鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥最新

1、第五章鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥 Sedative-hypnotics and Antiepileptics 鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥最新鎮(zhèn)靜藥的作用可使病人的緊張，煩躁、焦慮、失眠等精神過度興奮受到抑制、變?yōu)槠届o、安寧。催眠藥的作用能抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能，使之進(jìn)入睡眠狀態(tài)的藥物鎮(zhèn)靜、催眠和抗焦慮藥之間并無明確界限，而只有量的差別。一般小劑量時則可產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用，中等劑量時引起睡眠。 簡 介2022/7/152鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥最新巴比妥類藥物(在抗癲癇藥中介紹) （Barbiturates） 苯并二氮zhuo卓類藥物 （Benzodiazepines） 其它雜環(huán)類藥物 （Other Heterocy

2、cles） 按結(jié)構(gòu)類型分為：2022/7/153鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥最新第一節(jié) 苯二氮卓類催眠鎮(zhèn)靜藥（Sedative-hypnotics of Benzodiazepines）2022/7/154鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥最新苯并二氮卓類藥物 苯二氮卓類藥物是20世紀(jì)60年代以來發(fā)展起來的一類鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮藥，由于其作用優(yōu)良，毒副作用較小，目前幾乎已取代傳統(tǒng)的巴比妥類藥物而成為鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮的首選藥物。卓正離子2022/7/155鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥最新苯并二氮卓類藥物的發(fā)現(xiàn)安定2022/7/156鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥最新作 用 機(jī) 理當(dāng)苯二氮卓類藥物占據(jù)苯二氮卓受體時，則GABA(-氨基

3、丁酸系統(tǒng) )更易打開Cl-通道，導(dǎo)致鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮，抗驚厥和中樞性肌松等藥理作用。GABAA受體激動劑也有鎮(zhèn)靜作用2022/7/157鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥最新構(gòu) 效 關(guān) 系(A環(huán))7位引入吸電子基團(tuán)能增強(qiáng)生理活性在6、8位或9位引入吸電子基團(tuán)則活性降低當(dāng)A環(huán)被其它芳雜環(huán)如噻吩、吡啶等取代，仍有較好的生理活性2022/7/158鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥最新構(gòu) 效 關(guān) 系(B環(huán))在1位N上引入甲基可增強(qiáng)活性2位羰基氧若用二個氫原子或一個硫原子取代則活性有所下降3位的個氫原子可被羥基取代，雖然活性稍有下降，但毒性很低4，5位雙鍵飽和可導(dǎo)致活性降低2022/7/159鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥最新構(gòu) 效 關(guān)

4、 系(C環(huán))5位為苯基取代，專屬性很強(qiáng)，若以其它基團(tuán)替代，活性降低在苯基2位引入吸電子基團(tuán)可增強(qiáng)其活性 2022/7/1510鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥最新代表藥物藥物名稱R1R2R3R4奧沙西泮OxazepamClHOHH替馬西泮TemazepamCl CH3OHH勞拉西泮LorazepamClHOHCl硝西泮NitrazepamNO2HHH氯硝西泮ClonazepamNO2HHCl氟西泮FlurazepamClHF氟地西泮FludiazepamClCH3HFR1：吸電子基能增強(qiáng)活性R2：甲基可增強(qiáng)活性R3： 個氫原子可被羥基取代，活性稍有下降，但毒性很低R4：在苯基2位引入吸電子基團(tuán)可增強(qiáng)其活性

5、 2022/7/1511鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥最新構(gòu) 效 關(guān) 系1位和2位拼入三氮唑可提高穩(wěn)定性 活性均比地西泮強(qiáng)幾十倍 1 22022/7/1512鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥最新構(gòu) 效 關(guān) 系4,5-位拼入含氧的噁唑環(huán)增加藥物的穩(wěn)定性 2022/7/1513鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥最新構(gòu) 效 關(guān) 系生物電子等排體仍有較好的鎮(zhèn)靜催眠作用 2022/7/1514鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥最新 代 謝Metabolism progress mainly in Liversimilar with BarbituratesN-demethylation；B Ring scission at 1,2 position;H

6、ydroxylation at C-3（B）；phenolic hydroxylation at phenolic hydroxyl；Reduction of nitrogen oxides;2022/7/1515鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥最新 代 謝地西泮代謝過程2022/7/1516鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥最新地西泮(精)Diazepam 地西泮（Diazepam，安定），為目前臨床上常用藥物。 2022/7/1517鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥最新地西泮Diazepam 地西泮合成鹽酸烏洛托品2022/7/1518鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥最新奧沙西泮(精) Oxazepam 地西泮的代謝產(chǎn)物，毒性低，副作用小

7、。 3位是手性碳，右旋體的活性比左旋體強(qiáng)，目前在臨床使用的是外消旋體。地西泮2022/7/1519鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥最新奧沙西泮的反應(yīng) 奧沙西泮在酸中加熱，可水解生成2-苯甲?；?4-氯苯胺和甘氨酸，前者具有芳伯胺的特征反應(yīng)，加亞硝酸鈉試液，再加堿性- 萘酚，生成橙紅色沉淀，可用來區(qū)別水解后不能生成芳伯胺的苯二氮卓藥物，如地西泮。2022/7/1520鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥最新奧沙西泮的合成 奧沙西泮合成2022/7/1521鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥最新艾司唑侖Estazolam 是苯二氮卓的1,2位并入三唑環(huán)，不僅增強(qiáng)了代謝穩(wěn)定性，使藥物不易1,2位水解開環(huán)，而且增加了藥物與受體的親和力，因此增

8、強(qiáng)了藥物的生理活性，其鎮(zhèn)靜催眠作用比硝西泮強(qiáng)2.4 4倍。還具有廣譜抗驚厥作用。2022/7/1522鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥最新艾司唑侖Estazolam 艾司唑侖合成（了解）2022/7/1523鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥最新第二節(jié) 非苯二氮卓類GABAA受體激動劑 （Nonbenzodiazepine GABAA Agonists ）主要有吡咯酮類和咪唑并吡啶類2022/7/1524鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥最新吡咯酮類 Pyrrolone佐匹克?。╖opiclone）第一個非苯二氮卓類GABAA受體激動劑藥物 “第三代催眠藥” 長期用藥突然停藥時會產(chǎn)生戒斷癥狀 2022/7/1525鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇

9、藥最新咪唑并吡啶類 imidazo pyridine 唑吡坦 扎來普隆2022/7/1526鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥最新咪唑并吡啶類 imidazo pyridine酒石酸唑吡坦（Zolpidem Tartrate） 2022/7/1527鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥最新第三節(jié) 抗癲癇藥 （Antiepileptics ）2022/7/1528鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥最新一、作 用 機(jī) 理 癲癇是一種常見的發(fā)作性神經(jīng)癥狀，機(jī)理尚不清楚，一般認(rèn)為是大腦局部病灶神經(jīng)元興奮性過高，反復(fù)發(fā)生陣發(fā)性放電而引起的腦功能異常。該類疾病常具有突發(fā)性、暫時性和反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)。2022/7/1529鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥最新一、作

10、 用 機(jī) 理 抗癲癇藥的作用可通過兩種方式來實(shí)現(xiàn)：1防止或減輕中樞病灶神經(jīng)元的過度放電2提高正常腦組織的興奮閾從而減弱來自病灶的興奮擴(kuò)散，防止癲癇發(fā)作2022/7/1530鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥最新 二、巴比妥類及同型藥物 第一代催眠藥，由于長期用藥可產(chǎn)生成癮性。用量大時可抑制呼吸中樞而造成死亡，到20世紀(jì)60年代初發(fā)展了第二代苯并二氮雜卓類催眠藥。目前巴比妥類較少用于鎮(zhèn)靜催眠，主要用于抗癲癇。 具有環(huán)丙二酰脲的基本結(jié)構(gòu)。2022/7/1531鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥最新二、巴比妥類及同型藥物 臨床常用巴比妥藥物的結(jié)構(gòu)及作用時間 2022/7/1532鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥最新二、巴比妥類及同型藥物

11、構(gòu)效關(guān)系1. 鎮(zhèn)靜作用的強(qiáng)度和起效的快慢，與藥物的理化性質(zhì)有關(guān)。 與活性有關(guān)的理化性質(zhì)主要是藥物的酸性離解常數(shù)pKa和脂水分配系數(shù)。555 5,5-二取代可減弱酸性，在生理pH7.4下不易離解，有較多分子態(tài)藥物通過血腦屏障。臨床常用藥物的pKa大多在7.1-8.1。2022/7/1533鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥最新二、巴比妥類及同型藥物 構(gòu)效關(guān)系2. 作用時間的長短與體內(nèi)的代謝過程有關(guān)。主要代謝方式是5位取代基被CYP450酶催化氧化。2022/7/1534鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥最新二、巴比妥類及同型藥物 構(gòu)效關(guān)系當(dāng)5位取代基為芳烴或飽和烷烴時，由于其不易氧化，因而作用時間長。一般氧化產(chǎn)物為酚或飽和

12、醇，然后與葡萄糖醛酸結(jié)合(glucuronide conjugate) 排出體外。 2022/7/1535鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥最新二、巴比妥類及同型藥物 構(gòu)效關(guān)系2022/7/1536鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥最新二、巴比妥類及同型藥物 2位S取代的硫巴比妥類代謝往往是脫硫生成相應(yīng)的O取代物，如硫噴妥脫硫生成戊巴比妥。構(gòu)效關(guān)系2022/7/1537鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥最新二、巴比妥類及同型藥物 N上有烷基取代的巴比妥類代謝的另一途徑是N脫烷基。這種代謝發(fā)生比較緩慢，而且排出也比較緩慢，所以一般是長效的催眠藥。 構(gòu)效關(guān)系2022/7/1538鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥最新 苯巴比妥 Phenobarbita

13、l 最早用于抗癲癇的有機(jī)合成藥，目前仍廣泛用于臨床，為癲癇大發(fā)作及局限性發(fā)作的重要藥物。作用機(jī)理為抑制中樞神經(jīng)系單突觸和多突觸傳遞，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞興奮性降低，也增加運(yùn)動皮質(zhì)的電刺激閾值，因而提高了發(fā)作的閾值。2022/7/1539鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥最新 苯巴比妥 Phenobarbital 分子中具有酰脲結(jié)構(gòu)，水溶液放置過久易水解，產(chǎn)生苯基丁酰脲沉淀而失去活性。為避免水解失效，所以苯巴比妥鈉鹽制成粉針供藥用，臨用時溶解。苯巴比妥鈉露置于空氣中，易吸潮，亦可發(fā)生水解現(xiàn)象。2022/7/1540鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥最新苯巴比妥的合成（掌握）2022/7/1541鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥最新巴比妥類同型

14、物 Homotypical drugs of Barbiturates 結(jié)構(gòu)類型X結(jié)構(gòu)類型X巴比妥類噁唑烷酮類乙內(nèi)酰脲類丁二酰亞胺類巴比妥類2022/7/1542鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥最新巴比妥類同型物 Homotypical drugs of Barbiturates 苯妥英 乙苯妥英 磷苯妥英三甲雙酮 二甲雙酮2022/7/1543鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥最新苯妥英鈉Phenytoin Sodium本品為治療癲癇大發(fā)作和部分性發(fā)作的首選藥，但對癲癇小發(fā)作無效。此外，苯妥英鈉還能治療心率失常和高血壓。2022/7/1544鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥最新三、二苯并氮雜卓類 Dibenzoazepines 卡馬西平 Carbamazepine該類藥物中第一個上市的藥物。最初用于治療三叉神經(jīng)痛，因?yàn)樗幕瘜W(xué)結(jié)構(gòu)與三環(huán)類的抗抑郁藥有相似性，后來發(fā)現(xiàn)有很強(qiáng)的抗癲癇作用。 2022/7/1545鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥最新卡馬西平 Carbamazepine卡馬西平在肝臟的代謝過程 2022/7/1546鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥最新四、GABA類似物 Analogy of GABA氨己烯酸加巴噴丁-氨基丁酸2022/7/1547鎮(zhèn)靜催眠藥和抗癲癇藥最新五、脂肪羧酸類 Carboxylic acid