中藥制劑分析第三章雜質(zhì)檢查

1、關(guān)于中藥制劑分析第三章雜質(zhì)的檢查第一張，PPT共三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月【目的要求】掌握重金屬、砷鹽的檢查原理和方法熟悉中國(guó)藥典現(xiàn)行版制劑通則的檢查項(xiàng)目及特殊雜質(zhì)的檢查原理了解農(nóng)藥殘留量的檢查原理和方法了解黃曲霉毒素的檢查方法第二張，PPT共三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月中藥制劑的檢查項(xiàng)目：制劑通則檢查一般雜質(zhì)檢查特殊雜質(zhì)檢查微生物限度檢查第三張，PPT共三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月1 中藥制劑雜質(zhì)檢查一、中藥制劑的雜質(zhì)指能危害人體健康或影響藥物質(zhì)量的物質(zhì)。（一）雜質(zhì)的分類一般雜質(zhì)（如酸、堿、水分、氯化物、硫酸鹽、鐵鹽、重金屬、砷鹽）特殊雜質(zhì)：根據(jù)其來源、生產(chǎn)工藝及藥品的性質(zhì)有可能引入

2、的雜質(zhì)。（二）雜質(zhì)來源中藥材原料中帶入生產(chǎn)制備過程中引入貯存過程中引起的中藥制劑自身理化性質(zhì)的改變第四張，PPT共三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月二、雜質(zhì)的限量檢查1、雜質(zhì)限量：藥物中所含雜質(zhì)的最大允許量，通常用%或ppm表示。2、雜質(zhì)限量檢查及計(jì)算方法1）限量檢查：規(guī)定一定限度，要求所檢測(cè)的樣品中某組分的含量不超過此限度。 2）檢查方法對(duì)照品比較法：取一定量與被測(cè)雜質(zhì)相同的純物質(zhì)或其它對(duì)照品配制成標(biāo)準(zhǔn)溶液，與一定量供試藥物的溶液，在相同處理?xiàng)l件下，比較反應(yīng)結(jié)果，從而確定雜質(zhì)限量是否超過規(guī)定。靈敏度法：在供試品溶液中加入試劑，在一定反應(yīng)條件下，觀察有無正反應(yīng)出現(xiàn)。1 中藥制劑雜質(zhì)檢查第五張，PP

3、T共三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月1 中藥制劑雜質(zhì)檢查3）計(jì)算方法第六張，PPT共三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月1 中藥制劑雜質(zhì)檢查例1：注射用雙黃連（凍干）中砷鹽限量檢查 取本品0.4g，加2%硝酸鎂乙醇溶液3ml，點(diǎn)燃，燃盡后，先用小火熾灼使炭化，再在500600熾灼使完全灰化，放冷，加鹽酸5ml與水21ml使溶解，依法檢查（中國(guó)藥典2000版附錄 F）如果標(biāo)準(zhǔn)砷溶液（1gAs/ml）取用量為2ml，計(jì)算雜質(zhì)限量。第七張，PPT共三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月1 中藥制劑雜質(zhì)檢查規(guī)定：含重金屬百萬分之五(5ppm)計(jì)算：應(yīng)取標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液(10gPb/ml)多少ml？例2. 葡萄糖中重金屬的檢

4、查方法：第八張，PPT共三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月1 中藥制劑雜質(zhì)檢查例4. 肉桂油中重金屬檢查取肉桂油10ml，加水10ml與鹽酸1滴，振搖后，通硫化氫氣使飽和，水層與油層均不得變色。例3. 溴化鈉中砷鹽檢查S = =C.VL2.0X1/1064x106 方法：中國(guó)藥典規(guī)定，取標(biāo)準(zhǔn)砷溶液2.0mL(每1mL相當(dāng)于1g砷) 制備砷斑規(guī)定：含砷量不得超過4 ppm計(jì)算：應(yīng)取供試品量(g)？=0.5g第九張，PPT共三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月一、重金屬檢查法1、重金屬的概念重金屬是指在實(shí)驗(yàn)條件下能與硫代乙酰胺或硫化鈉作用呈色的金屬. 如：Ag、Pb、Hg、Cu、Cd、Bi、Sb、Sn、As

5、、Ni、Co、Zn等.重金屬存在影響藥物的穩(wěn)定性及安全性. 鉛易在體內(nèi)積蓄中毒,以Pb為代表.2 一般雜質(zhì)檢查第十張，PPT共三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月一、重金屬檢查法（一）第一法：硫代乙酰胺法1、原理：2 一般雜質(zhì)檢查2、適用范圍：適用于供試品不經(jīng)有機(jī)破壞，在酸性溶液中顯色的重金屬限量檢查。第十一張，PPT共三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月2 一般雜質(zhì)檢查2 操作方法樣品管對(duì)照管結(jié)果觀察 樣品 對(duì)照生成有色的硫化物，觀察顏色的變化第十二張，PPT共三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月2 一般雜質(zhì)檢查3討論標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液濃度：27ml溶液中Pb2+標(biāo)準(zhǔn)溶液10g/ml 12ml硫代乙酰胺試液： 95版

6、藥典改用硫代乙酰胺為顯色劑溶液的pH： pH在3.03.5時(shí), 呈色較完全. 供試品溶液有顏色時(shí)的處理a.外消色法：. 稀焦糖溶液調(diào)節(jié)， . 指示劑調(diào)節(jié)b.內(nèi)消色 第十三張，PPT共三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月2 一般雜質(zhì)檢查3討論 干擾物的排除方法a.供試品中微量高價(jià)Fe3+存在干擾：弱酸性溶液中Fe3+氧化H2S析出S,產(chǎn)生混濁影響檢查.排除：加入抗壞血酸或鹽酸羥胺使Fe3+還原為Fe2+.如：葡萄糖酸亞鐵中重金屬的檢查.b.供試品為鐵鹽（大量的Fe3+）Fe3+在HCl溶液中能形成配位化合物用乙醚提取Fe3+HCl HFeCl62-（六氯合鐵離子）黃色或水層加氨試液調(diào)至堿性,殘存的Fe

7、3+可用KCN掩蔽, 按第三法檢查. 如：枸櫞酸鐵銨的重金屬檢查第十四張，PPT共三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月一、重金屬檢查法（二）第二法：灼燒后檢查1、原理：供試品先熾灼破壞后,使有機(jī)結(jié)合的重金屬游離, 再按第一法檢查.2 一般雜質(zhì)檢查2、適用范圍：適用于供試品需灼燒破壞，取熾灼殘?jiān)?xiàng)下遺留的殘?jiān)?jīng)處理后在酸性溶液中顯色的重金屬限量檢查適用于絕大多數(shù)的中藥第十五張，PPT共三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月一、重金屬檢查法（二）第二法：灼燒后檢查3、操作：2 一般雜質(zhì)檢查 緩緩熾灼 放冷 H2SO4 0.5-1.0ml供試品 炭化 加熱 HNO3 500-600H2SO4 除盡 放冷 完全灰

8、化 蒸干HCl 2ml 水15ml 中性 按第一法檢查 蒸干 氨試液注意：做空白試驗(yàn) 第十六張，PPT共三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月一、重金屬檢查法（二）第二法：灼燒后檢查4、討論：a. HNO3處理后,必須蒸干除盡NO.b. 熾灼溫度嚴(yán)格控制：500-600c. 含鈉鹽或氟的有機(jī)藥物在熾灼時(shí)改用鉑坩堝或硬質(zhì)玻璃 (瑪瑙) 蒸發(fā)皿.2 一般雜質(zhì)檢查第十七張，PPT共三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月一、重金屬檢查法（三）第三法：硫化鈉法1、原理 在堿性介質(zhì)中,以Na2S為顯色劑, 使Pb2+與S2-作用生成PbS 的混懸液, 與一定量標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液經(jīng)同法處理所呈顏色比較, 不得更深.2、適用范圍 適

9、用于難溶于稀酸（或在稀酸中即生成沉淀）但能溶解于堿性溶液的藥物中重金屬的檢查.3、方法 取供試品適量,加NaOH試液5ml和水 20ml使溶解后,置納氏比色管中,加Na2S試液5滴, 搖勻, 與一定量標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液經(jīng)同法處理所呈顏色比較.2 一般雜質(zhì)檢查第十八張，PPT共三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月一、重金屬檢查法（四）第四法：微孔濾膜法1、原理 同第一法2、適用范圍 當(dāng)重金屬含量低(2-5g) 時(shí), 在比色管中難于目視觀察,采用本法.3、方法 使重金屬生成的硫化物富集于微孔濾膜上(鉛斑)提高檢查的靈敏度. 2 一般雜質(zhì)檢查第十九張，PPT共三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月二、砷鹽檢查法（一）古蔡

10、氏法Gutzeit（法定方法）1、原理：2 一般雜質(zhì)檢查 AsO33-+3Zn+9H+AsH3+3Zn2+3H2O砷化氫與溴化汞試紙作用： AsH3+2HgBr22HBr+AsH(HgBr)2 (黃色) AsH3+3HgBr23HBr+As(HgBr)3 (棕色) As5+反應(yīng)速度慢，需將As5+轉(zhuǎn)化為As3+初生態(tài)的氫溴化亞汞砷化氫第二十張，PPT共三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月二、砷鹽檢查法（一）古蔡氏法Gutzeit1、原理：故加入碘化鉀、酸性氯化亞錫還原劑，將5價(jià)砷還原為3價(jià)砷AsO43-+2I-+2H+ AsO33-+I2+H2OAsO43-+Sn2+2H+ AsO33-+ Sn4+

11、H2OI2+Sn2+ 2I-+Sn4+4I-+Zn2+ ZnI42-Sn2+Zn Sn+Zn2+2 一般雜質(zhì)檢查促進(jìn)反應(yīng)向右進(jìn)行形成鋅錫齊，有利于反應(yīng)平穩(wěn)的進(jìn)行第二十一張，PPT共三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月二、砷鹽檢查法（一）古蔡氏法Gutzeit2、裝置：3、操作： A瓶：標(biāo)準(zhǔn)砷溶液(1g/ml )2ml+鹽酸5ml+水21ml+KI試液5ml+酸性SnCl2試液5滴，室溫放置10min A瓶鋅粒2g，接導(dǎo)氣管C 25 -40水浴45min取出，比較砷斑顏色深淺2 一般雜質(zhì)檢查HgBr2試紙醋酸鉛棉60mg(裝管高度6-8cm)第二十二張，PPT共三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月二、砷鹽檢

12、查法（一）古蔡氏法Gutzeit4、討論1） Zn粒 2）溴化汞試紙的選擇3）適宜的PH值及反應(yīng)溫度和時(shí)間4）干擾物的排除a、供試品是硫化物,亞硫酸鹽,硫代硫酸鹽干擾：排除方法：加入濃硝酸處理b、 供試品是鐵鹽(Fe3+) 干擾：Fe3+能消耗還原劑(KI、SnCl2), 并能氧化砷化氫.排除方法：先加酸性SnCl2試液使 Fe3+ Fe2+2 一般雜質(zhì)檢查第二十三張，PPT共三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月二、砷鹽檢查法（二）二乙基二硫代氨基甲酸銀法（Ag-DDC法）（法定）第一步：同古蔡氏法生成砷化氫第二步：砷化氫還原Ag-DDC溶液,產(chǎn)生紅色的膠態(tài)銀.目視比色法儀器分析 510nm，可定量

13、2 一般雜質(zhì)檢查SSHAg63+AsC2H5NC2H5CSS+C2H5NC2H5CAsH3 C2H5NC2H5CSSAgNCSS +6第二十四張，PPT共三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月二、砷鹽檢查法（三）白田道夫法（靈敏度低）1、原理：SnCl2在HCl中能將砷鹽還原為棕褐色的膠態(tài)砷, 與一定量的標(biāo)準(zhǔn)砷溶液按同法處理后進(jìn)行比較, 判斷供試品中砷鹽的限量.2 一般雜質(zhì)檢查2As 3+ + 3SnCl2 + 6HCl 2As + 3SnCl4 + 6H+棕褐色2、對(duì)含銻藥物中砷鹽的檢查不能用古蔡氏法,需用白田道夫法.第二十五張，PPT共三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月2 一般雜質(zhì)檢查二、砷鹽檢查法（

14、四）奇列氏法（次磷酸法）1、原理：在鹽酸酸性溶液中, 次磷酸還原砷鹽為棕色的游離砷,與標(biāo)準(zhǔn)砷溶液同法處理后比較顏色.NaH2PO2+HClH3PO2+NaCl3H3PO2+H3AsO33H3PO3+2AS2. 特點(diǎn)不受S2-,SO32-,Sb干擾靈敏度較古蔡氏法低第二十六張，PPT共三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月2 一般雜質(zhì)檢查三、鐵鹽檢查法第一法 硫氰酸鹽法1. 原理 鐵鹽在鹽酸酸性溶液中與硫氰酸銨生成紅色可溶性硫氰酸鐵配離子,與一定量標(biāo)準(zhǔn)鐵溶液用同法處理后所呈的顏色進(jìn)行比較.2. 操作4ml25mld.HCl30%硫氰酸銨過硫酸銨50mgH2O50mlH2O 樣品標(biāo)準(zhǔn)溶液影響藥物穩(wěn)定性第二

15、十七張，PPT共三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月2 一般雜質(zhì)檢查四、硫酸鹽檢查指示性雜質(zhì)1、原 理硫酸鹽與氯化鋇在鹽酸酸性溶液中生成硫酸鋇的白色渾濁液,與一定量標(biāo)準(zhǔn)硫酸鉀溶液與氯化鋇在相同條件下生成的渾濁比較.2. 操作法2ml40mld.HCl25%BaCl25mlH2O50mlH2O 樣品標(biāo)準(zhǔn)溶液濃度范圍：0.1mg0.5mgSO42-/50ml第二十八張，PPT共三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月2 一般雜質(zhì)檢查五、氯化物檢查指示性雜質(zhì)1. 原理利用氯化物在硝酸酸性條件下與硝酸銀反應(yīng), 生成氯化銀白色渾濁液, 與一定量標(biāo)準(zhǔn)氯化鈉溶液在相同條件下產(chǎn)生的氯化銀渾濁程度比較, 濁度不得更大.Cl-

16、+ Ag+ AgClH+5ml HNO3/50ml，30-40，置暗處反應(yīng)) 適宜的濃度范圍：50-80 g Cl- /50ml第二十九張，PPT共三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月2 一般雜質(zhì)檢查六、干燥失重藥品在規(guī)定的條件下，經(jīng)干燥后所減失的重量，包括水分及其他揮發(fā)性成分。檢查方法常壓恒溫干燥（烘干法）-受熱較穩(wěn)定的中藥制劑 恒重：連續(xù)2次干燥后的重量差異不超過0.3mg干燥劑干燥 -受熱易分解或揮發(fā)的供試品 硅膠，五氧化二磷，硫酸等干燥劑減壓干燥熔點(diǎn)低、受熱不穩(wěn)定及較難趕除水分的供試品第三十張，PPT共三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月2 一般雜質(zhì)檢查七、水分測(cè)定法檢查方法烘干法-不含或含少量揮

17、發(fā)性成分的供試甲苯法-含揮發(fā)性成分的供試品減壓干燥-含揮發(fā)性成分的貴重藥品氣相色譜法-散劑、顆粒劑、丸劑、片劑等 各類型中藥制劑中微量水分的測(cè)定 第三十一張，PPT共三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月2 一般雜質(zhì)檢查八、熾灼殘?jiān)?、定義：有機(jī)物經(jīng)高溫?zé)胱坪髿埩舻姆菗]發(fā)性物及雜質(zhì)，多為金屬的氧化物或無機(jī)鹽類。2、操作：供試品1.02.0g 置已恒重的坩堝中 精密稱定 熾灼至炭化放冷 硫酸0.51ml使?jié)駶?rùn) 低溫除盡硫酸蒸氣700800至灰化 精密稱定 恒重3、注意：如需將殘?jiān)糇髦亟饘贆z查，則熾灼溫度必須控制 在500600。 第三十二張，PPT共三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月2 一般雜質(zhì)檢查九、灰

18、分測(cè)定1、總灰分：中藥經(jīng)粉碎后加熱，高溫?zé)胱浦粱一瑒t其細(xì)胞組織及其內(nèi)含物成為灰燼而殘留，由此所得灰分為“生理灰分”，即總灰分 2酸不溶性灰分 中藥經(jīng)高溫?zé)胱频玫降目偦曳旨欲}酸處理，得到不溶于鹽酸的灰分，成為酸不溶性灰分。 注意：當(dāng)灰分本身差異較大時(shí)，增加酸不溶性灰分的測(cè)定灰分是指一種物質(zhì)中的固體無機(jī)物的含量。這種物質(zhì)可以是食品也可以是非食品，可以是包含有機(jī)物的無機(jī)物也可是不含有機(jī)物的無機(jī)物，可以是鍛燒后的殘留物也可以是烘干后的剩余物。但灰分一定是某種物質(zhì)中的固體部分而不是氣體或液體部分第三十三張，PPT共三十九頁，創(chuàng)作于2022年6月2 一般雜質(zhì)檢查十、有害元素的測(cè)定05版藥典增加“鉛、鎘、砷、汞、銅”的限量測(cè)定測(cè)定方法：原子吸收分光光度法 電感耦合等離子體質(zhì)譜法測(cè)定藥材：甘草、黃芪、西洋參、丹參、白芍、金銀花限 量：鉛5p