醫(yī)學(xué)鹽酸羥考酮注射液藥理藥代及臨床應(yīng)用PPT培訓(xùn)課件

1、鹽酸羥考酮注射液藥理藥代及臨床應(yīng)用阿片受體主要類型及效應(yīng)受體激動效應(yīng)1：脊髓上鎮(zhèn)痛，鎮(zhèn)靜，催乳素分泌2：呼吸抑制，欣快，瘙癢，縮瞳，抑制腸蠕動，惡心嘔吐，依賴性脊髓鎮(zhèn)痛，呼吸抑制，鎮(zhèn)靜，致幻覺脊髓鎮(zhèn)痛，平滑肌效應(yīng)，縮瞳，調(diào)控受體活性呼吸加快，心血管激動，致幻覺，瞳孔散大徐建國. 疼痛藥物治療學(xué), 2007:82.2常用阿片類藥物類型及作用特點常用阿片類藥物類型作用特點嗎啡、芬太尼家族、氫嗎啡酮受體激動劑強效鎮(zhèn)痛羥考酮、雙受體激動劑強效鎮(zhèn)痛，獨特減輕內(nèi)臟痛；更少的呼吸抑制作用地佐辛混合激動-拮抗劑鎮(zhèn)痛作用機制不明，主要用于術(shù)后中度痛1. 鹽酸羥考酮注射液中文說明書，2013.2. Savage

2、SR, et al. Addict Sci Clin Pract. 2008;4(2):4-25.3. 徐建國. 臨床麻醉學(xué)雜志. 2014, 30(5):511-513.4. 耿立成. 醫(yī)學(xué)綜述. 2012；18(23)：4029-4031.3羥考酮-唯一的、雙受體激動劑羥考酮與阿片受體親和力不高,為嗎啡的1/51/10；羥考酮作用于2b受體；其鎮(zhèn)痛作用中或受體所占比例不確定受體激動劑對內(nèi)臟化學(xué)刺激引起的疼痛有抑制作用,但對熱、炎性和壓痛的抑制作用不明顯。合成的特異性受體激動劑阿西馬朵林與激動劑不同,較少引起躁動,無呼吸抑制、軀體依賴和胃腸道蠕動抑制作用羥考酮是、受體激動劑，對內(nèi)臟痛效果更好

3、羥考酮是、受體激動劑，其藥理作用包括鎮(zhèn)痛，以及其他抗焦慮、止咳、平滑肌作用等，其鎮(zhèn)痛作用無封頂效應(yīng)由于其受體激動作用，因而認為對內(nèi)臟痛有較之單純受體激動劑更好的鎮(zhèn)痛效果徐建國. 疼痛藥物治療學(xué). 2007:119.羥考酮其他作用特點羥考酮與嗎啡、芬太尼等強阿片藥相比，免疫抑制作用弱羥考酮不導(dǎo)致組胺釋放,不抑制副交感神經(jīng),不導(dǎo)致心動過緩。羥考酮藥物濫用的風(fēng)險遠低于其他阿片受體激動藥。 -當(dāng)下有認為受體興奮可產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用和減輕內(nèi)臟痛作用，但不引起精神欣快,胃腸道蠕動抑制和呼吸抑制作用,不導(dǎo)致成癮性。羥考酮注射液藥代動力學(xué)研究研究目的比較羥考酮不同給藥方式的藥代動力學(xué)研究人群23名健康男性受試者研究

4、設(shè)計4部分、單劑量、隨機交叉研究羥考酮注射液給藥方式有靜注、皮下和肌注，單次劑量為10mg/ml羥考酮口服液 ，單次劑量為5mg/5ml研究終點藥代動力學(xué)血樣Data on file. Study code: OXI 1202. 羥考酮靜注時達峰時間為5分鐘，半衰期為3.5小時 Data on file. Study code: OXI1202. AUC：曲線下面積；AUCn：最后一次測定血藥時曲線下面積； Cmax：峰濃度； tmax：達峰時間；t1/2z ：終末期半衰期參數(shù)靜注 (n=22)皮下 (n=23)肌注 (n=23)口服 (n=23)AUCn (ng.h/ml)109.3108.

5、5107.349.9AUC (ng.h/ml)110.4109.8108.651.0Cmax (ng/ml)35.2925.3122.8910.35tmax ( 小時)0.080.50.51t1/2z (小時)3.453.613.543.32羥考酮不同給藥方式的藥代動力學(xué)參數(shù)8羥考酮起效迅速，與芬太尼相當(dāng)哌替啶 (i.m.) 2嗎啡 (i.v.) 3芬太尼 (i.v.) 4羥考酮 (i.v.) 41. 耿立成, 等.地佐辛藥理及臨床應(yīng)用新進展. 醫(yī)學(xué)綜述. 2012;18(23):4029-4031.2. Soroori ZZ, et al. JRMS. 2006;11(5):292-296.

6、 3. Tveita T, et al. Acta Anaesthesio Scand. 2008;52(7):920-925. 4. Koch S, et al. Acta Anaesthesiol Scand. 2008;52(6):845-850. 1052-32-30525201510起效時間(分鐘)i.m.：肌注； i.v.：靜注 q地佐辛 (i.v.) 115-30羥考酮獨特藥代動力學(xué)優(yōu)勢蛋白結(jié)合率40%45%,主要與白蛋白結(jié)合,脂溶性低。靜脈給藥后迅速起效(23min),給藥后1h腦脊液濃度可為血漿濃度3倍,由于該藥脂溶性低,提示進入腦脊液有主動運輸機制。N-CH3羥考酮N-H羥

7、嗎啡酮CH3OOOHOCH3OOOHO去甲羥考酮N-CH3HOOOHON-HHOOOHO去甲羥嗎啡酮CYP3A4CYP3A4CYP2D6CYP2D6羥考酮的代謝產(chǎn)物主要是羥嗎啡酮和去甲羥考酮Heiskanen T et al.Clin Pharmacol Ther. 1998;64:603-611.在肝臟中，羥考酮主要的氧化途徑為通過CYP3A4/5 的N-去甲基作用成為去甲羥考酮次要氧化途徑為通過CYP2D6 的O-去甲基作用，成為羥嗎啡酮羥考酮的代謝 Lemberg 2009- 羥考酮15mg 單次口服羥考酮去甲羥考酮74%羥嗎啡酮2.9%去甲羥嗎啡酮21%靜脈給藥后，羥考酮代謝產(chǎn)物的血漿

8、濃度較低Data on file. Study code: OXI 1202.羥考酮的鎮(zhèn)痛作用不受代謝產(chǎn)物的影響，用于腎功能受損者更安全 羥考酮主要代謝產(chǎn)物為羥嗎啡酮和去甲羥考酮 1 ：羥嗎啡酮有一定的鎮(zhèn)痛活性，但其血漿濃度很低 (約2%)，基本上可以忽略去甲羥考酮幾乎無鎮(zhèn)痛活性羥考酮鎮(zhèn)痛作用主要來源于自身活性，代謝產(chǎn)物的鎮(zhèn)痛作用基本可忽略 1由于代謝產(chǎn)物羥嗎啡酮的活性較弱、臨床作用甚微，所以羥考酮用于腎功能受損者更安全 21. Riley J, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24(1):175-192.2. NHS pain management guidel

9、ine book 2012. Available at: /resources/4/pain%20guidelines%2020121%20(1).pdf靜脈推注給藥2-3分鐘起效1代謝產(chǎn)物的臨床意義可忽略快速緩解疼痛羥考酮的藥代動力學(xué)特點總結(jié)降低給藥頻率1. Koch S et al. Acta Anaesthesiol Scand. 2008;52(6):845-850.2. Data on file. Study code: OXI1202. 3. Riley J, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24(1):175-192.代謝產(chǎn)物無鎮(zhèn)痛活性或血漿濃度很低

10、3消除半衰期3.5小時2藥代動力學(xué)特點療效特點15常用阿片類藥物的藥代動力學(xué)參數(shù)阿片類藥物起效時間達峰時間消除半衰期作用時間脂溶性嗎啡5分鐘330分鐘42-4小時44-5小時*50.51芬太尼2-3分鐘63-6分鐘42-4小時40.5小時*53991舒芬太尼1-3分鐘*55-6分鐘*513.1小時70.5小時*57981,12地佐辛15-30分鐘22.4小時22-4小時8氫嗎啡酮10-15分鐘915-30分鐘93.1小時102-3小時10羥考酮2-3分鐘15分鐘13.5小時14小時110.71臨床常用阿片類藥物靜脈給藥后藥代動力學(xué)特性(單次靜脈給藥)徐建國.臨床麻醉學(xué)雜志.2014,30(5)

11、:511-513.耿立成.醫(yī)學(xué)綜述.2012;18(23):4029-4031.Tveita T,et c.Acta Anaesthesio Scand.2008;52(7):920-925.徐建國.疼痛藥物治療學(xué).2007:82-122.黃宇光,等.疼痛治療學(xué).2008:50.Koch S,et al.Acta Anaesthesiol Scand.2008 Jul;52(6):845-50.舒芬太尼注射液中文說明書,2010.地佐辛注射液中文說明書,2009.jones,et al.2013 Nurses Drug Handbook.2013:553.Hill HF,et al.Anest

12、h Analg.1991 Mar;72(3):330-336.鄧小明,等.北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社.2009:133.崔琦芬,等.西北國防醫(yī)學(xué)雜志.2013(05):446-448.羥考酮與嗎啡的疼痛模型比較研究(、雙受體激動劑 vs. 受體激動劑)Staahl C et al. Pain. 2006;123(1-2):28-36. 在內(nèi)臟痛方面羥考酮較嗎啡鎮(zhèn)痛效果更顯著Staahl C et al. Pain. 2006;123(1-2):28-36. 研究設(shè)計篩選與入組 24名阿片類藥物初治的志愿者(男12名，女12名，平均年齡30歲，范圍22-44歲)這些受試者均身體健康，尤其是他們都沒有任何

13、長期疼痛。醫(yī)學(xué)檢查和血常規(guī)檢測均顯示正常研究方法 隨機、對照、雙盲、三交叉研究，每位受試者分三次隨機給予嗎啡30mg、羥考酮15mg或安慰劑，在給藥前、口服給藥后30分鐘、60分鐘及90分鐘進行疼痛實驗實驗性疼痛模型包含皮膚、肌肉、及內(nèi)臟的多模式(機械、熱及電刺激)疼痛實驗使用視覺模擬評分法(VAS)來評估疼痛和非疼痛感覺評 估觀察受試者接受嗎啡、羥考酮或安慰劑后，在皮膚、肌肉、內(nèi)臟不同疼痛模式下對壓力、電流強度和溫度的痛閾改變VAS評分標準非痛覺強度評分：1 - 模糊感知到輕度感覺；2 - 明確感知到輕度感覺；3 - 模糊感知到中度感覺；4 - 明確感知到中度感覺痛覺強度評分： 5 - 疼痛

14、檢測閾值；6 - 輕微疼痛；7 - 輕中度疼痛；8 - 中等疼痛強度；9 - 劇烈疼痛；10 - 難以忍受的疼痛1819研究方法刺激方式：肌肉：壓力 電刺激皮膚：夾痛 熱刺激 電刺激食道：牽拉 熱刺激 電刺激隨機分組應(yīng)用羥考酮、嗎啡或安慰劑基線30min60min90min肌肉皮膚食道肌肉皮膚食道肌肉皮膚食道肌肉皮膚食道第1周第2周第3周給藥方法*：嗎啡口服液：30mg(2mg/ml)羥考酮口服液：15mg(1mg/ml)*為確保生物利用度差異并不利于羥考酮的療效，研究選擇的嗎啡劑量是羥考酮的2倍Staahl C et al. Pain. 2006;123(1-2):28-36. 氣囊內(nèi)含感溫

15、器和電極 液體注入后氣囊膨脹研究方法食道刺激探頭研究方法在內(nèi)臟機械和熱刺激期間，受試者持續(xù)進行疼痛強度的評分。使用這些數(shù)據(jù)來繪制刺激 - 反應(yīng)曲線在所有組織電刺激過程中，當(dāng)VAS達到1、3、5、7時，對受試者進行詢問，并記錄刺激強度在對皮膚和肌肉進行壓力刺激及對皮膚進行熱刺激時，當(dāng)疼痛強度變得無法忍受時(VAS=9，劇烈疼痛)，對受試者進行詢問Staahl C et al. Pain. 2006;123(1-2):28-36. 皮膚刺激結(jié)果：羥考酮與嗎啡對皮膚的鎮(zhèn)痛作用相當(dāng)*與安慰劑比較，P0.05安慰劑嗎啡羥考酮Staahl C et al. Pain. 2006;123(1-2):28-3

16、6. *肌肉刺激結(jié)果：羥考酮與嗎啡對肌肉的鎮(zhèn)痛作用相當(dāng)*與安慰劑比較，P0.05安慰劑嗎啡羥考酮Staahl C et al. Pain. 2006;123(1-2):28-36. *食道刺激結(jié)果：羥考酮對食道的鎮(zhèn)痛作用強于嗎啡* 表示藥物療效與安慰劑和嗎啡有顯著差異(P0.05) (本研究中嗎啡的療效并不優(yōu)于安慰劑)# 曲線下面積代表對組織的熱能刺激*與安慰劑和嗎啡組比較，P0.05Staahl C et al. Pain. 2006;123(1-2):28-36. 食道刺激結(jié)果：羥考酮對食道的鎮(zhèn)痛作用強于嗎啡* 安慰劑()、嗎啡()、及羥考酮()給藥60min后，食管機械刺激的刺激-反應(yīng)曲

17、線。誤差線代表平均值的標準誤。減輕機械性內(nèi)臟痛方面，羥考酮優(yōu)于嗎啡和安慰劑(P5分)靜脈注射羥考酮10mg或芬太尼100g評估主要療效指標：在患者PACU入室時、入室后30分鐘、60分鐘、90分鐘和離開PACU時，均應(yīng)用NRS進行疼痛強度評分(總體、腹部、切口、肩部)次要療效指標： 在患者PACU入室時、入室后30分鐘、60分鐘、90分鐘和離開PACU時，評價惡心、嘔吐及鎮(zhèn)靜的發(fā)生情況Koch et al. Acta Anaesthesiol Scand. 2008;52:845-850.總體疼痛程度羥考酮組顯著低于芬太尼組Koch et al. Acta Anaesthesiol Scand

18、. 2008;52:845-850.NRS（數(shù)字評分法）：0-10分，0分為無痛，10分為劇痛研究結(jié)果：羥考酮組在PACU入室后30分鐘、60分鐘、90分鐘和離開PACU時的總體疼痛程度，顯著低于芬太尼組深腹痛程度羥考酮組顯著低于芬太尼組Koch et al. Acta Anaesthesiol Scand. 2008;52:845-850.NRS（數(shù)字評分法）：0-10分，0分為無痛，10分為劇痛研究結(jié)果：羥考酮組在PACU 入室時，入室后30 分鐘、60 分鐘、90 分鐘和離開PACU 時的深腹痛程度，顯著低于芬太尼組不良反應(yīng)發(fā)生情況羥考酮組與芬太尼組無顯著性差異Koch et al. A

19、cta Anaesthesiol Scand. 2008;52:845-850.羥考酮組(n=36)芬太尼組(n=37)P值中度或重度惡心(例數(shù))1080.9嘔吐(例數(shù))520.2 兩組間中度至重度惡心、嘔吐的發(fā)生率均無顯著性差異 兩組均未發(fā)生過度鎮(zhèn)靜研究結(jié)論當(dāng)羥考酮與芬太尼的劑量轉(zhuǎn)換比為100:1時，羥考酮組在LC術(shù)后早期的疼痛治療上表現(xiàn)出比芬太尼組更好的療效Koch et al. Acta Anaesthesiol Scand. 2008;52:845-850.國內(nèi)多中心研究的結(jié)果不良事件發(fā)生率(%)奧諾美 用于骨科手術(shù)患者術(shù)后惡心、嘔吐發(fā)生率顯著低于嗎啡一項前瞻性、多中心、隨機、雙盲、陽

20、性藥物對照研究，納入240例擇期行全麻下中或大手術(shù)(腹部和骨科手術(shù))的患者，ASA III級，年齡1865歲?；颊唠S機分為鹽酸羥考酮注射液組(n=120)和硫酸嗎啡注射液組(n=120)，于術(shù)后行靜脈PCA鎮(zhèn)痛48h。PCA泵設(shè)定參數(shù)：背景輸注速度0.5mg/h，單次劑量為1mg羥考酮或嗎啡，鎖定時間為5分鐘。評估羥考酮用于術(shù)后鎮(zhèn)痛的有效性和安全性許幸, 等. 中華麻醉學(xué)雜志. 2013; 33(3) : 269-274.*P0.05羥考酮對血壓的影響小于嗎啡羥考酮組患者血壓的降低幅度顯著低于嗎啡組血壓降低值(mmHg)嗎啡羥考酮Kalso E, et al. Ada Anaesthesiol

21、 Scand.1991;35: 642-646.*P0.05嗎啡 (n=19)羥考酮(n=20)一項隨機雙盲研究，納入40例擇期大手術(shù)的患者，隨機分為羥考酮組和嗎啡組，靜脈給藥劑量為0.05mg/kg，每5分鐘給藥一次，直至不再需要鎮(zhèn)痛劑(疼痛緩解的初始狀態(tài))。比較羥考酮與嗎啡靜脈給藥治療腹部大手術(shù)術(shù)后疼痛的療效和不良反應(yīng)。鎮(zhèn)靜評分標準：0 無鎮(zhèn)靜；1 嗜睡；2 熟睡，但可以被喚醒；3 深睡眠，很難喚醒中國成人術(shù)后疼痛處理專家共識2014：強阿片藥物的PCIA推薦方案藥物(濃度)負荷劑量Bolus劑量鎖定時間持續(xù)輸注羥考酮1-3 mg1-2 mg5-10 min0-1 mg/h嗎啡1-3 mg

22、1-2 mg10-15 min0-1 mg/h芬太尼10-30 g10-30 g5-10 min0-10 g/h舒芬太尼1-3 g2-4 g5-10 min1-2 g/h中華醫(yī)學(xué)會麻醉學(xué)分會. 成人手術(shù)后疼痛處理專家共版2014臨床應(yīng)用分享1-北京腫瘤醫(yī)院羥考酮給藥方法-全麻誘導(dǎo)期羥考酮對血壓心率影響小的機制：1.注射羥考酮后皮質(zhì)醇和睪酮的下降有抑制手術(shù)引起的過度應(yīng)激反應(yīng)的效能。2.羥考酮不導(dǎo)致組胺釋放，不抑制副交感神經(jīng)，不導(dǎo)致血壓下降及心動過緩。羥考酮給藥方法-全麻維持期長于3小時的手術(shù)10mg羥考酮稀釋后 IV術(shù)畢前1530min，0.071mg/kg，IV. 清醒后根據(jù)NRS評分滴定 4

23、4臨床應(yīng)用分享1-北京腫瘤醫(yī)院臨床應(yīng)用分享1-北京腫瘤醫(yī)院負荷劑量（Loading Dose） 羥考酮1-10mg，通常5mg單次劑量（bolus Dose） 羥考酮1-2mg鎖定時間（Lockout Time） 取決于藥物起效時間；（羥考酮5min）背景輸注（Background Infusion） 羥考酮無或0.5mg0.8mg/h極限量（Maxium Limited） 1h=4-6個bolus+背景，4h=8-10個bolus+背景 1.Gourlay GK, Kowalski SR, Plummer JL, et al: Fentanyl blood concentrationanal

24、gesic response relationship in the treatment of postoperative pain. Anesth Analg 67:329, 1988. 2. Ronald D. Miller MD. Millers Anesthesia.The 7th edition.2760-2763. 3.Dawson PJ, Libreri FC, Jones DJ, et al: The efficacy of adding a continuous intravenous morphine infusion to patient- controlled anal

25、gesia (PCA) in abdominal surgery. Anaesth Intensive Care 23:453,1995.PCIA參數(shù)設(shè)置臨床應(yīng)用分享1-北京腫瘤醫(yī)院臨床應(yīng)用分享1-北京腫瘤醫(yī)院羥考酮1ml:10mg（國內(nèi)規(guī)格）誘導(dǎo) 縫皮前 PACU PCIA 時間 劑量 (h) （mg/kg)1h 0.22h 0.33h 0.3-0.4 臨床應(yīng)用分享1-北京腫瘤醫(yī)院觀察對象：擇期開胸手術(shù)患者90例，分3組，年齡3055歲、體重6090kg，性別不限、ASA分級或級，無慢性疼痛，鎮(zhèn)痛藥、鎮(zhèn)靜藥、抗抑郁藥長期使用史、無酒精濫用史研究分組:S組：鹽酸羥考酮注射液 0.8 mg/kg

26、 M組：鹽酸羥考酮注射液 1 mg/kgL組：鹽酸羥考酮注射液 1.5mg/kgPCIA設(shè)置：總量100ml，維持量 2ml/h bolus：2ml/次 鎖定時間： 10min鎮(zhèn)痛泵自動輸注完畢，未達到48h，按標簽上序號由專人負責(zé)配置新鎮(zhèn)痛泵，用藥劑量與第一次相同臨床應(yīng)用分享2-北京胸科醫(yī)院臨床觀察臨床應(yīng)用分享2-北京胸科醫(yī)院臨床觀察臨床應(yīng)用分享2-北京胸科醫(yī)院臨床觀察不良事件：S組M組L組頭暈002體位性頭暈033惡心023嘔吐000皮膚瘙癢000平均排氣時間4.5h5.4h6.1h嗜睡000呼吸抑制000結(jié)論：羥考酮在開胸患者術(shù)后鎮(zhèn)痛有效，1.5mg/kg羥考酮在開胸患者術(shù)后鎮(zhèn)痛安全有效羥考酮在無痛人流手術(shù)-應(yīng)用文獻1羥考酮注射液對人流術(shù)后宮縮痛的影響南