《胰高糖素樣肽

1、219.胰高糖素樣肽-1 （ GLP-1 ）受體激動(dòng)劑用于治療2型糖尿病的臨床專家共識(shí)（2020）要點(diǎn)迄今，我國(guó)已批準(zhǔn)7種GLP-1RA用于臨床治療T2DM （表3）。根 據(jù)分子結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，GLP-1RA可分為基于人GLP-1結(jié)構(gòu)的GLP-1RA和基 于exendin-4結(jié)構(gòu)的GLP-1RA，前者包括利拉魯肽、度拉糖肽及貝那 魯肽，其氨基酸序列與人GLP-1的同源性較高（90%），其中貝那魯 肽與人GLP-1的同源性為100%；后者包括艾塞那肽、艾塞那肽微球 （周制劑）、利司那肽及聚乙二醇洛塞那肽，其氨基酸序列與人GLP-1 的同源性約為50%。根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，GLP-1RA可分為短效、長(zhǎng)

2、效及超長(zhǎng)效制劑，短效制劑包括貝那魯肽、艾塞那肽及利司那肽，一 般需要每日13次皮下注射；長(zhǎng)效制劑包括利拉魯肽，需要每日1 次皮下注射；超長(zhǎng)效制劑包括度拉糖肽、艾塞那肽周制劑及聚乙二醇 洛塞那肽，一般需要每周1次皮下注射。二、GLP-1RA治療T2DM的降糖療效和安全性GLP-1RA單藥治療的臨床研究證據(jù)：GLP-1RA與二甲雙胍聯(lián)合治療的臨床研究證據(jù)：二甲雙胍聯(lián)合SU或噻唑烷二酮類（TZD）基礎(chǔ)上加用GLP-1RA 治療的臨床研究證據(jù)：GLP-1RA與SGLT2i聯(lián)合治療的臨床研究證據(jù)：GLP-1RA與基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合治療的臨床研究證據(jù):三、GLP-1RA降糖之外的作用減輕體重：GLP-1RA降

3、低血糖的同時(shí)還具有減重作用。降低血壓和改善血脂譜：在T2DM患者中，GLP-1RA可降低血壓和改善血脂譜。對(duì)胰島p細(xì)胞功能的影響：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和體外研究顯示，GLP-1 及其類似物不僅具有葡萄糖濃度依賴性增強(qiáng)胰島素分泌的作用，還可 以促進(jìn)胰島p細(xì)胞增殖和再生，減少p細(xì)胞凋亡。四、GLP-1RA對(duì)心血管和腎臟結(jié)局的影響基于目前已完成的CVOT研究結(jié)果，在我國(guó)已獲批的GLP-1RA中， 利拉魯肽和度拉糖肽顯示出了心血管保護(hù)作用，而利司那肽和艾塞那 肽的心血管效應(yīng)則為中性。貝那魯肽和聚乙二醇洛塞那肽目前尚缺乏 CVOT研究數(shù)據(jù)。對(duì)于合并動(dòng)脈粥樣硬化性心血管病疾（ASCVD）或心血管風(fēng)險(xiǎn)極 高危的T2DM

4、患者，無(wú)論基線HbA1c或個(gè)體化HbA1c目標(biāo)值如何， 建議聯(lián)合具有心血管獲益證據(jù)的GLP-1RA，以降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。 GLP-1RA可否用于T2DM患者CVD的一級(jí)預(yù)防尚難下定論。美國(guó)心臟學(xué)會(huì)和美國(guó)心力衰竭學(xué)會(huì)共同發(fā)布的關(guān)于T2DM和HF 的科學(xué)聲明認(rèn)為，GLP-1RA可以用于具有HF風(fēng)險(xiǎn)的T2DM患者，但 不能預(yù)防HF； T2DM合并HFrEF患者在失代償期使用GLP-1RA時(shí)需謹(jǐn) 慎。慢性腎臟疾?。–KD）與CVD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)。CVOT的 次要終點(diǎn)或探索性終點(diǎn)分析結(jié)果顯示，GLP-1RA可減少T2DM患者尿 白蛋白排泄量，從而帶來(lái)潛在的腎臟獲益。從心血管保護(hù)和改善血糖控制的角

5、度，T2DM合并CKD患者可以 考慮使用GLP-1RA治療。五、GLP-1RA在T2DM特殊人群中的應(yīng)用及注意事項(xiàng)伴有肝、腎功能不全的患者：各種GLP-1RA的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)差別較大，在腎功能不全患者中 的使用也有所區(qū)別，國(guó)內(nèi)上市的GLP-1RA （除貝那魯肽缺乏研究數(shù)據(jù) 外）均可用于輕、中度腎功能不全患者，其中利拉魯肽和度拉糖肽可 用于重度腎功能不全患者，但終末期腎病患者禁用。利拉魯肽可用于 輕、中度肝功能不全患者，利司那肽和度拉糖肽的使用不受肝功能的 限制（表4）。老年患者：兒童和青少年患者：妊娠或哺乳期婦女：伴有非酒精性脂肪性肝病的患者：六、GLP-1RA的禁忌證、不良反應(yīng)及應(yīng)對(duì)禁忌證：

6、（1）對(duì)該類產(chǎn)品活性成分或任何其他輔料過(guò)敏者。（2）有甲狀腺髓樣癌病史或家族史患者。（3）多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病2型患者。不良反應(yīng)及應(yīng)對(duì)：（1）胃腸道反應(yīng)：臨床使用可從小劑量起始，逐漸加量，不耐 受者應(yīng)停藥并及時(shí)更改為其他治療方案。GLP-1RA所致的胃腸道反應(yīng) 可能會(huì)加重T2DM合并嚴(yán)重胃腸道疾?。ㄈ缰囟任篙p癱、炎癥性腸?。?患者的胃腸道不適，故此類患者不推薦使用。（2）低血糖：GLP-1RA單獨(dú)使用極少發(fā)生低血糖，但與其他降 糖藥物（如SU、胰島素）聯(lián)用時(shí)低血糖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。如果患者 已經(jīng)采用不包含GLP-1RA在內(nèi)的二聯(lián)或三聯(lián)降糖治療方案且HbAlc 已達(dá)標(biāo)，而基于患者的合并癥情況（如合并

7、ASCVD、CKD或肥胖）需 要加用GLP-1RA時(shí)，可以考慮停用一個(gè)二甲雙胍以外的降糖藥物或減 少其劑量。（3）急性胰腺炎：出于安全性考慮，不推薦有胰腺炎病史或高 風(fēng)險(xiǎn)的T2DM患者使用GLP1RA。七、GLP-1RA治療的依從性良好的依從性有助于T2DM患者血糖控制達(dá)標(biāo)，從而改善臨床結(jié) 局?；颊邔?duì)GLP-1RA的依從性不僅歸因于注射頻次和注射裝置操作的簡(jiǎn)便性，而且還 源于顯著的降糖療效、較輕的胃腸道反應(yīng)、兼具減重等綜合臨床獲益 及良好的費(fèi)效比等。選擇療效好、患者容易堅(jiān)持且經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)較小的藥 物，可以有效提高患者的依從性和滿意度，從而提高血糖控制達(dá)標(biāo)率。八、小結(jié)與展望GLP-1RA不僅降糖療效確切，還具有許多降