主要組織相容性復(fù)合體以及其編碼分子

1、關(guān)于主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子第一張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月教學(xué)內(nèi)容第一節(jié) 主要組織相容性復(fù)合體第二節(jié) MHC編碼的分子第三節(jié) HLA與醫(yī)學(xué)第二張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月教學(xué)目標(biāo)掌握主要組織相容性復(fù)合體（MHC）的概念與功能熟悉MHC-I和MHC-II的分布與功能第三張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月組織相容性：器官或組織移植時供者與受者之間相互接受、容納的程度。 移植成功與否是由供者與受者細(xì)胞表面組織抗原和特異性決定的。組織相容性（移植）抗原 : 位于個體細(xì)胞表面，代表個體特異性，能引起移植排斥反應(yīng)的抗原。第一節(jié) 概 述第四張，PPT共六十九頁，

2、創(chuàng)作于2022年6月組織相容性抗原系統(tǒng)主要組織相容性抗原（MHA）次要組織相容性抗原引起強(qiáng)烈而迅速排斥反應(yīng) 引起弱而慢的排斥反應(yīng) 第一節(jié) 概 述第五張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月主要組織相容性復(fù)合體（MHC）：編碼主要組織相容性抗原的基因群。由其編碼的細(xì)胞表面抗原決定了機(jī)體的組織相容性，并與免疫應(yīng)答反應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)有關(guān)。 人類MHA又稱為人類白細(xì)胞抗原（HLA)。HLA復(fù)合體：編碼人類白細(xì)胞抗原或HLA抗原的基因群。H-2 抗原：小鼠的MHC抗原第六張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月注意MHC通常代表基因，而MHC分子或主要組織相容性抗原是基因編碼產(chǎn)物但專指某一動物時，MHC

3、可同時代表基因和抗原，如小鼠MHC又稱為H-2，既可代表鼠的MHC，也可指其編碼分子。第七張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月第一節(jié) 主要組織相容性復(fù)合體人類MHC又稱HLA復(fù)合體，是一組緊密連鎖的基因群。結(jié)構(gòu)十分復(fù)雜。在染色體上的定位：位于人第6號染色體短臂，全長約為3600kb，共224個基因座位。H-2復(fù)合體位于小鼠第17號染色體。基因分類：三類第八張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月一）MHC-I類基因集中在遠(yuǎn)離著絲點(diǎn)的一端，由近-遠(yuǎn)依次為B、C、A 三個座位，其產(chǎn)物稱MHC-I類抗原（分子）。一、MHC的基因結(jié)構(gòu)第九張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月二）MHC-I

4、I類基因位于近著絲點(diǎn)一端，由近-遠(yuǎn)依次為DP、DQ、DR三個亞區(qū)，結(jié)構(gòu)最復(fù)雜，其產(chǎn)物稱MHC-II類抗原（分子）。第十張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月 三）MHC-類基因 位于MHC-I類與II類基因之間，主要包括編碼補(bǔ)體成分（C4、C2、B因子）、抗原加工提呈相關(guān)分子及炎癥相關(guān)分子（腫瘤壞死因子、熱休克蛋白）等免疫分子的基因。第十一張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月二、MHC的遺傳特征一）高度多態(tài)性多態(tài)性：指MHC存在多個基因座，每個基因座上存在多個等位基因。對個體，染色體上任一基因座位最多只能有兩個等位基因，它們分別來自父、母雙方的同源染色體。而在隨機(jī)婚配的群體中，同一基

5、因座位可存在多個等位基因，編碼多種基因產(chǎn)物的現(xiàn)象。多態(tài)性反映了群體中不同個體同一基因座位上基因存在的差別。第十二張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月1、多態(tài)性的產(chǎn)生主要是多基因座、復(fù)等位基因的存在和基因共顯性表達(dá)的結(jié)果。（1）多基因座基因座位指各個基因在染色體上所占的位置。等位基因位于一對同源染色體上對應(yīng)位置的一對基因。經(jīng)典的MHC-類基因有A、B、C三個座位；經(jīng)典MHC-類基因有DP、DQ、 DR三個亞區(qū)。第十三張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月1、多態(tài)性的產(chǎn)生（1）多基因座（2）復(fù)等位基因在群體中，位于同一基因座的不同基因系列。MHC的每一基因座位均存在眾多的復(fù)等位基因，是形

6、成MHC基因多態(tài)性的根本原因。（3）共顯性一對等位基因均顯性表達(dá)。HLA復(fù)合體上每一對等位基因均為共顯性基因，均能編碼表達(dá)特異性HLA抗原分子。 共顯性表達(dá)極大地增加了人群中 HLA表達(dá)的多樣性，此為HLA表型 多態(tài)性的重要原因。第十四張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月第十五張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月多態(tài)性現(xiàn)象復(fù)等位基因 同源染色體 等位基因A2A10B40B16A1A2B8B35A （6#）B （6#）第十六張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月共顯性表達(dá)除了同卵雙生者外，無關(guān)個體間HLA型別完全相同的可能性極小。A2A10B40B16A1A2B8B35HLA 分

7、子：A1， A2， B8，B35 A個體AB個體BHLA 分子：A2， A10， B40，B16 第十七張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月2、多態(tài)性的意義 （1）賦予種群適應(yīng)多變環(huán)境的能力。（2）調(diào)控機(jī)體免疫應(yīng)答的能力。（使不同個體對特定抗原的應(yīng)答能力存在差異） （3）個體的終身遺傳標(biāo)志。（個體識別及親緣鑒定）（4）尋找同種器官移植供體的依據(jù)。依據(jù)HLA配型結(jié)果篩選適宜供體，是尋找器官移植供體的唯一方法。在中國人群中，非血緣關(guān)系HLA配型的概率是1/400 1/10，000，在較為罕見的HLA型中，配型的概率只有幾萬甚至幾十萬分之一。 第十八張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月二

8、）單元型遺傳單元型： HLA基因在一條染色體上的組合 。單元型遺傳：在遺傳過程中，HLA復(fù)合體是以單元型作為一個完整的遺傳單位由親代傳給子代。子女的HLA單元型一條來自父親，一條來自母親。因此，親代與子代之間必有一個單元型相同，也只能有一個單元型相同。第十九張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月二）單元型遺傳同胞之間HLA單元型的型別存在3種可能：兩個單元型完全相同的幾率為25%；兩個單元型完全不同的幾率為25%；有一個單元型相同的幾率為50%?；蛐停河蓛蓚€同源單元型組成，其編碼產(chǎn)物為表型 。第二十張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月D3B6C8A2D5B7C10A1 單元型：D3

9、B6C8A2 單元型：D5B7C10A1同源染色體基因型：D3D5B6B7C8C10A2A1第二十一張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月完全不配合完全配合部分配合HLA家系遺傳示意圖父母aaaabbbccccddd第二十二張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月第二十三張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月三）連鎖不平衡指兩個基因座位上的某些等位基因，同時出現(xiàn)在一條染色體上的實(shí)際頻率與隨機(jī)出現(xiàn)的頻率之間的差異。HLA復(fù)合體各等位基因在群體遺傳中都有各自的基因頻率?；蝾l率：群體中某一特定等位基因與該基因座中全部基因總和的比例。單元型基因并非隨機(jī)組合，而是某些基因總是較多地一起出現(xiàn)，

10、而某些基因又較少在一起出現(xiàn)，表現(xiàn)出連鎖不平衡。第二十四張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月第二節(jié) MHC編碼的分子由MHC編碼的蛋白分子稱為MHC分子或MHC抗原，在人類也稱為人類白細(xì)胞抗原（HLA）第二十五張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月一、MHC分子的分布MHC-I類分子：分布于體內(nèi)所有有核細(xì)胞（含血小板、網(wǎng)織紅細(xì)胞）表面。淋巴細(xì)胞表面I類分子的密度最大，其次是腎、肝及心臟，密度最低的是肌肉和神經(jīng)組織。成熟的紅細(xì)胞一般不表達(dá)。第二十六張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月一、MHC分子的分布MHC-II類分子：主要分布于抗原呈遞細(xì)胞（單核-巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、B細(xì)胞）

11、、活化T細(xì)胞表面。MHC-類分子主要是一些存在于血清及其他體液中的可溶性分子。包括補(bǔ)體成分（如C2、C4、B因子）、腫瘤壞死因子（TNF）、熱休克蛋白（HSP）等。第二十七張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月MHC分子的分布MHC-I表達(dá)于： 所有有核細(xì)胞血小板網(wǎng)織紅細(xì)胞不表達(dá)于：神經(jīng)細(xì)胞成熟的紅細(xì)胞滋養(yǎng)層細(xì)胞MHC-II表達(dá)于：免疫細(xì)胞，包括B細(xì)胞巨噬細(xì)胞樹突狀細(xì)胞胸腺上皮細(xì)胞血管內(nèi)皮細(xì)胞活化的T細(xì)胞第二十八張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月二、 MHC分子的結(jié)構(gòu)第二十九張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月二、 MHC分子的結(jié)構(gòu)第三十張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年

12、6月第三十一張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月第三十二張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月一、HLA的結(jié)構(gòu)一）HLA-I類抗原（分子）由重鏈（）和輕鏈（）組成的異源二聚體。鏈由HLA-I類基因區(qū)編碼。鏈由第15號染色體的基因編碼，又稱2微球蛋白（ 2 m）。鏈以非共價鍵與鏈結(jié)合，對于HLA-I類抗原上的穩(wěn)定表達(dá)十分重要。重鏈（）共形成5個結(jié)構(gòu)域，即3個細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域（1、2、3）1個跨膜區(qū)和1個胞內(nèi)區(qū)。第三十三張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月HLA-I類抗原分為4個功能區(qū)：1）肽結(jié)合區(qū)：由遠(yuǎn)端的1、2功能區(qū)構(gòu)成，呈槽狀結(jié)構(gòu)，其氨基酸序列的變化大。溝槽內(nèi)可容納8-12個氨基

13、酸殘基組成的抗原短肽。2）免疫球蛋白樣區(qū)：由3與2 m共同組成，3與免疫球蛋白恒定區(qū)具有同源性，與T細(xì)胞的CD8分子識別結(jié)合。3）跨膜區(qū)：約含25個氨基酸殘基，組成螺旋穿過脂質(zhì)雙分子層。4）胞內(nèi)區(qū)：參與細(xì)胞內(nèi)外信號傳遞。第三十四張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月第三十五張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月（二） HLA-II類抗原（分子）由、鏈以非共價鍵構(gòu)成的異二聚體。鏈由HLA-類基因A座位編碼；鏈由HLA-類基因B座位編碼。HLA-類抗原的鏈和鏈各自均有4個結(jié)構(gòu)域，即位于細(xì)胞膜外的2個功能區(qū)（1，2和1，2）、1個跨膜區(qū)和1個胞內(nèi)區(qū)。第三十六張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于202

14、2年6月第三十七張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月HLA-類抗原可分為4個功能區(qū)：1）肽結(jié)合區(qū)：由遠(yuǎn)端的1、1功能區(qū)構(gòu)成，呈槽狀結(jié)構(gòu)，其氨基酸序列主變化大。由于兩條鏈的末端是開放的，故溝槽內(nèi)可容納 (13-18個）的氨基酸殘基組成的抗原肽。2）免疫球蛋白樣區(qū)：由2、2共同組成，兩者均與免疫球蛋白恒定區(qū)具有同源性，與T細(xì)胞的CD4分子識別結(jié)合。3）跨膜區(qū)：兩條鏈借此結(jié)構(gòu)將HLA-類抗原結(jié)合錨定在細(xì)胞膜上。4）胞內(nèi)區(qū)：參與細(xì)胞內(nèi)、外信號的傳遞。第三十八張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月第三十九張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月第四十張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月

15、三、MHC分子的免疫功能（一）參與加工呈遞抗原MHC-I類分子參與對內(nèi)源性抗原的處理與提呈。內(nèi)源性抗原肽與靶細(xì)胞內(nèi)的MHC-I類分子結(jié)合，形成內(nèi)源性抗原肽- MHC-I分子復(fù)合物，表達(dá)于靶細(xì)胞表面，提呈給CD8+T細(xì)胞。MHC- II類分子參與外源性抗原的處理與提呈。外源性抗原與APC內(nèi)MHC- II類分子結(jié)合，形成外源性抗原肽- MHC- II類分子復(fù)合物，表達(dá)于APC表面，提呈給CD4+T細(xì)胞。第四十一張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月1、合成進(jìn)入分泌小泡抗原肽-MHC類分子復(fù)合物第四十二張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月第四十三張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月第

16、四十四張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月第四十五張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月轉(zhuǎn)運(yùn)體加工、修飾抗原肽-MHCI類分子復(fù)合物分泌小泡第四十六張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月HLA-I類和II類分子在結(jié)構(gòu)、組織分布和功能上各有特點(diǎn)。HLA抗原類別分子結(jié)構(gòu)肽結(jié)合結(jié)構(gòu)域表達(dá)特點(diǎn)組織分布功能I類 A、B、C鏈45kD（2m12kD）1 2共顯性所有有核細(xì)胞表面識別和提呈內(nèi)源性抗原肽，與輔助受體CD8結(jié)合，對CTL的識別起限制作用。II類 DP、DQ、DR鏈45kD2m 28kD 11共顯性APC，活化的T細(xì)胞識別和提呈外源性抗原肽，與輔助受體CD4結(jié)合，對Th的識別起限制作

17、用。第四十七張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月（二）參與T細(xì)胞限制性識別1、MHC限制性：T細(xì)胞抗原受體（TCR）在識別抗原肽的同時，還需識別抗原肽結(jié)合的同基因型MHC分子的現(xiàn)象。即具有同一MHC表型的免疫細(xì)胞才能有效地相互作用。CD8+T細(xì)胞在識別抗原肽同時，需識別MHC-I分子，稱為MHC-I類限制性；CD4+T細(xì)胞在識別抗原肽同時，需識別MHC-分子，稱為MHC-類限制性。第四十八張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月（二）參與免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)1、MHC分子、抗原肽、TCR在呈遞細(xì)胞或靶細(xì)胞與T細(xì)胞表面之間形成三元體結(jié)構(gòu)，MHC-I、 II類分子分別識別并結(jié)合表面的CD8、CD

18、4分子，以穩(wěn)定此三元體結(jié)構(gòu)，使免疫應(yīng)答能夠啟動。2、 MHC限制性：免疫細(xì)胞相互作用時，只有當(dāng)雙方的MHC分子一致時，免疫過程才能發(fā)生的現(xiàn)象。Tc-靶細(xì)胞 Th-B細(xì)胞第四十九張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月2、約束免疫細(xì)胞之間的相互作用MHC限制性第五十張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月（三）參與T細(xì)胞分化及自身耐受的建立 T細(xì)胞必須在胸腺中經(jīng)過陽性選擇和陰性選擇才能發(fā)育為成熟的T細(xì)胞，MHC分子參與這兩種選擇。1、陽性選擇：CD4+CD8+雙陽性T細(xì)胞與胸腺上皮細(xì)胞表面MHC-II 或MHC-I類分子結(jié)合，才能繼續(xù)分化為只表達(dá)CD4+或CD8+的單陽性細(xì)胞，此為陽性選擇。

19、T細(xì)胞通過陽性選擇獲得MHC限制性。第五十一張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月（三）參與T細(xì)胞分化及自身耐受的建立2、陰性選擇：經(jīng)陽性選擇的T細(xì)胞與APC表面的自身抗原肽-MHC分子復(fù)合物結(jié)合，被激活后發(fā)生凋亡或失能；未與自身抗原肽-MHC分子復(fù)合物結(jié)合的單陽性細(xì)胞才能繼續(xù)發(fā)育為成熟的T細(xì)胞，此為陰性選擇。T細(xì)胞通過陰性選擇獲得對自身抗原的耐受性。第五十二張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月（四）參與免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)MHC通過抗原提呈、MHC的限制性、參與T細(xì)胞分化發(fā)育和活化、建立自身耐受等諸多環(huán)節(jié)調(diào)節(jié)、影響免疫應(yīng)答。第五十三張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月第三節(jié) HLA

20、與醫(yī)學(xué)一、 HLA與器官移植同種異體器官移植成敗很大程度上取決于供者和受者之間HLA的型別的匹配程度。即組織相容的程度。HLA是誘導(dǎo)移植排斥反應(yīng)的主要抗原。通常移植物存活率由高到低的順序是：同卵雙胞胎同胞親屬無血緣關(guān)系個體第五十四張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月在腎臟移植中，各HLA基因座位配合的重要性依次為HLA-DR、HLA-B、HLA-A。在骨髓移植中，為了預(yù)防移植物抗宿主病，保證移植的成功，一般選擇HLA完全相同者作為供者。目前，腎、肝、心臟移植的一年成活率分別達(dá)到90100%、7075%、8090%，5年成活率已達(dá)到8090%、6065%、5060%。建立擴(kuò)大骨髓庫和臍血庫

21、，可擴(kuò)大在無親緣人群個體間尋找合適供體的配型范圍，提高適配率。第五十五張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月二、HLA異常表達(dá)和臨床疾病1、HLA-I類分子異常表達(dá)許多腫瘤細(xì)胞表面HLA-I類分子表達(dá)減弱或缺失，以致不能有效激活CD8+Tc細(xì)胞，使腫瘤細(xì)胞容易逃避免疫監(jiān)視。第五十六張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月2、HLA- II類分子異常表達(dá)某些自身免疫病的靶細(xì)胞，可異常表達(dá)HLA- II類分子，將自身抗原提呈給免疫細(xì)胞，從而出現(xiàn)異常的自身免疫應(yīng)答，導(dǎo)致自身免疫病。如I型糖尿病患者的胰島細(xì)胞有HLA- II類分子異常表達(dá)。第五十七張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月三、H

22、LA與疾病的關(guān)聯(lián)HLA基因是第一個被發(fā)現(xiàn)與疾病有明確關(guān)系的遺傳系統(tǒng)。已發(fā)現(xiàn)50多種人類疾病與HLA相關(guān)。如強(qiáng)直性脊柱炎患者90以上攜帶HLA-B27基因。而正常人群攜帶者僅約9%。25%胰島素依賴性糖尿病患者攜帶HLA-DR3/DR4.分析HLA有助于某些疾病的診斷和發(fā)病機(jī)制的研究。 帶有某種HLA型別不代表一定會患病。 第五十八張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月第五十九張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月ankylosing spondylitis (B27),強(qiáng)直性脊柱炎第六十張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月Dermatitis Herpetiformis: Mou

23、th Mucosa(DR3) 第六十一張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月四、HLA與法醫(yī)學(xué)由于HLA復(fù)合體具有高度多態(tài)性，所以在無血緣關(guān)系的人群中，HLA表型完全相同的幾率幾乎為零。每個人的HLA基因型和表型出生后即已確立，并伴隨終生。HLA分型技術(shù)已成為法醫(yī)學(xué)識別個體特異性遺傳標(biāo)志的重要手段。HLA分型可作為親子鑒定和個體識別的依據(jù)。第六十二張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月二倍體（diploid） 生物的每一個細(xì)胞均有兩個同源染色體組成，分別來自父母雙方。故子女的HLA單倍型也是一個來自父方，一個來自母方。這一遺傳特點(diǎn)在器官移植供者的選擇和法醫(yī)的親子鑒定中得到了應(yīng)用。A1A2B8B35A2A10B40B16父母a b c dA2B35A2B40A1B8A10B16A2B35A2B40A1B8A10B16a d b d c b c a1 2 3 4第六十三張，PPT共六十九頁，創(chuàng)作于2022年6月五、HLA與輸血反應(yīng)非溶血性輸血反應(yīng)：臨床發(fā)現(xiàn)多次接受輸血的患者可發(fā)生發(fā)熱、白細(xì)胞減少、蕁麻疹等。原因：患者在多次接受輸血后，體內(nèi)產(chǎn)生抗白細(xì)胞和抗血小板HLA的抗體，從而發(fā)生因白細(xì)胞或血小板受到破壞而引起的輸血反應(yīng)。供者血液中含有高效價的此類抗體，也可引起輸血反應(yīng)。因此，對多次接受輸血的患者應(yīng)盡量