ACOG臨床指南——妊娠期血栓栓塞性疾病2011年更新講課教案

1、Good is good, but better carries it.精益求精，善益求善。ACOG臨床指南妊娠期血栓栓塞性疾病2011年更新-ACOG臨床指南妊娠期血栓栓塞性疾?。?011年更新）妊娠婦女患血栓栓塞性疾病的風(fēng)險(xiǎn)是非妊娠婦女的4到5倍（1,2）。妊娠期血栓事件大約80%發(fā)生于靜脈（3），占妊娠婦女的千分之0.5至2.0（4-9）。靜脈血栓栓塞，包括肺栓塞，在分娩中占有十萬(wàn)分之1.1的死亡率，而在美國(guó)占所有孕婦死亡的百分之九（10）。在發(fā)展中國(guó)家，孕婦的主要死因是大出血（11）；然在發(fā)達(dá)國(guó)家，大出血多數(shù)能被成功救治和預(yù)防，而血栓栓塞性疾病成為死亡的主要原因之一（12）。在妊娠期和

2、圍產(chǎn)期，由于婦女患血栓栓塞性疾病普遍且嚴(yán)重，故有必要特別關(guān)注其管理和治療。治療措施包括急性血栓栓塞的處理和血栓栓塞性疾病高風(fēng)險(xiǎn)患者的預(yù)防。本指南主要目的是提供相關(guān)信息，包括高危因素、診斷、治療以及預(yù)防，特別是妊娠期靜脈血栓的預(yù)防。背景深靜脈血栓（DVT）和肺栓塞（PE）總的被稱為靜脈血栓栓塞事件。約75-80%妊娠相關(guān)的靜脈血栓栓塞由深靜脈血栓引起的，還有20-25%由肺栓塞引起（3，7,13）。一半的靜脈血栓栓塞是發(fā)生在妊娠期，而另一半發(fā)生在產(chǎn)后（3-8）。妊娠相關(guān)改變和靜脈血栓栓塞性疾病妊娠期在生理上的和血流動(dòng)力學(xué)上的改變?cè)黾恿搜ㄋㄈ娘L(fēng)險(xiǎn)，包括高凝狀態(tài)、靜脈淤滯增加、靜脈血流出減少（1

3、4,15），下腔靜脈和盆腔靜脈由于子宮的增大和孕婦活動(dòng)減少而受到壓迫（16-20）。妊娠改變了負(fù)責(zé)止血的凝血因子的水平。這些改變最終的影響就是形成血栓的風(fēng)險(xiǎn)的增高。妊娠期發(fā)生的深靜脈血栓，常見于左下肢(21-23)。高危因素妊娠晚期發(fā)生靜脈血栓栓塞性疾病的風(fēng)險(xiǎn)可能比早期和中期高（2），但是靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)從早孕期即開始升高（22,23），通常發(fā)生于妊娠期解剖學(xué)出現(xiàn)明顯改變之前。在產(chǎn)后發(fā)生靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)要高于妊娠期，特別是在產(chǎn)后第一周（1）。個(gè)體最主要的孕期靜脈血栓栓塞性疾病的高危因素是既往的血栓病史。妊娠期間靜脈血栓栓塞復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)增加三到四倍（RR，3.5；95%CI，1.6-7.8），而且在所

4、有妊娠期發(fā)生靜脈血栓栓塞的人群中，15-25%的患者是病例（24）。在妊娠期間發(fā)生靜脈血栓栓塞第二主要因素就是易栓癥（3,23）。曾在妊娠期和產(chǎn)后發(fā)生靜脈血栓栓塞性疾病的婦女中，有20-50%存在易栓癥（25）。獲得性和遺傳性易栓癥都增加靜脈血栓栓塞性疾病的風(fēng)險(xiǎn)（26）。除個(gè)人的血栓既往史外，妊娠相關(guān)靜脈血栓栓塞性疾病的高危因素還包括，與妊娠和分娩及其他內(nèi)科情況相伴的生理改變（比如肥胖，血紅蛋白病，高血壓，吸煙），以及妊娠并發(fā)癥（包括手術(shù)產(chǎn)）(3,6-8,17,27,28)。妊娠期的抗凝藥物治療孕期使用抗凝治療需要特殊考慮母親和胎兒雙方面。多數(shù)在懷孕前已使用抗凝治療的婦女在妊娠期和產(chǎn)后仍需繼續(xù)

5、治療。常用的抗凝藥物包括普通肝素、低分子肝素以及華法令。妊娠期較好的抗凝藥物是肝素復(fù)合物。肝素化合物無(wú)論是普通肝素還是低分子肝素均不能通過胎盤（29,30），均被認(rèn)為在妊娠期是安全的（31）。在妊娠期使用抗凝治療時(shí)，需要特別注意的是要考慮到：妊娠期母體血容量增加了40-50%；腎小球?yàn)V過增強(qiáng)可能導(dǎo)致腎臟對(duì)肝素化合物排泄增加；肝素與蛋白結(jié)合增加（32）。在妊娠期，普通肝素和低分子肝素的半衰期均會(huì)變短，血漿峰值濃度均會(huì)降低，因此通常需要使用更高的劑量和更頻率使用藥物以保持有效濃度（33-39）。孕期使用低分子肝素的比較研究文獻(xiàn)較少，但是非孕期患者低分子肝素比普通肝素的副反應(yīng)更少（40）。低分子肝素

6、潛的在優(yōu)勢(shì)包括較少發(fā)生出血發(fā)，可預(yù)見的治療反應(yīng)較好，肝素誘發(fā)的血小板減少癥風(fēng)險(xiǎn)更小，半衰期更長(zhǎng)，的骨礦物質(zhì)密度丟失較少（31,41,42）。更重要的是，孕期使用預(yù)防性抗凝，無(wú)論是普通肝素還是低分子肝素，都不會(huì)引起明顯的骨丟失（43-45）。普通肝素在注射點(diǎn)的出現(xiàn)瘀青，以及其他皮膚反應(yīng)和嚴(yán)重過敏反應(yīng)的可能性增加。另外，普通肝素是分多次使用的，易受污染（47）。除了有更高的價(jià)格外，相比之下低分子肝素的另一個(gè)缺點(diǎn)是它在分娩期的半衰期較長(zhǎng)，這是椎管內(nèi)麻醉和圍產(chǎn)期出血風(fēng)險(xiǎn)最需要考慮的因素。華法令華法令是非孕期長(zhǎng)期抗凝治療的常用藥，可能對(duì)胎兒有一定潛在損害，特別是早孕期暴露時(shí)（48-54）。華法令相關(guān)的胚

7、胎病變與孕6-12周暴露于華法令有關(guān)，因此此類患者應(yīng)重視早孕期保?。?5）。對(duì)于長(zhǎng)期使用抗凝治療又發(fā)現(xiàn)妊娠的患者，建議使用普通肝素或LMWH代替華法令。雖然很少用于孕期，但對(duì)于有機(jī)械性心臟瓣膜的妊娠婦女，鑒于血栓的高風(fēng)險(xiǎn)（即便使用普通肝素和LMWH），仍可考慮使用華法令（56）。這類婦女的管理需要多學(xué)科的保健途徑，決定最適合的抗凝治療，需要與患者及其保健醫(yī)生針對(duì)不同治療方式的利與弊進(jìn)行詳細(xì)討論。臨床問題及建議如何對(duì)有靜脈血栓栓塞病史的婦女進(jìn)行恰當(dāng)評(píng)估？對(duì)于有靜脈血栓栓塞病史，但沒有進(jìn)行全面病因?qū)W評(píng)價(jià)的患者，應(yīng)該進(jìn)抗磷脂抗體和遺傳性易栓癥的相關(guān)檢查（57,58）。對(duì)于既往有血栓病史的婦女，易栓癥

8、檢查結(jié)果會(huì)改變是否需要治療或治療的強(qiáng)度，低分子肝素或普通肝素從預(yù)防性用藥到治療劑量（劑量調(diào)整或劑量權(quán)衡）。妊娠期靜脈血栓栓塞性疾病如何診斷？深靜脈血栓栓塞性疾病（DVT）有妊娠相關(guān)DVT的婦女中，80%以上患者有以下兩個(gè)常見初始癥狀：一側(cè)肢體疼痛和腫脹（23）。小腿差距2cm或以上則特別提示下肢DVT（60）。當(dāng)癥狀或體征提示新發(fā)深靜脈血栓時(shí)，建議的初始診斷檢查是對(duì)近端靜脈行加壓超聲檢查（40）。如果檢查結(jié)果是陰性且不懷疑髂靜脈血栓，常規(guī)監(jiān)測(cè)即是合理的選擇（見圖1）。如果結(jié)果是陰性或不明確，但可疑髂靜脈血栓，建議將MRI作為進(jìn)一步的影像學(xué)檢查（61）?；蛘?，根據(jù)臨床的判斷，經(jīng)驗(yàn)性抗凝治療或許也

9、是合理的選擇之一（見圖1）。雖然對(duì)于非孕人群，檢測(cè)D-二聚體水平是一種有用的排除靜脈血栓栓塞的篩查手段，但由于妊娠會(huì)伴隨D-二聚體水平進(jìn)行性升高，因此即使是高水的D-dimer也并能不提示孕期的靜脈血栓栓塞性疾病。肺栓塞新發(fā)的肺栓塞診斷在孕期與非孕期相似。通氣灌注肺掃描和CT血管成像對(duì)胎兒的射線暴露都是相對(duì)較低的（65）。CT血管造影檢查時(shí)對(duì)母體胸部的射線暴露量的擔(dān)心，應(yīng)與不做相關(guān)檢查而導(dǎo)致不能做出恰當(dāng)診斷的后果進(jìn)行權(quán)衡。一項(xiàng)近期的研究表明胸部的x光照射能被用于鑒別診斷，從而減少非診斷性的通氣灌注肺掃面和CT血管成像使用的概率（66）。哪些人是妊娠期抗凝治療的適應(yīng)者？所有急性靜脈血栓栓塞性疾病

10、的妊娠期婦女都建議使用治療性抗凝。其他孕期預(yù)防性或治療性抗凝的適用人群包括：既往有血栓病史的婦女，或是妊娠期或產(chǎn)后血栓栓塞性疾病有顯著風(fēng)險(xiǎn)者，比如獲得性或遺傳性易栓癥高危的婦女（見表2）。盡管孕期和產(chǎn)后靜脈血栓栓塞性疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加，但是對(duì)所有妊娠婦女進(jìn)行常規(guī)抗凝治療是不必要的（67,68）。注射普通肝素或低分子肝素會(huì)導(dǎo)致出血合并癥，該并發(fā)癥應(yīng)在使用抗凝治療之前被考慮到（31,41,69,70）。如何實(shí)施抗凝治療？沒有大樣本的臨床試驗(yàn)研究孕期抗凝藥物的用藥劑量，現(xiàn)有建議都是根據(jù)病例分析和專家意見。對(duì)于本次妊娠發(fā)生急性血栓栓塞性疾病，或血栓高危的患者，比如使用機(jī)械心臟瓣膜的婦女，建議使用治療性抗凝

11、（40）。抗凝治療的強(qiáng)度應(yīng)依據(jù)其他高危因素有所調(diào)整，如剖宮產(chǎn)、長(zhǎng)期制動(dòng)、肥胖、易栓癥或靜脈血栓栓塞性疾病的家族史（見表3）。對(duì)于有特發(fā)血栓病史，或有短期高危因素但未接受終身抗凝治療、且沒有易栓癥和易栓癥低危的患者，專家建議行產(chǎn)前預(yù)防性抗凝，或產(chǎn)前監(jiān)測(cè)產(chǎn)后預(yù)防性抗凝（40）。偶然發(fā)現(xiàn)低風(fēng)險(xiǎn)易栓癥且既往沒有靜脈血栓栓塞性疾病者，可以在產(chǎn)前監(jiān)測(cè)或預(yù)防性應(yīng)用LMWH或普通肝素，產(chǎn)后預(yù)防性應(yīng)用LMWH或肝素，或?qū)τ跊]有DVT其他高危因素者產(chǎn)后監(jiān)測(cè)即可。根據(jù)妊娠期肝素類藥物的藥代動(dòng)力學(xué)，治療性LMWH每天1到2次，普通肝素每12小時(shí)1次（見表3）（34-38）。一項(xiàng)回顧性研究比較將各類肝素每天一次和每天兩

12、次用藥在妊娠期靜脈血栓栓塞性疾病的治療，結(jié)果126例患者中無(wú)人復(fù)發(fā)，66%的婦女使用每天一次LMWH（71）。另一項(xiàng)研究比較一日1次和一日2次亭扎肝素治療妊娠期靜脈血栓栓塞性疾病，發(fā)現(xiàn)使用亭扎肝素每天1次的婦女，需要高于推薦的劑量以保持抗Xa因子的活性在目標(biāo)范圍內(nèi)（36）。另一項(xiàng)回顧性研究中，37名每天1次亭扎肝素的孕婦發(fā)生了2例不常見的血栓并發(fā)癥（72）。任何針對(duì)肥胖的調(diào)節(jié)都應(yīng)考慮在治療劑量的給藥方案中。目前沒有經(jīng)過詢證的對(duì)肥胖婦女調(diào)整預(yù)防性用藥劑量的方案，因此這種調(diào)整只能在具體問題具體分析了。哪些抗凝藥物可以用于肝素過敏者？對(duì)于那些妊娠期有嚴(yán)重的皮膚過敏反應(yīng)或是肝素引起的血小板減少癥患者，

13、磺達(dá)肝癸鈉（一種人工合成的戊多糖）可能是一種優(yōu)先考慮的抗凝藥物，因?yàn)檫_(dá)那肝素是一種與肝素敏感病人有最少交叉反應(yīng)的LMWH，但目前不能在美國(guó)得到（73）。然而，還沒有充分的數(shù)據(jù)證明磺達(dá)肝癸鈉能作為孕期預(yù)防性抗凝的肝素的替代品。盡管最近的一項(xiàng)回顧性研究對(duì)比磺達(dá)肝癸鈉和依諾肝素用于妊娠周期第6天至孕12周，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)磺達(dá)肝癸鈉對(duì)母體和胎兒有明顯不良反應(yīng)，但能早暴露胎兒的臍帶血中檢測(cè)到抗凝物活性。如何處理孕期新近診斷的靜脈血栓栓塞性疾病新近診斷的靜脈血栓栓塞性疾病治療可用普通肝素或LMWH進(jìn)行治療性抗凝（表3）。對(duì)于血液動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定性的、有大的凝血塊或母體有合并癥者，可能需住院開始抗凝治療。靜脈用普通

14、肝素可考慮用于肺栓塞治療的初始、或者分娩、手術(shù)或是溶栓治療（有生命危險(xiǎn)或肢體保留風(fēng)險(xiǎn)的血栓栓塞性疾病）時(shí)。病人的血流動(dòng)力學(xué)平穩(wěn)后，準(zhǔn)備出院之前可以用治療性LMWH代替普通肝素。妊娠期的抗凝治療如何監(jiān)測(cè)？關(guān)于妊娠期抗凝治療的最佳監(jiān)測(cè)方案的資料無(wú)明確結(jié)論。當(dāng)使用治療劑量來(lái)治療或預(yù)防靜脈血栓栓塞性疾病時(shí)，關(guān)于是否需要調(diào)整LMWH劑量尚不清楚?；谛颖镜难芯勘砻?，需增加LMWH來(lái)維持抗凝血Xa因子水平在0.6U/ml至1.0U/ml，一些學(xué)者主張?jiān)谧⑸浜竺?-6小時(shí)測(cè)一次抗凝血Xa因子水平，但是其他研究顯示使用基于體重的劑量測(cè)算后，很少有女性需增加劑量（40）。對(duì)于在妊娠期最后一個(gè)月轉(zhuǎn)為使用治療量普

15、通肝素的皮下注射的患者，需進(jìn)行APTT檢查（注射后6小時(shí)APTT在1.5-2.5之間），并調(diào)整肝素劑量使其維持APTT在治療范圍內(nèi)。接受預(yù)防性抗凝的患者無(wú)需監(jiān)測(cè)，但是當(dāng)臨床懷疑預(yù)防性用藥超出建議范圍時(shí)，需要檢測(cè)抗凝血Xa因子水平或APTT（39）。在一項(xiàng)研究中，大約40%使用預(yù)防性LMWH婦女的抗凝血Xa因子水平都超出預(yù)防的要求范圍。當(dāng)開始使用治療性抗凝指南建議當(dāng)開始使用治療劑量的普通肝素進(jìn)行治療時(shí)監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)，是為了監(jiān)測(cè)肝素誘發(fā)的血小板減少癥(76)。關(guān)于開始使用LMWH時(shí)計(jì)數(shù)血小板水平資料很少，但有病例報(bào)道關(guān)于肝素誘發(fā)血小板減少癥的描述。在分娩過程中如何進(jìn)行抗凝治療？接受治療性或預(yù)防性抗

16、凝治療的婦女，如果分娩在即，可能需在妊娠期的最后一個(gè)月或者更早，從LMWH轉(zhuǎn)變成半衰期更短的普通肝素。如果臨床情況允許，另一個(gè)可供選擇的方式是停用治療性抗凝并在24小時(shí)內(nèi)引產(chǎn)。將藥物換成普通肝素的目的與孕婦在分娩時(shí)出血風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系不大，但與區(qū)域麻醉時(shí)發(fā)生硬膜外或脊髓血腫的風(fēng)險(xiǎn)有很大關(guān)系。美國(guó)局部麻醉與疼痛醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)指南建議在末次應(yīng)用預(yù)防性LMWH12小時(shí)內(nèi)，或末次應(yīng)用治療性LMWH24小時(shí)內(nèi)不進(jìn)行椎管內(nèi)麻醉（78）。該指南支持每日2次5,000U普通肝素的病人可以進(jìn)行椎管內(nèi)麻醉，使用每日2次10,000單位或更大劑量普通肝素的病人，椎管內(nèi)麻醉的安全性不明。對(duì)于這些患者，美國(guó)局部麻醉與疼痛醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)建

17、議進(jìn)行個(gè)體評(píng)估（78）。如果正在使用普通肝素的婦女已臨產(chǎn)，可通過APTT檢查明確其清除情況。很少需要逆轉(zhuǎn)肝素作用，且無(wú)指征用于預(yù)防性劑量的肝素。對(duì)于暫時(shí)停用抗凝治療的婦女，建議使用氣囊加壓裝置（預(yù)防血栓）。剖宮產(chǎn)的婦女需要接受DVT的預(yù)防性治療嗎？剖宮產(chǎn)大約增加了2倍靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)（6），但是對(duì)于正常女性，其風(fēng)險(xiǎn)仍然很低（大約1/1000）(79)。鑒于增高的風(fēng)險(xiǎn)，并基于圍手術(shù)期資料推斷，建議對(duì)所有未使用預(yù)防性抗凝的女性，在剖宮產(chǎn)前放置氣囊加壓裝置。關(guān)于剖宮產(chǎn)常規(guī)進(jìn)行血栓預(yù)防的研究很少，因此不足以得出抗凝治療降低DVT和PE風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)論（80-82）。一項(xiàng)已發(fā)表的決策分析得出結(jié)論：如果要使用

18、血栓預(yù)防治療，氣囊加壓裝置比普通肝素更好，因?yàn)榍罢叩某鲅l(fā)癥和肝素誘導(dǎo)血小板減少的風(fēng)險(xiǎn)低（83）。另一項(xiàng)決策分析指出，如果剖宮產(chǎn)后靜脈血栓栓塞的發(fā)生率至少為6.8/1,000，氣囊壓迫裝置即有效價(jià)優(yōu)勢(shì)（84）。對(duì)于那些正在進(jìn)行剖宮產(chǎn)并有其他血栓栓塞高危因素的病人，個(gè)體化的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估需要哪些血栓預(yù)防治療，氣囊壓迫裝置和普通肝素或低分子肝素（40）。然而，因?yàn)轭A(yù)防性抗凝需要時(shí)間，但在緊急情況下的剖宮產(chǎn)是能延遲的。多數(shù)在妊娠期間接受血栓預(yù)防病人，將會(huì)在產(chǎn)后的血栓預(yù)防治療中受益，但是劑量和途徑會(huì)因不同的指征而有所改變（85）。對(duì)分娩時(shí)血栓發(fā)生特別高危的婦女來(lái)說(shuō)還需考慮其他措施。有抗凝血酶缺乏癥的婦女適

19、于圍產(chǎn)期使用抗凝血酶濃縮液。分娩前2-4周有深靜脈血栓的婦女適于放置可取出腔靜脈濾網(wǎng)，于產(chǎn)后取出（86,87）。其他適于用腔靜脈濾網(wǎng)的孕婦包括，盡管已應(yīng)用抗凝治療，但仍有復(fù)發(fā)性靜脈血栓栓塞性疾病的女性(87)。產(chǎn)后恢復(fù)抗凝治療的最佳時(shí)間是什么時(shí)候？產(chǎn)后恢復(fù)抗凝治療的最佳時(shí)間尚不清楚。一個(gè)合理的減少出血并發(fā)癥的方案是順產(chǎn)后4-6小時(shí)或剖宮產(chǎn)后6-12小時(shí)后，恢復(fù)使用普通肝素或LMWH。一項(xiàng)研究對(duì)比95例圍產(chǎn)期使用依諾肝素的患者與303例對(duì)照，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，順產(chǎn)后5-24小時(shí)和剖宮產(chǎn)后12-36小時(shí)使用依諾肝素，嚴(yán)重產(chǎn)后出血的概率并無(wú)顯著增加（88）。美國(guó)局部麻醉與疼痛醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)目前的建議為，椎管內(nèi)麻醉

20、拔管后2小時(shí)內(nèi)暫不使用預(yù)防性LMWH（78）。因?yàn)樽倒軆?nèi)麻醉拔管后使用治療性抗凝之間最佳的間隔時(shí)間尚不明確，12小時(shí)或許是合適的。如果計(jì)劃產(chǎn)后恢復(fù)抗凝，應(yīng)一直保持應(yīng)用氣囊加壓裝置，直到病人可以下床走動(dòng)以及抗凝治療重新開始?？鼓委煶^6周的患者可能需過渡到華法令（89-91）。過渡到使用華法令需要婦女同時(shí)用兩種抗凝藥物。對(duì)于那些產(chǎn)后僅需6周抗凝治療的婦女，因?yàn)樗ǔＰ枰?-2周達(dá)到有效治療范圍，故華法令的使用受到限制。因此，很多患者傾向于繼續(xù)使用LMWH至6周。在本次妊娠過程中發(fā)生靜脈血栓栓塞性疾病的婦女，特別是發(fā)生在孕晚期者，多需在產(chǎn)后繼續(xù)服用華法6周以上；一些專家建議根據(jù)具體情況服用華法令至少3-6個(gè)月。由于華法令、低分子肝素以及普通肝素都不在乳汁中蓄積，而且不會(huì)引起嬰兒的抗凝反應(yīng)，所以這些抗凝藥物可以在哺乳期應(yīng)用。哪些激素類避孕藥適用于產(chǎn)后有易栓癥的女性？對(duì)凝血因子V的Leiden點(diǎn)突變和凝血酶原G20210A突變雜合子的婦女，服用含雌激素的口服避孕藥，分別增加35-99倍和16倍的靜脈血栓栓塞性疾病風(fēng)險(xiǎn)(95)。凝血因子V的Leiden點(diǎn)突變的攜帶者，靜脈血栓栓塞性疾病的年患病風(fēng)險(xiǎn)