藥理學32胰島素及降血糖藥

1、DM diabetes mellitus2022/7/15藥理學32胰島素及降血糖藥引言發(fā)病率在全球范圍內(nèi)均呈上升趨勢，已成為全世界發(fā)病率和死亡率最高的5種疾病之一。到2009年調(diào)查顯示我國20歲以上成年人患病率達9.7%約9200多萬人。到目前糖尿病藥物以控制血糖為治療手段，無法阻止B細胞的進一步損壞。糖尿病有二個類型: 1型 (IDDM) ，細胞破壞，胰島素分泌缺乏; 2型(NIDDM)則是由于細胞功能低下，胰島素相對缺乏與胰島素抵抗(Insulin resistance，INR)。占患者總數(shù)的95%以上。2022/7/15藥理學32胰島素及降血糖藥第一節(jié) 胰島素及口服降血糖藥胰島素( I

2、nsulin) Sir Frederick Grant Banting2022/7/15藥理學32胰島素及降血糖藥1965年9月17日，首次在中國人工合成胰島素。這也是世界上第一個蛋白質(zhì)的全合成。這一成果促進了生命科學的發(fā)展，開辟了人工合成蛋白質(zhì)的時代 2022/7/15藥理學32胰島素及降血糖藥來源1.豬、牛胰腺提取2.人基因在大腸桿菌表達，其純化產(chǎn)品與人Insulin無區(qū)別，也稱為人 Insulin3.用蘇氨酸取代豬 Insulin第30位的丙氨酸獲得人 Insulin豬、牛 Insu1in化學結(jié)構(gòu)相似，僅個別氨基酸不同，豬Insulin與人的 Insulin較接近，過敏性較少2022/7

3、/15藥理學32胰島素及降血糖藥體內(nèi)過程特點：1.po無效，須注射給藥2.主要在肝腎被水解滅活3.有中、長效制劑(均為混懸液)，不能iv(作用時間見表)2022/7/15藥理學32胰島素及降血糖藥 藥理作用1.對代謝的影響 （1）降低血糖: 加速葡萄糖的氧化和酵解；促進糖原的合成和貯存；抑制糖原分解和異生。（2）能促進脂肪合成并抑制其分解： 減少游離脂肪酸和酮體的生成，增加脂肪酸和葡萄糖的轉(zhuǎn)運，使其利用增加。（3）增加蛋白質(zhì)的合成，抑制蛋白質(zhì)的分解。2022/7/15藥理學32胰島素及降血糖藥 2.其他 可加快心率，加強心肌收縮力和減少腎血流。 在伴發(fā)相應疾病時應予充分注意。2022/7/15

4、藥理學32胰島素及降血糖藥 臨床應用 治療I型糖尿病的最重要藥物，對胰島素缺乏的各型糖尿病均有效。2022/7/15藥理學32胰島素及降血糖藥主要用于: I型糖尿病。II型糖尿病經(jīng)飲食控制或用口服降血糖藥未能控制者。 糖尿病發(fā)生各種急性或嚴重并發(fā)癥者,如酮癥酸中毒及非酮癥性高滲性昏迷。 合并重度感染、消耗性疾病、高熱、妊娠、創(chuàng)傷以及手術(shù)的各型糖尿病。細胞內(nèi)缺鉀者，Ins與葡萄糖同用可促使鉀內(nèi)流。2022/7/15藥理學32胰島素及降血糖藥不良反應 1.過敏反應 可用其它種屬動物的胰島素代替，高純度制劑或人Ins更好。2.低血糖癥 為胰島素過量所致，嚴重者引起昏迷、驚厥及休克，甚至腦損傷及死亡。

5、3.胰島素抵抗 可分兩型: (1)急性型:并發(fā)感染、創(chuàng)傷、手術(shù)、情緒激動等所致應激狀態(tài)時血中拮抗Ins作用之物質(zhì)增多 (2)慢性型: 臨床指每日需用Ins 2OOu以上，且無并發(fā)癥的糖尿病人。 4.脂肪萎縮 見于注射部位，女性多于男性。2022/7/15藥理學32胰島素及降血糖藥第二節(jié) 口服降糖藥包括胰島素增敏劑、磺酰脲類、雙胍類、-葡萄糖甙酶抑制劑及餐時血糖調(diào)節(jié)劑瑞格列奈等。發(fā)展歷史： 1918年，胍，1926，肝毒性而被終止，但雙胍類卻是在其基礎(chǔ)上誕生的。 1930年，磺胺，1940年（傷寒），1950s（泌尿）重視；1954第一個磺酰脲類。2022/7/15藥理學32胰島素及降血糖藥一、

6、磺酰脲類作用1、對胰島直接作用(1)促進胰島細胞釋放Insulin： 細胞顆粒、胰島Insulin、胰島細胞增生血漿Insulin (2) 胰島細胞對 Glucose的敏感度 血漿Glucose越高釋放Insulin越多2022/7/15藥理學32胰島素及降血糖藥磺酰脲類促進胰島素釋放機制2022/7/15藥理學32胰島素及降血糖藥 2.外周組織中 Insulin受體的作用(1)外周組織Insulin受體數(shù)目，并使其敏感性抑制 Insulin 所引起的受體數(shù)目3.Glucose轉(zhuǎn)運蛋白 + Glucose進入胞內(nèi)被代謝2022/7/15藥理學32胰島素及降血糖藥應用有一定胰島功能的非Insul

7、in依賴型糖尿病且單用飲食未能控制者對Insulin耐受者近年來已試用與Insulin聯(lián)合治療而加強療效2022/7/15藥理學32胰島素及降血糖藥不良反應 發(fā)生率：第一代藥(36%) 第二代藥(24%)1、低血糖：較Insulin少見，氯磺丙脲與格列本脲可引起持久低血糖，老人肝、腎功能不全者易發(fā)生2、胃腸反應：惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等，發(fā)生率達30%3、大劑量氯磺丙脲可引起精神錯亂、嗜睡、眩暈、共濟失調(diào)、郁積性黃疸及肝臟損害4、皮疹、對光過敏5、粒細胞、血小板、溶血性貧血等2022/7/15藥理學32胰島素及降血糖藥藥物相互作用 1SU與血漿蛋白結(jié)合量保泰松、水楊酸鈉、吲哚美辛、青霉素、雙香

8、豆素等 2SU在肝臟的代謝磺胺類、保泰松、雙香豆素、氯霉素2022/7/15藥理學32胰島素及降血糖藥藥物相互作用： 3SU從腎臟排泄：水楊酸鹽、丙磺舒、別嘌呤醇、保泰松、磺胺類4、拮抗SU降糖作用：糖皮質(zhì)激素、高血糖素、普萘洛爾、甲狀腺素、氫氯噻嗪、口服避孕藥2022/7/15藥理學32胰島素及降血糖藥二、雙胍類甲福明（Metformine）與苯乙福明（Phenformine，苯乙雙胍）2022/7/15藥理學32胰島素及降血糖藥機制對正常人無降血糖作用，對糖尿病人有降血糖作用： 1Insulin的作用，（Insulin與其受體結(jié)合能力等） 2Glucose從腸胃道的吸收 3周圍組織對Glu

9、cose的攝取 4糖原異生 5血漿高血糖素2022/7/15藥理學32胰島素及降血糖藥應用：輕癥患者，尤適用于肥胖且控制飲食無效者不良反應：胃腸反應：食欲、惡心、嘔吐、腹瀉等苯乙福明易引起乳酸性酸中毒，尤其在肝功能不良者。很多國家已停用，國內(nèi)用量較少，發(fā)生乳酸性酸中毒報導不多2022/7/15藥理學32胰島素及降血糖藥三、-葡萄糖苷酶抑制劑阿卡波糖是從放線菌（Actinoplanes utahensis）培養(yǎng)液中分離得到 對人體小腸中糖苷酶強烈的抑制作用糖苷酶是位于小腸黏膜細胞刷狀緣內(nèi)的一組水解酶（如麥芽糖酶、蔗糖酶、淀粉酶） 2022/7/15藥理學32胰島素及降血糖藥所以能抑制餐后的高血糖

10、，并抑制伴隨的胰島素分泌，改善過度的胰島素反應，使血糖控制在良好狀態(tài)。 應用：在以單獨飲食治療控制不佳的患者中，阿卡波糖可作為第一線治療藥物。 不良反應以胃腸癥狀為主2022/7/15藥理學32胰島素及降血糖藥四、胰島素增敏劑噻唑烷酮類化合物（thiazolidinediones） 一類新型的胰島素增敏劑，能改善B細胞功能，顯著改善胰島素抵抗及相關(guān)代謝紊亂，對2型糖尿病及其心血管并發(fā)癥均有明顯療效。 臨床上常用的包括羅格列酮、吡格列酮等。2022/7/15藥理學32胰島素及降血糖藥噻唑烷二酮類 ：羅格列酮（文迪雅）【藥理作用】 1改善胰島素抵抗、降低高血糖。2改善脂肪代謝紊亂。3對2型糖尿病血

11、管并發(fā)癥的防治作用。4改善胰島B細胞功能。2022/7/15藥理學32胰島素及降血糖藥選擇性激活過氧化物酶體增殖活動受體（PPAR）,增加多種蛋白質(zhì)如葡萄糖轉(zhuǎn)動子4（GLUT-4）、脂蛋白脂酶等的合成 ,它們在細胞對胰島素產(chǎn)生生物反應時參與葡萄糖轉(zhuǎn)運和利用以及脂代謝過程。 主要用于NIDDM。直接對胰島素抵抗進行治療，可能有助于延緩疾病的進展和細胞功能衰竭 2022/7/15藥理學32胰島素及降血糖藥【不良反應】 有良好的安全性和耐受性，低血糖發(fā)生率低。副作用主要有嗜睡、肌肉和骨骼痛、頭痛、消化道癥狀等。值得注意的是該類藥物中的曲格列酮對極少數(shù)高敏人群具有明顯的肝毒性，可引起肝功能衰竭甚至死亡。2022/7/15藥理學32胰島素及降血糖藥五、其它瑞格列奈（repaglinide ，諾和龍 ）瑞格列奈是第一個用于治療糖尿病的苯甲酸衍生物，它通過與胰島細胞膜上一種種蛋白質(zhì)結(jié)合， 關(guān)閉ATP敏感性鉀通道抑制鉀離子外流，造成細胞膜去極化， 導致細胞外鈣離子通過電壓依賴性鈣通道內(nèi)流入細胞，細胞內(nèi)鈣離子濃度升高，刺激胰島素分泌。2022/7/15藥理學32胰