關(guān)注糖尿病用藥安全講解課件

1、 糖尿病慢性并發(fā)癥用藥安全 解析降糖藥不良反應(yīng) 宋其云 西青醫(yī)院內(nèi)分泌科 藥品安全問題是患者死亡的重要原因不良反應(yīng)WHO數(shù)據(jù)顯示：全世界1/3患者的死亡不是由于疾病本身，而是不合理用藥所致住院患者ADR死亡率0.32%1每年致死性ADR超過1萬例1 居人口死亡原因排名第4位1ADR中處方藥占97.4%2每年因不良反應(yīng)入院250萬3每年因不良反應(yīng)死亡19.3萬3美國中國1. Lazarou J, et al. JAMA 1998, 279:1200.2.國家食品藥品監(jiān)督管理局官方數(shù)據(jù)3.楊建哲等. 延安大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)科學(xué)版）,2006;4:79. ADR：不良反應(yīng)糖尿病患者關(guān)注藥品安全終身服藥

2、老年人居多數(shù) 并發(fā)癥 服用多種藥物 關(guān)注患 者藥品安全性降糖藥中的嚴(yán)重不良反應(yīng)事件心血管死亡風(fēng)險增加甲磺丁脲1,2嚴(yán)重乳酸酸中毒苯乙雙胍3肝衰竭曲格列酮4心血管死亡風(fēng)險Muraglitazar519701978200020051.王燕燕，中華內(nèi)分泌代謝雜志 2002;18(1):76-77. 2. Meinert CL. Diabetes 19 (Suppl.2):785830, 1970. 3. ULF BERGMAN, et al. British Medical Journal, 1978, 2, 464-466. 4. A. J. Scheen. Diabetes Metab 2001

3、, 27, 305-313. 5.Nissen SE, et al. JAMA. 2005 Nov 23;294(20):2581-6. 重視降糖藥安全性迫在眉睫2004年美國毒物控制中心協(xié)會（AAPCC）毒副作用數(shù)據(jù)雙胍類苯乙雙胍（降糖靈）、二甲雙胍促胰島素分泌劑:磺脲類、非磺脲類（格列奈類）優(yōu)降糖、達(dá)美康等，瑞格列奈、那格列奈噻唑烷二酮類（TZD）-胰島素增敏劑：羅格列酮、吡格列酮胰島素a-糖苷酶抑制劑拜糖平（阿卡波糖）腸促胰素樣肽艾塞那肽、利拉魯肽DDP4抑制劑沙格列汀、維格列汀、利格列汀解析降糖藥ADR作用機(jī)制改善周圍組織胰島素受體與胰島素的結(jié)合，改善胰島素抵抗增加基礎(chǔ)狀態(tài)下葡萄糖的無

4、氧酵解和利用抑制肝糖的產(chǎn)生和輸出增加骨骼肌和脂肪組織對葡萄糖的氧化和代謝適應(yīng)癥：2型糖尿病、可聯(lián)合磺脲類及胰島素治療糖尿病雙胍類乳酸性酸中毒是雙胍類最嚴(yán)重的不良反應(yīng)苯乙雙胍由于出現(xiàn)嚴(yán)重的乳酸酸中毒，國外已退市二甲雙胍乳酸酸中毒發(fā)生率為3/10萬人年，死亡率是50。胃腸道反應(yīng)最常見血管內(nèi)造影前后48小時暫停服用肝功能不全患者禁用腎功能不全患者禁用嚴(yán)重心肺疾病患者慎用心衰患者禁用雙胍類的不良反應(yīng)腎功能不全二甲雙胍以原形由腎臟排泄二甲雙胍在體內(nèi)聚集乳酸性酸中毒3血清肌酐水平1男性1.5mg/dL(132.6umol/L)女性1.4mg/dL(123.8umol/L)肌苷清除率60ml/min2腎功能

5、不全患者禁用二甲雙胍禁用二甲雙胍肝功能不全乳酸主要在肝臟進(jìn)行有氧代謝乳酸增加乳酸性酸中毒肝功能不全患者禁用二甲雙胍禁用二甲雙胍增加葡萄糖在組織的利用，降低血糖抑制肌細(xì)胞中微粒體膜的磷酸化作用，提高糖的無氧酵解阻止肝細(xì)胞胞漿中丙酮進(jìn)入微粒體，抑制肝臟和肌肉等組織攝取乳酸，導(dǎo)致乳酸增加伴有肝、腎功能不全的糖尿病患者更易發(fā)生雙胍類藥物引起乳酸酸中毒不推薦孕婦使用，哺乳期婦女應(yīng)慎用65歲以上老年患者慎用不推薦80歲以上的患者使用與速尿、西咪替丁合用，血藥濃度增加地高辛等可能與二甲雙胍競爭腎小管轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，二者合用時應(yīng)密切監(jiān)測腎功能二甲雙胍可增加華法令的抗凝傾向雙胍其他注意事項作用機(jī)制：增加對胰島素的反應(yīng)

6、 增加葡萄糖攝取 降低脂肪酸釋放常用藥物：1、曲格列酮2、羅格列酮（文迪亞）3、吡格列酮：艾可拓、頓靈胰島素增敏劑噻唑烷二酮類（TZD曲格列酮因肝衰竭而退出市場（2000） 死亡 肝移植 重度肝炎 死亡 美 國 日 本2007年6月5日，英國最大的制藥企業(yè)葛蘭素史克對外公布“羅格列酮對糖尿病患者的心血管影響和血糖控制”臨床研究（RECORD）的階段性分析結(jié)果，提出服用文迪亞的糖尿病患者有很高的心衰和死亡風(fēng)險。這一結(jié)果發(fā)表在6月5日出版的新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志NEJM上 以后繼續(xù)進(jìn)行中期臨床試驗結(jié)論顯示：在因心臟病事件住院和死亡方面羅格列酮組和對照組之間沒有顯著差異；但是，在羅格列酮組出現(xiàn)顯著高的充血

7、性心衰，與藥物已知的導(dǎo)致液體儲留有關(guān)。2007年羅格列酮事件TZD的不良反應(yīng)水鈉潴留機(jī)制不明血管擴(kuò)張直接血管活性效應(yīng)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性可能原因1水腫和體重增加加重心衰風(fēng)險水腫患者慎用心衰NYHA分級和級密切監(jiān)測有心衰危險的患者密切監(jiān)測心功能NYHA、級心衰禁用2心衰及其他心血管疾病慎用3水鈉潴留水鈉潴留干細(xì)胞脂肪細(xì)胞脂肪組織增加體重增加TZDTZD的不良反應(yīng)體重增加肝毒性是嚴(yán)重不良反應(yīng)常見不良反應(yīng)是水鈉潴留增加心血管風(fēng)險心衰患者禁用肝功能不全患者禁用腎功能不全患者慎用嚴(yán)重心臟疾病患者慎用TZD不良反應(yīng)磺脲類:優(yōu)降糖（消渴丸）、達(dá)美康、糖適平、 美吡達(dá)、格列美脲等格列奈類:瑞格列奈（苯甲酸衍

8、生物）、那格列奈 （D-苯丙氨酸衍生物）胰島素促分泌劑電壓依賴的Ca2+ 通道開放促泌劑誘導(dǎo)的胰島素分泌促泌劑直接阻斷KATP通道胰島素釋放胰腺B細(xì)胞Ca2+-40 mV只要是促泌劑，就要通過刺激細(xì)胞起作用；只要是促泌劑，就會引起低血糖。促泌劑胰島細(xì)胞分泌胰島素促進(jìn)腎臟或肝臟功能不全年紀(jì)較大低血糖促泌劑不良反應(yīng)：低血糖營養(yǎng)不良身體狀態(tài)有改變患者腎上腺功能不全垂體機(jī)能減退患者不按時用餐血糖下降慎用促泌劑促泌劑胰島細(xì)胞分泌胰島素促進(jìn)糖得到充分的利用脂肪和蛋白質(zhì)的合成量增加促泌劑不良反應(yīng)：體重增加體重增加UKPDS研究結(jié)果顯示，磺脲類藥物使患者平均體重增加約1.7 kgADOPT研究6年結(jié)果顯示，格

9、列本脲組患者平均體重增加約3.3% 僅12的活性制劑經(jīng)腸道吸收入血幾乎不經(jīng)腎臟排泄，對肝、腎影響小輕、中度肝、腎損傷的患者無需調(diào)整劑量與其他藥物的相互作用較少副作用胃腸道腹脹、腹瀉等手術(shù)后及孕婦禁用-糖苷酶抑制劑阿卡波糖中國專家共識：瑞格列奈是唯一在T2DM合并CKD患者可全程應(yīng)用的口服降糖藥2型糖尿病合并慢性腎臟病患者口服降糖藥應(yīng)用原則. 中國專家共識.中國糖尿病雜志. 2013年. 21卷10期，865-870 T2DM 2型糖尿病CKD 慢性腎臟病腎功能不全患者肝功能不全患者DPP-4抑制劑輕度（CrCl50ml/min)中度（CrCl3050ml/min)重度（CrCl30ml/min

10、)輕度中度重度利格列汀無需調(diào)整劑量西格列汀2無需調(diào)整劑量劑量調(diào)整為50mg，每日一次劑量調(diào)整為25mg，每日一次無需調(diào)整劑量無需調(diào)整劑量缺乏臨床用藥經(jīng)驗維格列汀3無需調(diào)整劑量劑量調(diào)整為50mg，每日一次劑量調(diào)整為50mg，每日一次肝功能不全的患者，包括開始給藥前血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）或血清天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）大于正常值上限（ULN）3倍的患者不能使用沙格列汀4無需調(diào)整劑量劑量調(diào)整為2.5mg，每日一次劑量調(diào)整為2.5mg，每日一次無需調(diào)整劑量無需調(diào)整劑量，但需謹(jǐn)慎不推薦使用阿格列汀5（CrCl60,90ml/min) 無需調(diào)節(jié)劑量（CrCl3060ml/min) 12.5mg

11、每日一次6,25mg,每日一次肝病患者應(yīng)慎重使用艾塞那肽無需調(diào)整劑量無需調(diào)整劑量禁用中性降糖增加肌肉的葡萄糖攝取和代謝增加脂肪的合成和葡萄糖的代謝胰島素增加肝糖原的生成胰島素的作用機(jī)制胰島素胰島素血糖穩(wěn)態(tài)失衡胰島素的不良反應(yīng)：低血糖胰島素劑量過大混合胰島素比例不當(dāng)注射胰島素后飲食減少未按時進(jìn)餐或活動量增加脆性糖尿病肝腎功能不全飲酒 2009年6月26日歐洲糖尿病研究學(xué)會（EASD）的官方期刊糖尿病學(xué)（Diabetologia）刊登了4項回顧性隊列研究，其中3項研究的結(jié)果提示胰島素類似物-甘精胰島素可能與糖尿病患者的腫瘤風(fēng)險增加相關(guān)。 引發(fā)了醫(yī)學(xué)界和公眾對于甘精胰島素安全性的關(guān)注。歐洲糖尿病學(xué)會

12、（EASD）、美國糖尿病協(xié)會（ADA）、國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）、歐盟藥品管理局（EMEA）和美國食品藥品管理局（FDA）等權(quán)威組織相繼發(fā)表聲明，認(rèn)為這些研究方法存在缺陷，結(jié)果不一致，因此不具結(jié)論性 中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會在同年7月份也發(fā)表聲明。 胰島素能否增加腫瘤的風(fēng)險 胰島素自二十年代開始用于糖尿病的治療迄今已經(jīng)八十多年的歷史，研發(fā)經(jīng)歷了兩次飛躍，一次從動物胰島素到人胰島素的飛躍，第二次，是從人胰島素到胰島素類似物的飛躍。 胰島素的安全性是研發(fā)過程中要考慮的一個非常重要的方面，它包括分子安全性和代謝安全性，分子安全性是指促有絲分裂和遺傳毒性必須至少和人胰島素一樣，代謝安全性是指低血糖的風(fēng)險

13、必須低于或等于人胰島素。 目前有關(guān)胰島素促有絲分裂作用的研究僅限于體外細(xì)胞系的研究，而體外細(xì)胞學(xué)試驗結(jié)果不能代表在體內(nèi)具有相似的作用機(jī)制，臨床中這種安全性和相關(guān)性有待于進(jìn)一步的研究。 胰島素能否增加腫瘤的風(fēng)險水腫（4-6周）眼屈光不正2型肥胖病人體重增加皮下脂肪萎縮或肥大過敏胰島素耐藥胰島素：其它不良反應(yīng)引起不良事件排名前10位藥物 1. 胰島素(8%) 2. 抗凝藥(6.2%)3. 阿莫西林(4.3%)4. 阿司匹林(2.5%) 5. 甲氧芐氨-磺胺甲 唑(2.2%) 6. 氫可酮/對乙酰氨基酚(2.2%) 7. 布洛芬(2.1%) 8. 對乙酰氨基酚(1.8%) 9. 頭孢氨芐(1.6%) 10. 青霉素(1.3%)胰島素列藥物不良事件和用藥錯誤首位用藥錯誤的前10位藥物1. 胰島素(占2005年所有用藥錯誤的4%)2. 嗎啡(2.3%)3. 氯化鉀(2.2%)4. 沙丁胺醇(1.8%)5. 肝素(1.7%)6. 萬古霉素(1.6%)7. 頭孢唑啉(1.6%)8. 對乙酰氨基酚(1.6%)9. 華法林(1.4%)10. 呋塞米(1.4%) 2007年美國藥劑師學(xué)會年會報告降糖藥的不良反應(yīng)降糖藥低血糖體重增加水腫