第7節(jié) 立體效應(yīng)

1、第七節(jié) 立體效應(yīng)7.1旋光異構(gòu)體強(qiáng)效體/優(yōu)映體(eutomer):與受體具有高度親和力或具有高度活性的對(duì)映體, 親和力/活性-affeu弱效體/劣映體(distomer): affdis對(duì)應(yīng)體效應(yīng)比(eudismic ratio, ER= affeu / affdis )對(duì)應(yīng)體效應(yīng)指數(shù)(eudismic index, EI)：兩者作用效能之比的對(duì)數(shù)藥物的手性中心是與受體結(jié)合的部位手性中心所帶基團(tuán)阻擋藥物趨近受體旋光異構(gòu)體作用相反旋光異構(gòu)體作用在不同受體立體異構(gòu)體作用在受體的不同亞型手性中心不是與受體結(jié)合的部位對(duì)映體有著不同代謝性質(zhì)a. 藥物的手性中心是與受體結(jié)合的部位 R=H 去甲腎上腺素 3

2、00倍 R=H多巴胺 R=CH3腎上腺素 50倍 R=CH3伊巴寧(麻黃寧) R=CH(CH3)2異丙腎上腺素 50倍交感神經(jīng)興奮:D-(-) L-() 即左旋體 右旋體麻黃寧 S-(+)-腎上腺素 R-(-)-腎上腺素升血壓作用: 1 1/3 12b. 手性中心所帶基團(tuán)阻擋藥物趨近受體乙酰膽堿 S-(+)-乙酰-甲基-膽堿 R-(-)-乙酰-甲基-膽堿 1/240親和力參數(shù): 7.0 6.8 4.1抗組胺藥 氯苯那敏: 右旋體左旋體C 旋光異構(gòu)體作用相反 S-(+)-阿樸啡(拮抗) R-(-)-阿樸啡(激動(dòng)) 多巴胺受體D1/D2R-(-)-11-羥基10甲基阿樸啡 S-(+)-11-羥基1

3、0甲基阿樸啡 （5-羥色胺5-HT1A受體激動(dòng)劑） （5-羥色胺5-HT1A受體拮抗劑）1甲基5苯基5丙基巴比妥酸S-(+)-異構(gòu)體 R-(-)-異構(gòu)體 誘發(fā)癲癇 抑制癲癇 BAY K8644 (+) 鈣拮抗劑 (-) 激動(dòng)劑d. 旋光異構(gòu)體作用在不同受體 左嗎南 (強(qiáng)效鎮(zhèn)痛，嗎啡的4倍 ) 右甲嗎南 (鎮(zhèn)咳 ,無(wú)鎮(zhèn)痛作用) (3R,4S)構(gòu)型 (3S,4R)構(gòu)型 擴(kuò)張血管與降低血壓 抗驚厥 氯胺酮(ketamine) 中樞性麻醉藥物-S-(+)R-(-) 無(wú)麻醉作用, 中樞興奮作用e. 有些立體異構(gòu)體作用在受體的不同亞型 SR異構(gòu)體主要拮抗受體，有短暫的降壓作用；RR異構(gòu)體拮抗受體，降壓作用

4、的持效較長(zhǎng)；RS異構(gòu)體的作用介于前述兩異構(gòu)體間；SS異構(gòu)體對(duì)受體和受體的作用都微弱。臨床應(yīng)用的是拉貝洛爾4種異構(gòu)體的混合物，是各異構(gòu)體共同作用的結(jié)果。多巴酚丁胺(dobutamine)增強(qiáng)心肌收縮力，用于治療心力衰竭 左旋體對(duì)腎上腺素神經(jīng)1受體有強(qiáng)大激動(dòng)作用，對(duì)1與2受體只有微弱的激動(dòng)作用；右旋體對(duì)1與2受體有強(qiáng)大激動(dòng)作用，對(duì)受體沒有激動(dòng)作用。多巴酚丁胺增強(qiáng)心肌收縮力正是由于興奮1受體的結(jié)果 f. 手性中心不是與受體結(jié)合的部位 氯喹 左旋體和右旋體抗瘧活性無(wú)大區(qū)別 甲氟喹(mefloquine) 鹵泛群(halofantrine)、思哌羅林(enpiroline) 抗組胺藥 異丙嗪 局麻藥 丙

5、胺卡因g. 對(duì)映體有著不同代謝性質(zhì)伯氨喹(Primaquine)：左旋體優(yōu)先代謝，毒性小 沙利度胺 鄰苯二甲酰谷氨酸 S：致畸R：無(wú)害19531961 非處方的鎮(zhèn)靜安眠藥1965年 首次發(fā)現(xiàn)可以改善麻風(fēng)的結(jié)節(jié)狀紅斑1998年7月 FDA批準(zhǔn)用于麻風(fēng)的結(jié)節(jié)狀紅斑治療其抗血管增生作用正被用來(lái)治療黑色素瘤、卵巢癌、乳腺癌等7.2幾何異構(gòu)體己烯雌酚硫霉素 四員環(huán)氫 反式 抗菌作用 順式 無(wú) Z舒林酸(抗炎) E舒林酸(無(wú)抗炎活性) 曲普立啶 抗組胺活性E/Z=2000氯丙硫蒽E 抗組胺藥Z 抗精神病藥, 與多巴胺能部分較好重疊順鉑(cisplatin) 的作用原理5A/B反式 (膽甾醇) 5A/B順式

6、 (糞甾醇)Trans: H2受體Gauche:H1受體藥效基團(tuán)藥效基團(tuán)(pharmacophore):化合物產(chǎn)生特定藥理活性所需要的原子、基團(tuán)或片段，以及它們?cè)诳臻g的排列方式。 青霉素類頭孢類單環(huán)內(nèi)酰胺類優(yōu)勢(shì)結(jié)構(gòu)privileged structures ：可以衍生出對(duì)多種受體具有高親和作用配體的分子骨架。Methods for Drug Discovery: Development of Potent, Selective, Orally Effective Cholecystokinin Antagonists Evans, B. E. et al. J. Med. Chem. 1988

7、, 31, 2235-2246. 藥效團(tuán)與優(yōu)勢(shì)結(jié)構(gòu)可作為藥物設(shè)計(jì)的互補(bǔ)：藥效團(tuán)：從具有相同作用機(jī)理的不同化合物中找到共同的結(jié)構(gòu)特征優(yōu)勢(shì)結(jié)構(gòu)：在不同藥理作用的藥物之間所具有的共同結(jié)構(gòu)多巴胺受體激動(dòng)劑多巴胺 培高利特 (pergolide) 多巴胺神經(jīng)D1和D2受體 西咪替丁 氨基三氮唑化合物 組胺H2受體拮抗劑 :消化道潰瘍 構(gòu)象對(duì)位交叉式 鄰位交叉式 重疊式 去甲腎上腺素 :氨基與芳基成對(duì)位交叉式的能量最低 多巴胺：以鄰位交叉式能量最低 結(jié)論：它們盡管結(jié)構(gòu)上只相差一個(gè)羥基，但作用于不同受體，因?yàn)闃?gòu)象不同。反式(模擬延伸式) 順式(模擬折疊式) 反式化合物比順式化合物作用更強(qiáng) (-)-阿樸嗎啡 (+)布他拉莫 (+)異布他拉莫 (+)OctoclothepineX射線衍射試驗(yàn)表明，多巴胺受體激動(dòng)劑阿樸嗎啡(apomorphine)和拮抗劑布他拉莫(butaclamol)、異布他拉莫和octoclothepin等分子內(nèi)，都有延伸式多巴