腫瘤結(jié)直腸癌領(lǐng)域基礎(chǔ)upda

1、希羅達(dá)胃腸領(lǐng)域希羅達(dá)的作用機(jī)制，適應(yīng)癥結(jié)直腸癌/疾病與治療2014.05 僅供Roche內(nèi)部培訓(xùn)使用P-XLD-2014.11-003 Valid Until 2016.11腫瘤結(jié)直腸癌領(lǐng)域基礎(chǔ)upda聲 明 本材料僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)，不得應(yīng)用于產(chǎn)品的推廣及商業(yè)交流。詳細(xì)處方信息，請(qǐng)參考國家食品和藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的藥品說明書。羅氏集團(tuán)員工有義務(wù)保證內(nèi)部材料不被隨意擴(kuò)大應(yīng)用，如遇外部專業(yè)人員索取未經(jīng)批準(zhǔn)處方信息，請(qǐng)聯(lián)系：醫(yī)學(xué)信息官(MIO):China.;選擇7。腫瘤結(jié)直腸癌領(lǐng)域基礎(chǔ)upda適應(yīng)癥卡培他濱在中國腸癌的適應(yīng)癥為:卡培他濱適用于DukesC期、原發(fā)腫瘤根治術(shù)后、適于接受氟嘧啶類藥物單獨(dú)

2、治療的結(jié)腸癌患者的單藥輔助治療?？ㄅ嗨麨I單藥或與奧沙利鉑聯(lián)合（XELOX）適用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療。腫瘤結(jié)直腸癌領(lǐng)域基礎(chǔ)upda希羅達(dá)的作用機(jī)制，適應(yīng)癥希羅達(dá)的作用機(jī)制希羅達(dá)國內(nèi)適應(yīng)癥腫瘤結(jié)直腸癌領(lǐng)域基礎(chǔ)updaIntestineLiverXeloda5-DFCR5-DFURCyD5-DFCR5-DFUR5-FUTumour healthy tissueXelodaCyDCE5-DFCR = 5-脫氧-5-氟胞苷; 5-DFUR = 5-脫氧-5-氟尿苷;CE =羧酸酯酶; CyD =胞苷脫氨酶; TP =胸苷磷酸化酶希羅達(dá)作用機(jī)制Thymidinephosphorylase (TP)腫

3、瘤結(jié)直腸癌領(lǐng)域基礎(chǔ)updaTP酶在腫瘤組織內(nèi)的表達(dá)明顯高于正常組織Eur J Cancer. 1998 Jul;34(8): 1274-81.TumorNormal Tissue* P90IT2N0M085IIaT3N0M080IIbT4N0M072IIIaT1-2N1M060-83IIIbT3-4N1M042-64IIIcT1-4N2M027-44IVAny T, Any N, M110Van Cutsem E, et al. Annals of Oncology, 2008, 19(suppl 2): ii29-30取決于疾病分期結(jié)腸癌的預(yù)后腫瘤結(jié)直腸癌領(lǐng)域基礎(chǔ)upda結(jié)直腸癌的治療手術(shù)治

4、療術(shù)后輔助化療晚期腫瘤的化療靶向治療腫瘤結(jié)直腸癌領(lǐng)域基礎(chǔ)upda手術(shù)治療 結(jié)直腸癌的首要治療方法腫瘤結(jié)直腸癌領(lǐng)域基礎(chǔ)upda腫瘤外科治療的發(fā)展腫瘤的外科切除仍然是大腸癌治療的最根本手段新概念、新技術(shù)、新方法可以改善治療結(jié)果和減少對(duì)患者的損傷但進(jìn)一步提高治療效果主要靠多學(xué)科綜合治療腫瘤結(jié)直腸癌領(lǐng)域基礎(chǔ)upda大腸癌外科發(fā)展史Littre 1710 第一次腸造瘺術(shù)Lisfranc 1826 第一次成功切除直腸Reydard 1833 第一次執(zhí)行乙狀結(jié)腸切除Amussat 1839 常規(guī)進(jìn)行結(jié)腸造瘺術(shù)Czerny 1884 經(jīng)腹會(huì)陰直腸腫瘤切除Miles 1908 規(guī)范經(jīng)腹會(huì)陰切除Hartmann

5、1923 Hartmann術(shù)Babcock 1932 直腸經(jīng)腹肛管拖出術(shù)Dixon 1939 直腸前切除腫瘤結(jié)直腸癌領(lǐng)域基礎(chǔ)upda根治的一些概念R 代表殘留（Residual）R0：切緣無肉眼或顯微鏡下腫瘤殘留（切緣陰性） R1：顯微鏡下腫瘤殘留（切緣陽性） R2：肉眼腫瘤殘留（切緣陽性） 腫瘤結(jié)直腸癌領(lǐng)域基礎(chǔ)upda結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療輔助化療的目的輔助化療的人群輔助化療的方案腫瘤結(jié)直腸癌領(lǐng)域基礎(chǔ)upda輔助化療的目的 減少患者復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn) （無疾病生存DFS、無復(fù)發(fā)生存RFS） 延長患者生存 （總生存OS）腫瘤結(jié)直腸癌領(lǐng)域基礎(chǔ)upda期結(jié)腸癌的輔助化療 鑒于： 期結(jié)腸癌的9095的5年生

6、存率， 化療所獲的生存率改善極小 化療副作用 一期結(jié)腸癌的術(shù)后輔助化療是不必要的NCCN Guidelines in Oncology v.3.2012腫瘤結(jié)直腸癌領(lǐng)域基礎(chǔ)updaII期結(jié)腸癌：高危II期患者術(shù)后需輔助化療具有高危因素的II期患者應(yīng)接受術(shù)后輔助化療：T4 低分化腫瘤 (grade 3 or 4 lesions)脈管浸潤神經(jīng)侵犯腸梗阻腸穿孔切緣陽性或可疑淋巴結(jié)檢測12個(gè)小于50歲MSIH（？預(yù)后好）J Clin Oncol. 2004 Aug 15;22(16):3408-19.Arch Pathol Lab Med. 2000 Jul;124(7):979-94.NCCN Gu

7、idelines in Oncology v.3.2012腫瘤結(jié)直腸癌領(lǐng)域基礎(chǔ)upda期腸癌的輔助化療期結(jié)腸癌術(shù)后需輔助化療得到公認(rèn)化療療程推薦為半年JAMA. 2005 Dec 7;294(21):2703-11.Cochrane Database Syst Rev. 2010 Jan 20;(1):CD007046.NCCN Guidelines in Oncology v.3.2012腫瘤結(jié)直腸癌領(lǐng)域基礎(chǔ)upda在結(jié)腸癌輔助化療方面的臨床試驗(yàn)5-FU：IMPACT (5-FU/LV)伊立替康：PETACC 3，ACCORD-02(兩項(xiàng)研究均沒有達(dá)到主要終點(diǎn))奧沙利鉑：MOSAIC (FO

8、LFOX4)，NSABP C07 (FLOX)希羅達(dá)：X-ACT (Xeldoa)，NO16968 (XELOX)IMPACT: Lancet. 1995;15;345(8955):939-44.PETACC3:J Clin Oncol 2009;27:3117-3125.ACCORD-2:Annals of Oncology 2009;20: 674680MOSAIC: N Engl J Med 2004;350:2343-51.C07: J Clin Oncol 2007;25:2198-2204.X-ACT: N Engl J Med 2005;352:2696-704.NO16968:

9、 J Clin Oncol. 2011;10;29(11):1465-71.腫瘤結(jié)直腸癌領(lǐng)域基礎(chǔ)upda5-FU: 結(jié)腸癌化療的基礎(chǔ)藥物最早證實(shí)有效治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的藥物1956年由Duschinsky合成1957年Heidelberg證實(shí)5-FU在臨床上有明顯的抗腫瘤作用，后來成為WHO的基本藥品。腫瘤結(jié)直腸癌領(lǐng)域基礎(chǔ)upda5FU / LV 常用方案靜脈推注Mayo ClinicRoswell Park靜脈滴注De GramontAIOMayo: 5-FU 425mg/m2, LV 20 mg/m2 第1天至第5天快速輸注 每四周1次，6周期J Clin Oncol. 1997 Jan;

10、15(1):246-50.Rosewell-Park: 5-FU 600 mg/m2, LV 500 mg/m2 推注 每周1次 連續(xù)六周,休息2周 八周為一周期J Clin Oncol. 1987 Oct;5(10):1559-65.De Gramont (LV5FU2)（LV 200mg/m2 靜滴 2小時(shí) + 5Fu 400mg/m2靜脈推注+ 5Fu 600mg/m2 持續(xù)靜滴22小時(shí)）J Clin Oncol. 1997 Feb;15(2):808-15.AIO（LV 500mg/m2 靜滴1小時(shí) + 5Fu 2600mg/m2 持續(xù)靜滴24小時(shí)）Ann Oncol. 1994 Ma

11、r;5(3):233-7腫瘤結(jié)直腸癌領(lǐng)域基礎(chǔ)upda5-Fu/LV用于結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療1995年Lancet發(fā)表的IMPACT研究，通過對(duì)GIVIO、NCIC-CGT、FFCD三個(gè)獨(dú)立研究中1526例患者的pool analysis，得到了陽性結(jié)果。3年隨訪結(jié)果，術(shù)后使用5-FU/LV化療，相比不做輔助治療，可降低死亡風(fēng)險(xiǎn)22% (P=0.029)，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)35% （P 0.0001）Lancet 1995; 345: 939-44腫瘤結(jié)直腸癌領(lǐng)域基礎(chǔ)updaMOSAIC: J Clin Oncol 2009;27:3109-3116.C07: J Clin Oncol 2011;29:

12、3768-3774.PETACC3:J Clin Oncol 2009;27:3117-3125.ACCORD-2:Annals of Oncology 2009;20: 674680NCCN Guidelines in Oncology v.3.2012NR = not reported 奧沙利鉑和伊立替康在輔助化療中的應(yīng)用Oxaliplatin 聯(lián)合DFSHRp-valueOSHRp-valueMOSAIC1 (5y DFS, 6y OS)0.800.0030.840.046NSABP C-072 (8y follow up)0.820.0020.880.08Irinotecan 聯(lián)合PE

13、TACC-33 (5y follow up)0.900.106NR0.094ACCORD-24 (3y follow up)0.890.441.090.69結(jié)論：不推薦伊立替康用于術(shù)后輔助治療腫瘤結(jié)直腸癌領(lǐng)域基礎(chǔ)updaMOSAIC：研究設(shè)計(jì)FOLFOX4 LV5FU2 + oxaliplatin 85mg/mLV5FU2Primary endpoint: DFSSecondary endpoints: safety, OSAndre T, et al. N. Engl. J Med. 2004, 350(23): 2343-2351J Clin Oncol 2009;27:3109-3116

14、N=2246Completely resected colon cancerStage II: 40%, stage III: 60%Age 18-75KPS60No prior chemotherapyRAMDOMIZATION腫瘤結(jié)直腸癌領(lǐng)域基礎(chǔ)updaMOSAIC: 5-年 DFSAndre T, et al. N. Engl. J Med. 2004, 350(23): 2343-2351J Clin Oncol 2009;27:3109-3116腫瘤結(jié)直腸癌領(lǐng)域基礎(chǔ)updaMOSAIC: 6-年 OSAndre T, et al. N. Engl. J Med. 2004, 350(

15、23): 2343-2351J Clin Oncol 2009;27:3109-3116腫瘤結(jié)直腸癌領(lǐng)域基礎(chǔ)updaNSABP C-07：研究設(shè)計(jì)FLOX FULV + oxaliplatin 85mg/mFULV(Rosewell park)LV 500mg/m2+5-FU 500mg/m2d1, q6/8wPrimary endpoint: DFSSecondary endpoints: safety, OSJ Clin Oncol 2007;25:2198-2204 J Clin Oncol 2011;29:3768-3774N=2492Completely resected colon

16、 cancerStage II or stage IIIECOG 0-2No prior chemotherapyRAMDOMIZATIONN=1247N=1245腫瘤結(jié)直腸癌領(lǐng)域基礎(chǔ)updaNSABP C-07：8年隨訪結(jié)果DFSOS腫瘤結(jié)直腸癌領(lǐng)域基礎(chǔ)updaIII期患者研究之間的結(jié)果總結(jié) (MOSAIC, NSABP C-07) 試驗(yàn)病例數(shù)隨訪DFSOSHRP 值HRP 值MOSAIC113476y0.780.0050.800.023NSABP C-07217148y0.780.0010.850.052 (NS)1. Andr et al. JCO 2009;27:3109162. Yo

17、thers et al. JCO 2011;28:376874腫瘤結(jié)直腸癌領(lǐng)域基礎(chǔ)upda卡培他濱用于結(jié)腸癌輔助化療X-ACT：Xeloda單藥用于結(jié)腸癌術(shù)后輔助治療NO16968：XELOX方案用于結(jié)腸癌術(shù)后輔助治療腫瘤結(jié)直腸癌領(lǐng)域基礎(chǔ)updaX-ACT： 研究目的探索希羅達(dá)口服相比5-Fu用于結(jié)腸癌輔助化療的效果兩組，開放性，隨機(jī)對(duì)照研究主要研究終點(diǎn): DFS次要研究終點(diǎn)：OS，RFS，安全性J Clin Oncol. 2011 Apr 10;29(11):1465-71. N Engl J Med 2005;352:2696-704.腫瘤結(jié)直腸癌領(lǐng)域基礎(chǔ)updaX-ACT 研究設(shè)計(jì)主要研

18、究終點(diǎn): 無疾病生存 (DFS)次要研究終點(diǎn)總生存 (OS)無復(fù)發(fā)生存 (RFS)耐受性 (NCIC CTG)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)QoL 卡培他濱1250mg/m2 twice daily, d114, q21d n=1004Bolus 5-FU/LV5-FU 425mg/m2 plus LV 20mg/m2, d15, q28dn=983患者入組1998200124 周未接受過化療 III期,手術(shù)切除后 8 周N=1987 N Engl J Med 2005;352:2696-704.腫瘤結(jié)直腸癌領(lǐng)域基礎(chǔ)upda無疾病生存（DFS）:中位隨訪 6.8年5-yearCapecitabine (n=1 0

19、04)60.8%5-FU/LV (n=983)56.7%Estimated probability1.00.80.60.40.20.00642487896MonthsHR=0.88 (95% CI: 0.771.01)NI margin 1.201218243036546066728490Test of non-inferiority p0.0001Test of superiority p=0.0682N Engl J Med 2005;352:2696-704.腫瘤結(jié)直腸癌領(lǐng)域基礎(chǔ)upda總生存（OS）:中位隨訪 6.8 years5-yearCapecitabine (n=1 004)7

20、1.4%5-FU/LV (n=983)68.4%1.00.80.60.40.20.006424878961218243036546066728490Estimated probabilityMonthsHR=0.86 (95% CI: 0.741.01)NI margin 1.14Test of non-inferiority p=0.000116Test of superiority p=0.06N Engl J Med 2005;352:2696-704.腫瘤結(jié)直腸癌領(lǐng)域基礎(chǔ)upda*p0.001Laboratory value安全性數(shù)據(jù)卡培他濱vs. bolus 5-FU/LV (all

21、 grades)Treatment-related AEs*Diarrhoea Stomatitis Hand-foot Neutropenia Nausea /Alopeciasyndrome vomiting100806040200Capecitabine (n=993)Bolus 5-FU/LV (n=974)*Patients (%)Scheithauer W et al. Ann Oncol 2003;14:173543腫瘤結(jié)直腸癌領(lǐng)域基礎(chǔ)updaX-ACT研究達(dá)到了主要終點(diǎn)：Xeloda單藥口服療效不劣于5-FU/LV方案Xeloda相比5Fu/LV而言AE事件發(fā)生率更低Xelod

22、a單藥可替代5Fu/LV，用于結(jié)直腸癌輔助治療X-ACT: 分析與解讀 腫瘤結(jié)直腸癌領(lǐng)域基礎(chǔ)updaNO16968： 研究目的探索口服氟尿嘧啶藥物希羅達(dá)聯(lián)合奧沙利鉑的化療效果多中心，兩組，開放性，隨機(jī)對(duì)照研究主要研究終點(diǎn): DFS次要研究終點(diǎn)：OS，RFSJ Clin Oncol. 2011 Apr 10;29(11):1465-71. 腫瘤結(jié)直腸癌領(lǐng)域基礎(chǔ)upda未接受過放化療的III期結(jié)腸癌患者術(shù)后8周內(nèi)N=1886主要終點(diǎn): DFS次要研究終點(diǎn): OS, RFS, tolerabilityn=944 n=942RANDO MISATIONNO16968: 研究設(shè)計(jì)Bolus 5-FU/L

23、V (6 months) Mayo Clinic (n=664)orRoswell Park (n=278)XELOX (6 months) Capecitabine 1000 mg/m2 bid d114Oxaliplatin 130 mg/m2 d1 q3w8 cyclesJ Clin Oncol. 2011 Apr 10;29(11):1465-71. 腫瘤結(jié)直腸癌領(lǐng)域基礎(chǔ)upda5-FU/LV n=942XELOX n=944男性, %5354中位年齡, 范圍 (歲)62 (2482)61 (2283)ECOG評(píng)分 0/1, %78/2275/25CEA 正常/異常, %93/792/

24、8淋巴結(jié)分期, %N0N1 N206535165 35患者的一般資料J Clin Oncol. 2011 Apr 10;29(11):1465-71. 腫瘤結(jié)直腸癌領(lǐng)域基礎(chǔ)updaNO16968研究達(dá)到主要研究終點(diǎn)： XELOX具有更優(yōu)的DFSITT populationHaller etal. ESMO 2009 (abstr 5LBA)1.00.00.20.40.60.80123456XELOX (n=944) 70.9%Absolute difference at 3 years: 4.5%p=0.00453-yearDFS5-FU/LV (n=942) 66.5%HR=0.80 (95

25、% CI: 0.690.93)Estimated probabilityYears腫瘤結(jié)直腸癌領(lǐng)域基礎(chǔ)updaNO16968研究達(dá)到主要研究終點(diǎn)： XELOX具有更優(yōu)的DFSITT populationHaller etal. ESMO 2009 (abstr 5LBA)1.00.00.20.40.60.80123456XELOX (n=944) 70.9%68.4%Absolute difference at 3 years: 4.5%p=0.00453-yearDFS5-FU/LV (n=942) 66.5%62.3%HR=0.80 (95% CI: 0.690.93)Absolute d

26、ifference at 4 years: 6.1%Estimated probabilityYears4-yearDFS腫瘤結(jié)直腸癌領(lǐng)域基礎(chǔ)updaNO16968研究達(dá)到主要研究終點(diǎn)： XELOX具有更優(yōu)的DFS1.00.00.20.40.60.80123456XELOX (n=944) 70.9%68.4%Absolute difference at 3 years: 4.5%p=0.00453-yearDFSITT population5-FU/LV (n=942) 66.5%62.3%4-yearDFSHR=0.80 (95% CI: 0.690.93)Absolute differe

27、nce at 4 years: 6.1%Estimated probability5-yearDFS59.8%66.1%Absolute difference at 5 years: 6.3%Haller etal. ESMO 2009 (abstr 5LBA)Years腫瘤結(jié)直腸癌領(lǐng)域基礎(chǔ)updaStudy month1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0Survival9429448598657587846947226556776106475796225355995225775015574765264374813343932352687492No. left5F

28、U/LVXELOX7年隨訪的DFSHR 0.80 (95% CI 0.690.93)p=0.0038ITT populationUpdated from:Haller et al. JCO 2011;29:1465710 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84XELOX (n=944) 63%5-FU/LV (n=942) 56%7-yearDFS腫瘤結(jié)直腸癌領(lǐng)域基礎(chǔ)updaOS隨訪: 中位 7年 / 最短 6.6年Study month1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0Survival94294490490288187

29、5852835817807787790758770726738693703661683647668625659591641516572258281No. left5FU/LVXELOXHR 0.83 (95% CI 0.700.99)p=0.0367ITT populationUpdated from:Haller et al. JCO 2011;29:1465715-FU/LV XELOX Death rate30%26%Deaths due to colon cancer26%20%Deaths due to other cancers0.7%0.7%Deaths due to treat

30、ment0.6%0.6%Unrelated deaths3%4% 提高6%0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 847-yearOS5-FU/LV (n=942) 67%XELOX (n=944) 73%腫瘤結(jié)直腸癌領(lǐng)域基礎(chǔ)upda亞組分析: 總生存ITT 人群分類亞組全部全部 5FU/LV 方案Mayo Clinic Roswell Park 年齡亞組3 812 12 手術(shù)常規(guī)手術(shù) 腹腔鏡手術(shù) 區(qū)域世界其他區(qū)域 美國 民族亞洲 或太平洋島國 黑人 白人 基線CEA 水平不正常 正常 性別女 男 0.41230.20.645610支持XELOX支持5-

31、FU/LV腫瘤結(jié)直腸癌領(lǐng)域基礎(chǔ)updaNO16968研究: 安全性Grade 3/4 AEs (%)XELOXn=9385-FU/LVn=926中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱0.44.2中性粒細(xì)胞減少8.815.9腹瀉19.420.2口腔炎0.68.9惡心5.24.5嘔吐6.23.3手足綜合征5.40.6神經(jīng)感覺異常11.40.1腫瘤結(jié)直腸癌領(lǐng)域基礎(chǔ)updaIII期患者研究之間的結(jié)果總結(jié) (MOSAIC, NSABP C-07, NO16968) 試驗(yàn)病例數(shù)隨訪DFSOSHRP 值HRP 值MOSAIC113476y0.780.0050.800.023NSABP C-07217148y0.780.001

32、0.850.052 (NS)NO1696818867y0.800.00380.830.03671. Andr et al. JCO 2009;27:3109162. Yothers et al. JCO 2011;28:376874腫瘤結(jié)直腸癌領(lǐng)域基礎(chǔ)upda各研究入組患著中位年齡 1. Yothers et al. JCO 2011;28:3768742. Tournigand et al. JCO 2010;28:15s (abstr 3522)NSABP C-071MOSAIC2NO16968FLOX*FOLFOX*XELOX*年齡, 歲 707070707070DFS HR (95%

33、CI)0.76(0.660.88)1.03(0.771.36)na0.91(0.621.34)0.80(0.670.94)0.86(0.641.16)OS HR (95% CI)0.80(0.680.95)1.18(0.861.62)na1.10(0.731.65)0.82(0.671.01)0.91(0.661.26)*與5-FU/LV對(duì)比na: 未提及腫瘤結(jié)直腸癌領(lǐng)域基礎(chǔ)upda與推注的5-FU/LV對(duì)比，XELOX 改善了III期結(jié)腸癌患者的DFS在經(jīng)過7年的中位隨訪之后，XELOX帶來的DFS獲益，最終轉(zhuǎn)化成顯著的OS獲益70歲以上老年人的生存獲益小于年輕患者XELOX 應(yīng)該被推薦為I

34、II期結(jié)腸癌術(shù)后輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)方案NO16968試驗(yàn): 結(jié)論 腫瘤結(jié)直腸癌領(lǐng)域基礎(chǔ)updaNCCN指南推薦腫瘤結(jié)直腸癌領(lǐng)域基礎(chǔ)upda晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的化療腫瘤結(jié)直腸癌領(lǐng)域基礎(chǔ)updaCRC化療進(jìn)展歷程中位生存時(shí)間35302520151050月 1980 1985 1990 1995 20005-FU最佳支持治療 依立替康卡培他濱奧沙利鉑腫瘤結(jié)直腸癌領(lǐng)域基礎(chǔ)updaBolus. 5-FU vs iv 5FU 治療CRCJ Clin Oncol. 1998 16(1):301-308bolus5-FUInf. 5-FUPORR14%22% (OR=0.55)0.002OS11.3 mon12

35、.1 mon (HR=0.88)0.04 5-FU CI is superior to 5-FU Bolus in ORR. 5-FU CI achieves a slight increase of OS. 5-FU CI suggested a better toxicity profile.6 RCT, 1219 pts腫瘤結(jié)直腸癌領(lǐng)域基礎(chǔ)upda5FU/LV vs 5-FU 治療 CRC5-FU5-FU/LVPORR11%21% (OR=0.53)0.001OS10.5 mon11.7 mon (HR=0.90)0.004 5-FU/LV has twice fold increase

36、 in ORR. 5-FU CI achieves a slight increase of OS.19 RCT, 3300 pts, ITTJ Clin Oncol. 2004 22(18):3766-3775腫瘤結(jié)直腸癌領(lǐng)域基礎(chǔ)updade Gramont 研究:5-FU/LV靜滴 vs 推注5FU/LV化療中，同推注相比，5-FU靜滴的效益更高，毒性更低de Gramont et al. J Clin Oncol. J Clin Oncol. 1997;15:808 1997;15:808-815.靜滴5-FU(n=217)推注5-FU(n=216)P中位生存時(shí)間(周)6256.80.0

37、67中位無進(jìn)展生存時(shí)間(周)27.6220.0012中位緩解率(%)32.614.40.00043-4級(jí)中性粒細(xì)胞減少(%)5.922.30.0052T1/2(h)3-4級(jí)腹瀉(%)8.922.30.0393-4級(jí)粘膜炎(%)5.938.70.0001腫瘤結(jié)直腸癌領(lǐng)域基礎(chǔ)updaCRC化療進(jìn)展歷程中位生存時(shí)間35302520151050月 1980 1985 1990 1995 20005-FU最佳支持治療 依立替康卡培他濱奧沙利鉑腫瘤結(jié)直腸癌領(lǐng)域基礎(chǔ)upda依立替康聯(lián)合5-FU/LV 一線治療CRC的III期臨床研究31490.00121390.00114.117.40.0314.46.70

38、.001FU/ LV inf.FU/ LV inf. + Irinotecan FOLFIRIp-valueV303：Douillard,Lancet 3/2000#33812.614.80.044.37.00.004FU/ LV bolus (Mayo)FU/ LV bolus + Irinotecan IFLp-valueUS0038：Saltz,NEJM 9/2000 #45731.554.20.000116.920.1n.s.6.48.50.0001FU/ LV inf.FU/ LV inf. + Irinotecan FOLFIRIp-valueEORTC：40986Koehne,A

39、SCO 2003 #430RR(%)OS(mos)PFS (mos)ProtocolAuthor1.Saltz et al. N Engl J Med. 2000;343:343:905-914.2.Douillard JY, et al. Lancet 2000;355:104110473.Khne et al. hne et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:254. Abstract 1018.腫瘤結(jié)直腸癌領(lǐng)域基礎(chǔ)upda研究設(shè)計(jì)：US0038Saltz LB, et al. N Engl J Med 2000;343:905914Endpoints

40、Primary: progression-free survival (PFS)Secondary: ORR, OS, toxicityIRI (n=226)IRI 125 mg/m2 weekly for 4 weeks every 6 weeksIFL (n=231)IRI 125 mg/m2 + 5-FU 500 mg/m2 bolus + LV 20 mg/m2 bolus weekly for 4 weeks every 6 weeksHistologically proven, untreated mCRCECOG* PS 2Stratification factorsage PS

41、 0 vs 12diagnosis to enrollment timeadjuvant chemotherapyRn (N=683)5-FU/LV (n=226)5-FU 425 mg/m2 bolus + LV 20 mg/m2 bolus daily for 5 consecutive daysevery 4 weeks*Eastern Cooperative Oncology Group腫瘤結(jié)直腸癌領(lǐng)域基礎(chǔ)updaSaltz Study研究結(jié)果：療效PFSOS腫瘤結(jié)直腸癌領(lǐng)域基礎(chǔ)updaSaltz Study：安全性事件(% of patients)CPT-11/5-FU/LVN=22

42、55FU/LVN=219CPT-11N=223腹瀉 級(jí)23%13%31%3級(jí)15% 6%18%4級(jí) 8% 7%13%嘔吐 級(jí)10% 4%12%中性粒細(xì)胞減少，4級(jí)24%42%12%中性粒細(xì)胞減少發(fā)熱 7%15% 6%粘膜炎, 級(jí) 217 2藥物相關(guān)死亡 1 1 1Saltz et al. NEJM 2000; 343:905-14.腫瘤結(jié)直腸癌領(lǐng)域基礎(chǔ)updaDouillard JY, et al. Lancet 2000;355:10411047EndpointsPrimary: objective response rate (ORR)Secondary: time to progress

43、ion (TTP), duration of response (DR), time to treatment failure (TTF), overall survival (OS)5-FU/LV (n=188)AIO* regimen (n=43):Once weekly, 5-FU 2,600 mg/m2 24-hour infusion + LV 500 mg/m2 ORDe Gramont regimen (n=143):Every 2 weeks, 5-FU 400 mg/m2 bolus + 600 mg/m2 22-hour infusion + LV 200 mg/m2, d

44、ays 1 and 2FOLFIRI (n=199)AIO* regimen (n=54):Once weekly, IRI 80 mg/m2 + 5-FU 2,300 mg/m2 24-hour infusion + LV 500 mg/m2 ORDe Gramont regimen (n=145):Every 2 weeks, IRI 180 mg/m2 day 1 + 5-FU 400 mg/m2 bolus + 5-FU 600 mg/m2 22-hour infusion + LV 200 mg/m2, days 1 and 2Histologically proven untrea

45、ted mCRCWHO PS 2Randomisation (N=387)*Arbeitsgemeinschaft Internische Onkologie, cooperative German group for oncology研究設(shè)計(jì)：V303腫瘤結(jié)直腸癌領(lǐng)域基礎(chǔ)updaV303研究：療效Time to progressionSurvivalDouillard et al. Lancet.2000;355:1041-1047腫瘤結(jié)直腸癌領(lǐng)域基礎(chǔ)upda1. Douillard J.Y., et al. The Lancet 2000; 355: 1041-1047. FOLFIRI

46、5FU/FA FOLFIRI的優(yōu)勢(shì)中位有效及穩(wěn)定時(shí)間(月) 8.6 6.2 +2.4 (p 0.001) 中位進(jìn)展時(shí)間 (月) 6.7 4.4 +2.3 (p 0.001)中位生存期(月) 17.4 14.1 +3.3 (p = 0.031)所有療效參數(shù)均得到了顯著提高(中位隨訪時(shí)間23.3個(gè)月)V303研究：療效腫瘤結(jié)直腸癌領(lǐng)域基礎(chǔ)updaV303：安全性Douillard et al. Lancet. 2000;355:1041-1047.Douillard et al(患者百分?jǐn)?shù))毒性伊立替康+5-FU/LV靜滴5-FU/LV單獨(dú)靜滴嘔吐43中性粒細(xì)胞減少4613白細(xì)胞減少174中性粒細(xì)

47、胞減少性發(fā)熱31遲發(fā)腹瀉146粘膜炎43中性粒細(xì)胞減少性感染20腫瘤結(jié)直腸癌領(lǐng)域基礎(chǔ)upda研究設(shè)計(jì)：Khne,40986腫瘤結(jié)直腸癌領(lǐng)域基礎(chǔ)upda40986研究：療效MonthsAIO/CPT-11AIOHRPPFS8.56.40.650.0001OS20.116.90.880.2779腫瘤結(jié)直腸癌領(lǐng)域基礎(chǔ)updaCRC化療進(jìn)展歷程中位生存時(shí)間35302520151050月 1980 1985 1990 1995 20005-FU最佳支持治療 依立替康卡培他濱奧沙利鉑腫瘤結(jié)直腸癌領(lǐng)域基礎(chǔ)upda奧沙利鉑聯(lián)合 5-FU/LV一線治療CRC的III期臨床研究22.350.70.00011653

48、0.000114.716.2n.s.6.29.00.0001FU/LV inf.FU/LV inf. + Oxalipl. FOLFOX4p-valueDe Gramont,JCO 8/ 2000#42019.919.4n.s.6.18.70.048FU/LV inf.FU/LV inf. + Oxaliplatinp-valueGiacchetti,JCO 1/ 2000#20022.649.10.000116.119.7n.s.5.37.80.0001FU/ LV Bolus (Mayo)FU/ LV inf. + Oxaliplatinp-valueGrothey,ASCO 2002#2

49、52RR(%)OS(mos)PFS (mos)ProtocolAuthor腫瘤結(jié)直腸癌領(lǐng)域基礎(chǔ)updaCRC化療進(jìn)展歷程中位生存時(shí)間35302520151050月 1980 1985 1990 1995 20005-FU最佳支持治療 依立替康卡培他濱奧沙利鉑P-XLD-2014.11-003 Valid Until 2016.11腫瘤結(jié)直腸癌領(lǐng)域基礎(chǔ)upda希羅達(dá)用于晚期結(jié)直腸癌：關(guān)鍵臨床研究NO16966：XELOX方案可替代FOLFOX用于一線治療晚期結(jié)直腸癌腫瘤結(jié)直腸癌領(lǐng)域基礎(chǔ)updaNO16966： 研究目的*Chemotherapy: FOLFOX or XELOX 開始為兩組開放性

50、研究，后加入avastin成為4組主要研究終點(diǎn): PFS兩個(gè)主要研究目的XELOX 不劣于 FOLFOXAvastin + 化療 優(yōu)于安慰劑+ 化療Cassidy et al. J Clin Oncol 2008Cassidy et al. ASCO GI 2008腫瘤結(jié)直腸癌領(lǐng)域基礎(chǔ)updaNO16966:試驗(yàn)設(shè)計(jì)原先設(shè)計(jì)： 2組開放性研究(n=1 000)Avastin III臨床研究數(shù)據(jù)公布后方案修訂為： 2x2 安慰劑對(duì)照研究 (n=1 400)患者入組2003年6月 2004年5月XELOX +placebo n=350FOLFOX4 +placebo n=351XELOX + Av

51、astinn=350FOLFOX4 + Avastinn=349XELOX n=317FOLFOX4 n=317患者入組2004年2月 2005年2月Cassidy et al. J Clin Oncol 2008Cassidy et al. ASCO GI 2008腫瘤結(jié)直腸癌領(lǐng)域基礎(chǔ)updaNO16966 達(dá)到主要研究目的：XELOX的PFS不劣于FOLFOXHR=1.01 (97.5% CI: 0.911.12)Upper limit 1.23 (non-inferiority margin)0.00.20.40.60.81.0MonthsEstimated probabilityCas

52、sidy et al. ASCO GI 20088.08.542363024181260ITT populationXELOX/XELOX + 安慰劑/XELOX + Avastin(n=1 017)FOLFOX/FOLFOX +安慰劑/FOLFOX + Avastin (n=1 017)腫瘤結(jié)直腸癌領(lǐng)域基礎(chǔ)updaNO16966: XELOX vs FOLFOX OS相同XELOX/XELOX + 安慰劑/XELOX + Avastin(n=1 017)FOLFOX/FOLFOX + 安慰劑/FOLFOX + Avastin (n=1 017)0.00.20.40.60.81.0Months

53、Estimated probability19.819.6HR=0.99 (97.5% CI: 0.881.12)42363024181260Cassidy et al. ASCO GI 2008ITT population腫瘤結(jié)直腸癌領(lǐng)域基礎(chǔ)updaNO16966: XELOX vs FOLFOX OS相同Cassidy et al. ASCO GI 2008ITT population腫瘤結(jié)直腸癌領(lǐng)域基礎(chǔ)updaNO16966：XELOX vs FOLFOX XELOX在血液學(xué)方面的安全性更好XELOX (n=655)分級(jí)FOLFOX (n=649)分級(jí)不良事件 (%)3434中性粒細(xì)胞減

54、少癥612716中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱1123腹瀉191111惡心/嘔吐109口腔炎12VTEs2151手足綜合征61感覺神經(jīng)異常1211VTEs: 靜脈血栓栓塞事件*XELOX/XELOX + 安慰劑FOLFOX/FOLFOX + 安慰劑Cassidy et al. ASCO GI 2009腫瘤結(jié)直腸癌領(lǐng)域基礎(chǔ)updaNO16966研究：結(jié)論XELOX用于一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，療效可靠XELOX方案在無進(jìn)展生存期和總生存期比較上，不劣于FOLFOX4方案XELOX方案與FOLFOX方案安全性相當(dāng)，血液學(xué)毒性更小XELOX可以替代FOLFOX（Xeloda可以完全替代5-FU）腫瘤結(jié)直腸癌領(lǐng)域

55、基礎(chǔ)updaXELOX 優(yōu)化 mCRC 的治療有效一線治療中，Avastin + XELOX 等同于 Avastin + FOLFOX安全性怎么樣呢?腫瘤結(jié)直腸癌領(lǐng)域基礎(chǔ)updaXELOX: 降低中性粒細(xì)胞減少, 中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱和靜脈血栓栓塞（VTEs）NO169661NO169672Grade 3/4 AEs (%)XELOX*(n=655)FOLFOX(n=649)XELOX (n=311)FOLFOX (n=308)中性粒細(xì)胞減少643535中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱1513VTEs2525腹瀉 (grade 3)腹瀉 (grade 4)19111119151惡心/嘔吐10976口腔炎1

56、211HFS (grade 3)6141感覺神經(jīng)障礙12111391. Cassidy et al. ASCO 20072. Rothenberg et al. ASCO 2007*XELOX/XELOX + 安慰劑FOLFOX/FOLFOX + 安慰劑腫瘤結(jié)直腸癌領(lǐng)域基礎(chǔ)upda1.00.80.60.40.20.0Months劑量中斷(n=150)劑量下降(n=319)周期延遲(n=325)無劑量調(diào)整(n=330)NO16966 PFSEstimated probability副作用等而希羅達(dá)劑量可調(diào)整：處理副作用而不影響療效F. Hoffmann-La Roche, data on fil

57、e0 10 20 30 40腫瘤結(jié)直腸癌領(lǐng)域基礎(chǔ)updaFOLFOX4XELOXXELOX減少輸液時(shí)間FOLFOX6每6周治療中的輸液時(shí)間4h147h147hCassidy et al. J Clin Oncol 2008Ducreux et al. ASCO 2007腫瘤結(jié)直腸癌領(lǐng)域基礎(chǔ)updaXELOX + AvastinFOLFOX4 + Avastin治療所需的平均醫(yī)院訪視次數(shù)XELOXFOLFOX4Scheithauer et al. ASCO 2007中心靜脈插管更多見于 FOLFOXXELOX減少治療時(shí)間腫瘤結(jié)直腸癌領(lǐng)域基礎(chǔ)updaXELOX + AvastinFOLFOX4 +

58、 AvastinXELOXFOLFOX4每位患者的旅行距離 （英里）患者使用XELOX治療而用于交通上的時(shí)間減少Scheithauer et al. ASCO 2007腫瘤結(jié)直腸癌領(lǐng)域基礎(chǔ)updaXELOX 優(yōu)化 mCRC 的治療有效一線治療中，Avastin + XELOX 等同于 Avastin + FOLFOX安全降低中性粒細(xì)胞減少, 中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱和靜脈血栓栓塞（VTEs）可處理的副作用方便簡化與生物藥的聯(lián)用 治療時(shí)間減少劑量調(diào)整腫瘤結(jié)直腸癌領(lǐng)域基礎(chǔ)updaXELOX 優(yōu)化 mCRC 的治療有效一線治療中，Avastin + XELOX 等同于 Avastin + FOLFOX一

59、線和二線治療中，XELOX 等同于 FOLFOX安全降低中性粒細(xì)胞減少, 中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱和靜脈血栓栓塞（VTEs）可處理的副作用方便簡化與生物藥的聯(lián)用 治療時(shí)間減少劑量調(diào)整治療費(fèi)用方面呢?腫瘤結(jié)直腸癌領(lǐng)域基礎(chǔ)updaXELOX的治療費(fèi)用降低直接費(fèi)用間接費(fèi)用費(fèi)用 (US$)節(jié)約$6523 *Garrison et al. ASCO 2007XELOXFOLFOX4*每位患者治療全程節(jié)約的費(fèi)用腫瘤結(jié)直腸癌領(lǐng)域基礎(chǔ)updaXELOX 優(yōu)化 mCRC 的治療有效一線治療中，Avastin + XELOX 等同于 Avastin + FOLFOX耐受性良好降低中性粒細(xì)胞減少, 中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱

60、和靜脈血栓栓塞（VTEs）可處理的副作用靈活簡化與生物藥的聯(lián)用 治療時(shí)間減少劑量調(diào)整成本效應(yīng) 減少資源使用 腫瘤結(jié)直腸癌領(lǐng)域基礎(chǔ)updaXELOX: 治療 mCRC 的合理選擇療效與 FOLFOX 相似可預(yù)期的和可處理的副作用劑量調(diào)整靈活允許副作用的處理簡化復(fù)雜的方案 方便患者減少資源使用腫瘤結(jié)直腸癌領(lǐng)域基礎(chǔ)upda晚期結(jié)直腸癌維持治療腫瘤結(jié)直腸癌領(lǐng)域基礎(chǔ)updaOPTIMOX-1Tournigand C,et al. J Clin Oncol. 2006 Jan 20;24(3):394-400Chibaudel B,et al. J Clin Oncol. 2009 Dec 1;27(34