時抗生素使用規(guī)范課件

1、2022/7/171CRRT時抗生素使用規(guī)范2022/7/172概 述連續(xù)性腎臟替代治療（CRRT)是搶救危重患者的重要措施之一。在急性腎功能衰竭、全身炎癥反應(yīng)綜合征、急性呼吸窘迫綜合征、多器官功能障礙綜合征和急性壞死性胰腺炎等危重病的救治中，CRRT有著獨特的優(yōu)勢。 然而，接受CRRT治療的患者對藥物的清除率變異極大。這些患者接受抗感染藥物治療時，有些藥物不能達(dá)到有效的血藥濃度或維持有效時間，不僅不能產(chǎn)生療效，反而容易誘導(dǎo)耐藥菌株的產(chǎn)生，造成藥物使用不當(dāng)?？垢腥舅幬镏委熤凶钪饕膯栴}不僅有因藥物過量導(dǎo)致的毒性反應(yīng)，還包括對病原體治療無效和出現(xiàn)耐藥。 2022/7/173影響抗菌藥物CRRT清

2、除的因素2022/7/174代謝途徑蛋白結(jié)合率分布容積分子量電荷抗菌藥物性質(zhì)2022/7/175CRRT時藥物的清除途徑抗感染藥物代謝途徑是影響藥物清除的關(guān)鍵，通常為腎臟清除、腎外器官清除和體外清除的總和。體內(nèi)清除-肝、腎及其他代謝途徑體外清除-透析、濾過、吸附和置換等CRRT主要影響通過腎小球濾過清除的藥物藥物的體外清除率占總清除率的2530以上時，說明體外清除對藥物的清除影響較大，CRRT時必須調(diào)整藥物劑量2022/7/176藥物的清除途徑 如果藥物主要經(jīng)腎臟清除（腎清除30%)時,血透患者在使用該藥物時必須調(diào)整。 相反，主要不是通過腎臟清除的藥物，無需調(diào)整劑量例如：培氟沙星的腎清除占10

3、 無需調(diào)整肝臟清除90腎臟清除102022/7/177根據(jù)藥物代謝途徑調(diào)整劑量主要經(jīng)腎臟排泄的抗生素，應(yīng)該根據(jù)AKI時腎功能減退程度進(jìn)行劑量調(diào)整。如：大部分內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類、氟喹諾酮類以及糖肽類；肝臟代謝或主要由肝膽排泄的抗生素，在AKI時清除所受影響不大，多數(shù)并不需要進(jìn)行藥物劑量調(diào)整，如：大環(huán)內(nèi)酯類、利福平、螺旋霉素以及唑烷酮類；經(jīng)肝腎雙通道排泄的內(nèi)酰胺類藥物如：苯唑西林、頭孢哌酮、頭孢曲松等在腎功能嚴(yán)重減退時需要減量。2022/7/178藥物的表觀分布容積(Vd)概念：當(dāng)藥物在血漿和組織中達(dá)到平衡后，藥物總量除以其血漿濃度，即為該藥物的藥物分布容積 Vd（L/Kg）= 藥物劑量（mg/

4、Kg）/藥物血漿濃度（mg/L）Vd的意義： Vd與CRRT清除成反比。藥物Vd1L/kg 易清除 2L/kg 難以清除脂溶性藥物與組織的親和力高，血藥濃度低，Vd大，血液凈化對此類藥物的清除少。相反，脂溶性差的藥物，組織濃度低，血漿濃度高，Vd小，血液凈化對其清除多危重病人的藥物Vd與正常值有差異，如氨基糖甙類藥物Vd增加25%，而萬古霉素，甲硝唑及大部分-內(nèi)酰胺類藥物則接近正常值。 2022/7/179 組織 19克 血漿 1克 分布容積藥物劑量/血漿濃度分布容積 大 CRRT清除效果差例如：地高辛（脂溶性高） 在體內(nèi)的總量20mg,組織19mg,血液1mg, 那么CRRT清除的能力就很有

5、限。2022/7/1710 組織 1克 血漿 19克 分布容積藥物劑量/血漿濃度分布容積 小CRRT清除效果好例如：慶大霉素（水溶性高），組織內(nèi)量少，血中量多，分布容積小，CRRT清除效果好2022/7/1711藥物的分子量常用分子量越小的藥物清除率越高。多數(shù)抗感染藥物的分子量小于500Da，很少大于1500Da。小分子易以彌散方式通過透析膜孔，藥物清除與分子大小成反比。中、大分子常以對流清除。清除取決于超濾率。分子量大小對藥物清除的影響與濾過膜孔徑的大小相關(guān)。選擇高通量膜及延長透析時間可促進(jìn)較大分子清除。2022/7/1712小分子物質(zhì)氯化鈉 Sodium Chloride 58.5尿素 u

6、rea 60磷酸 phosphate acid 96肌酐 Creatinine 113尿酸 Uric Acid 168葡萄糖 Glucose 180中分子物質(zhì)多肽 Peptide A 778VitB12 Vitamin B12 1355菊糖 Inulin 5200微球蛋白 B2-microglobulin 11800肝素 Heparin 11200肌球蛋白 Myoglobin 17000因子D Factor D 24000白介素1 Interleukin-1 31000蛋白酶 Pepsin 35000腫瘤壞死因子Tumor Necrosis Factor 39000-225000大分子物質(zhì)前白

7、蛋白 Pre-albumin 55000抗凝血酶原3 Antithrombin 3 65000白蛋白 Albumin 66000血紅蛋白 Hemoglobin 68000凝血酶原 Prothrombin 68000轉(zhuǎn)鐵蛋白 Transferrin 76500免疫球蛋白G IgG 160000纖維蛋白原 Fibrinnogen 341000纖維連接蛋白 Fibronectin (dimer) 450000 2022/7/1713炎癥介質(zhì)LPS 100000 TNF-a 17400 Il-b 17000IL-6 22000-29000IL-8 8000-9000 IL-10 35000-40000

8、 C3a 2500 C5a 2800 TCC 1000 緩激肽 1060B內(nèi)非肽 4000外毒素的分子量LPS 200000-900000類脂A相關(guān)片斷 2000-4000肽聚糖 1000-20000胞壁酸 400-1000外毒素 20000-50000外毒素片斷 小于50002022/7/1714力量血液側(cè)對流方式（血濾）血液側(cè)彌散方式（血透）透析液2022/7/1715原理與機制彌散對流吸附500 5000500002022/7/1716藥物所帶電荷由于膜在血液側(cè)對陰離子蛋白（如白蛋白）的吸附，增加了陰離子的清除，減少了陽離子的清除。如氨基糖苷類，蛋白質(zhì)結(jié)合率低， Vd小、分子量小，CRR

9、T時似乎容易被清除，但結(jié)果恰恰相反。其主要原因，由于其攜帶多價陽離子，血液透析時仍有部分藥物被潴留，這使得估計氨基糖苷類的透析清除率變得復(fù)雜。2022/7/1717藥物的蛋白結(jié)合率一般情況下，只有游離狀態(tài)的藥物才能被清除。藥物的蛋白結(jié)合率越高，越不易被CRRT清除。但可以通過吸附、灌流方式清除。蛋白結(jié)合率可被多種因素影響，理論數(shù)值可能與實際情況有一定差異。影響藥物-蛋白質(zhì)結(jié)合率的因素： 尿毒癥毒素潴留、血pH值、高膽紅素血癥、游離脂肪酸濃度、藥物之間與蛋白競爭性結(jié)合等因素的影響。 當(dāng)出現(xiàn)嚴(yán)重低蛋白血癥時，藥物游離增多，清除也增多。2022/7/1718抗菌藥物性質(zhì)間的關(guān)系當(dāng)藥物的腎清除百分比3

10、0% 時,血透患者在使用該藥物時必須調(diào)整。如果一個小分子量藥物，分布容積小，70的蛋白結(jié)合率，那么盡管只有30的游離藥物在血液中，清除比較充分。相反，一個藥物即使只有10的蛋白結(jié)合率，卻有很大的分布容積，盡管游離藥物比率很大，也不易清除，因為藥物主要存留在組織中，而不是在循環(huán)的血漿中。提示 :清除途徑、分子量、蛋白結(jié)合率及分布容積之間的相互關(guān)系 清除途徑 分布容積 蛋白結(jié)合率 分子量2022/7/1719藥名半衰期（h）蛋白結(jié)合率(%)Vd（L/Kg）腎功能正常劑量HD后追加量CRRT劑量調(diào)整青霉素V鉀0.650800.50.25 q6h透后給藥不用調(diào)整阿莫西林115250.260.250.5

11、 q8h透后給藥不用調(diào)整頭孢唑啉2800.130.220.51.5 q6h0.510.51.5 q12h頭孢克洛1250.240.350.250.5 tid0.25不用調(diào)整頭孢哌酮1.62.5900.140.2012 q12h透后給藥不用調(diào)整頭孢呋辛1.2330.130.180.751.5 q8h透后給藥1.0 q12h頭孢他啶1.2170.280.412.0 q8h1.012.0 q2448h阿米卡星1.42.350.220.297.5mg/kg q12h2/3正常量3070q1218h妥布霉素2.5MIC)占給藥間期百分比。選擇：增加給藥劑量、縮短給藥間隔、延長輸注時間來保證每日TMIC4

12、060% 氟喹諾酮類及氨基糖苷類藥物屬于濃度依賴性抗生素，具有抗菌后抑菌效應(yīng)，其中氨基糖苷類抗生素療效主要取決于藥物血漿峰濃度(Cmax)和MIC的比值(CmaxMIC)；氟喹諾酮類藥物療效主要取決于藥物血藥濃度一時間曲線下面積(AUC)與MIC的比值(AUCMIC)。選擇：增加單次給藥劑量，以使藥物有較高的峰濃度2022/7/1729維持劑量調(diào)整的幾種常用方法方法一：根據(jù)總體肌酐清除率(CLCRtot)來估算藥物劑量方法二：根據(jù)現(xiàn)有的有關(guān)藥物CRRT時劑量研究的結(jié)果來調(diào)整方法三：根據(jù)一些公式計算方法來調(diào)整方法四：血藥濃度監(jiān)測運用CLCRtot估測藥物劑量的方法最為方便簡單，適用于絕大多數(shù)的抗

13、生素。 2022/7/1730一、根據(jù)總體肌酐清除率(CLCRtot)來估算藥物劑量對于大部分需要經(jīng)腎代謝的抗菌藥物，其生產(chǎn)廠商提供不同GFR或CCr值相對應(yīng)的劑量CRRT的Ccr，早期CRRT的CCr大多在1025 mlmin左右，目前CRRT的CCr可達(dá)到2550 mls。計算CLCRtot CLCRtot = CRRT的Ccr殘余腎功能的Ccr參照廠商提供的CCr值對應(yīng)的劑量用藥注意：有些藥物在腎臟清除過程中腎小管分泌或在腎小球濾過后腎小管重吸收比例很大時，這種方法可能會出現(xiàn)顯著的過高或過低調(diào)整劑量。 例如：氟康唑經(jīng)腎小球濾過后，腎小管重吸收比例很高，而CCr同樣為0.330.50 ml

14、s的CRRT沒有腎小管的重吸收作用，此時的氟康唑清除率明顯增加，每日需要劑量在8001000 mg。 2022/7/1731CVVH下藥物的清除總體肌酐清除率(CLCRtot) CRRT的Ccr殘余腎功能Ccr的計算 Ccr = (140-年齡)體重(kg)/0.82Scr(mol/L) 或 Ccr = (140-年齡)體重(kg)/72Scr(mg/dl) （女性按計算結(jié)果0.85） 注：Ccr為肌酐清除率；Scr為血清肌酐；年齡以歲為單位；體重以kg為單位腎小球濾過率（GFR） GFR186 （Scr）-1.154（年齡）- 0.203（0.742女性） 正常值：10815.1 ml/mi

15、n1.73m2CVVH下可被認(rèn)為是一個額外的腎臟，超濾率即腎小球濾過率例如：70kg男性，置換液流量為 20ml/kg/h Ccr = 20ml/kg 70kg60=23 ml/min2022/7/1732二、根據(jù)現(xiàn)有的有關(guān)藥物CRRT時劑量研究的結(jié)果來調(diào)整 盡管已經(jīng)有了一些關(guān)于危重患者CRRT時抗生素推薦調(diào)整劑量的文章,但不可能為各種抗生素在CRRT時的使用制定統(tǒng)一指導(dǎo)劑量，必須根據(jù)患者的特點、疾病狀態(tài)、藥物特性以及CRRT本身綜合評價，為每位患者制定個體化的治療方案2022/7/17332022/7/1734方法三：根據(jù)一些公式計算方法來調(diào)整 這需要仔細(xì)查詢相應(yīng)抗生素的某些藥代動力學(xué)參數(shù)，然后運用公式來計算需要的調(diào)整劑量。這些繁雜的公式很少用于臨床實踐中，更多是用于研究，而且任何公式推算都不能代替臨床方面的