《生物化學(xué)》本科課件09章 物質(zhì)代謝調(diào)節(jié)

1、 物質(zhì)代謝的聯(lián)系與調(diào)節(jié)（ Metabolic Regulation ）2學(xué)時(shí)新陳代謝（metabolism） 是生命活動(dòng)基本特征之一維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境相對(duì)穩(wěn)定，確保正常生長發(fā)育包括體內(nèi)同化作用和異化作用中的 物質(zhì)合成、分解及轉(zhuǎn)化及伴隨的能量變化絕大部分在細(xì)胞內(nèi)由酶催化進(jìn)行既各行其道，又彼此聯(lián)系在精密調(diào)控下達(dá)成平衡、統(tǒng)一的整體物質(zhì)代謝是生命的基本特征。合成代謝與分解代謝處于動(dòng)態(tài)平衡。物質(zhì)代謝正常進(jìn)行，是生命活動(dòng)的保證；物質(zhì)代謝紊亂則是一些疾病的重要原因；物質(zhì)代謝的停止，生命也隨之終結(jié)。 本章主要內(nèi)容 人體（動(dòng)物）獲取的食物中，包含的營養(yǎng)物質(zhì)有：水 分無機(jī)鹽維生素蛋白質(zhì)糖 類脂 肪有機(jī)大分子，必須經(jīng)過

2、消化形成有機(jī)小分子才能被人體吸收有機(jī)或無機(jī)小分子可以被人體直接吸收1、共同的代謝中間物來源糖代謝脂代謝氨基酸分解（碳）酮體分解甘油、乳酸分解乙酰輔酶A去路三羧酸循環(huán)-ATP合成脂酸合成膽固醇（碳）合成酮體（肝臟）乙?；w（生物轉(zhuǎn)化）來源糖有氧氧化生糖氨基酸糖異生天冬氨酸脫氨丙酮酸羧化草酰乙酸去路三羧酸循環(huán)-ATP生成天冬氨酸異生成糖參與檸檬酸-丙酮酸循環(huán)丙酮酸羧化之路NADH穿梭轉(zhuǎn)運(yùn) 物質(zhì)代謝特點(diǎn)整體性代謝調(diào)節(jié)各組織、器官物質(zhì)代謝各具特色各種代謝物有各自共同的代謝池 代謝中間物通用ATP是機(jī)體能量利用的共同形式NADPH是合成代謝所需的還原當(dāng)量 物質(zhì)代謝的調(diào)節(jié) 生物體物質(zhì)代謝由許多連續(xù)和相關(guān)

3、的代謝途徑所組成，每一條代謝途徑又包含一系列酶促反應(yīng)，是一完整統(tǒng)一的過程，各反應(yīng)過程相互作用、相互聯(lián)系和相互制約下進(jìn)行，錯(cuò)綜復(fù)雜的代謝過程是相互協(xié)調(diào)的。 機(jī)體各種物質(zhì)代謝為適應(yīng)內(nèi)外環(huán)境變化，有條不紊的進(jìn)行，不斷對(duì)各種物質(zhì)代謝的強(qiáng)度、方向和速率進(jìn)行精細(xì)調(diào)節(jié)，即代謝調(diào)節(jié)。 代謝調(diào)節(jié)是生命的重要特征。 生物體內(nèi)代謝調(diào)節(jié)是在長期進(jìn)化 過程中逐步形成的一種適應(yīng)能力。神經(jīng)調(diào)節(jié)隨著生物神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)展而發(fā)展。原始的代謝調(diào)節(jié)是激素調(diào)節(jié)；而最基礎(chǔ)則是細(xì)胞內(nèi)的調(diào)節(jié)。 物質(zhì)代謝調(diào)節(jié)三個(gè)層次細(xì)胞水平調(diào)節(jié)（酶的調(diào)節(jié)）激素水平調(diào)節(jié)（體液調(diào)節(jié)）整體水平調(diào)節(jié)（神經(jīng)體液調(diào)節(jié)） 以細(xì)胞水平的代謝調(diào)節(jié)最重要。 細(xì)胞水平的代謝調(diào)節(jié) ：是

4、通過對(duì)細(xì)胞內(nèi)代謝物濃度的變化，對(duì)酶活性及含量進(jìn)行調(diào)節(jié)。（原始調(diào)節(jié)） 是一切生物都具有的調(diào)節(jié)方式，在高等生物是其他水平調(diào)節(jié)的基礎(chǔ)。1. 酶在細(xì)胞內(nèi)的區(qū)域 化分布 真核細(xì)胞中酶分布與原核細(xì)胞不同，因具有多種內(nèi)膜系統(tǒng)，可形成不同胞內(nèi)區(qū)域，從而導(dǎo)致真核細(xì)胞中酶的分布的區(qū)域化(compartmentation)，即酶有一定的布局和定位。 各種代謝途徑的酶都集中并分布于具有一定結(jié)構(gòu)的亞細(xì)胞或存在于胞漿的可溶部分。避免各種代謝途徑的酶互相干擾，而且有利于它們協(xié)調(diào)地發(fā)揮作用。 酶在細(xì)胞內(nèi)隔離和集中分布是代謝調(diào)節(jié)的一種重要方式。 真核細(xì)胞主要代謝途徑與酶的區(qū)域分布代謝途徑（酶或酶系） 細(xì)胞內(nèi)分布 代謝途徑（酶或

5、酶系） 細(xì)胞內(nèi)分布糖酵解 胞液 氧化磷酸化(呼吸鏈) 線粒體三羧酸循環(huán) 線粒體 尿素合成 胞液、線粒體磷酸戊糖途徑 胞液 蛋白質(zhì)合成 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、胞液糖異生 胞液 DNA合成 細(xì)胞核糖原合成與分解 胞液 mRNA合成 細(xì)胞核脂肪酸氧化 線粒體 tRNA合成 核質(zhì)脂肪酸合成 胞液 rRNA合成 核仁呼吸鏈 線粒體 血紅素合成 胞液、線粒體多種水解酶 溶酶體 膽紅素生成 微粒體、胞液磷脂合成 內(nèi)質(zhì)網(wǎng) 膽固醇合成 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、胞液 2 多酶體系與多功能酶 單體酶: 僅有一條多肽鏈構(gòu)成的酶；寡聚酶: 由多個(gè)相同或不同亞基以非共價(jià) 鍵連接組成的酶；多酶體系:由幾種不同功能的酶彼此聚合形 成的多酶復(fù)合物 。 如丙

6、酮酸脫氫酶復(fù)合體多功能酶:一些酶系在進(jìn)化過程中由于基因 融合，形一條多肽鏈卻具有不同 功能的酶，也稱串聯(lián)酶。 脂肪酸合成酶系一條多肽鏈包括7種催化活性一種?；d體蛋白多酶體系 有助于代謝的順利進(jìn)行多功能酶 便于調(diào)控。 3. 同工酶 催化相同化學(xué)反應(yīng)的酶，分布同一細(xì)胞內(nèi)不同亞細(xì)胞，或不同組織細(xì)胞，同工酶催化同一化學(xué)反應(yīng)，但其底物專一性與親和力及動(dòng)力學(xué)都有不同，所催化的反應(yīng)方向有所不同。所以在不同的組織、或不同的細(xì)胞類型、或同一細(xì)胞的不同細(xì)胞器中具有不同的質(zhì)和量及不同活性，發(fā)揮不同的作用調(diào)節(jié)代謝進(jìn)行的不同方向。（二）細(xì)胞水平代謝調(diào)節(jié)的基本方式 一些重要代謝途徑的限速酶（關(guān)鍵酶）代謝途徑 限速酶糖酵

7、解 己糖激酶，磷酸果糖激酶-1，丙酮酸激酶磷酸戊糖途徑 葡萄糖-6-磷酸脫氫酶糖異生 丙酮酸羧化酶，磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶， 果糖-1，6-二磷酸酶，葡萄糖-6-磷酸酶三羧酸循環(huán) 檸檬酸合成酶，異檸檬酸脫氫酶， -酮戊二酸脫氫酶復(fù)合體糖原合成 糖原合成酶糖原分解 磷酸化酶脂肪分解 三酰甘油脂肪酶脂酸合成 乙酰輔酶A羧化酶酮體合成 HMG輔酶A合成酶膽固醇合成 HMG輔酶A還原酶尿素合成 精氨酸代琥珀酸合成酶血紅素合成 ALA合成酶代謝調(diào)節(jié)的基本方式 （一）反饋調(diào)節(jié)：代謝途徑的底物或終產(chǎn)物影響催化該途徑起始反應(yīng)的酶的活性，即反饋調(diào)節(jié)。負(fù)反饋（反饋抑制）：終產(chǎn)物的積累抑制初始步驟的酶活性，使得反應(yīng)

8、減慢或停止。 使代謝產(chǎn)物生成不至過多，能量有效利用不浪費(fèi)正反饋：代謝過程中某中間產(chǎn)物可使本途徑前行酶活化，加速反應(yīng)進(jìn)行2. 底物循環(huán)代謝途徑中某些可逆反應(yīng)的正反方向是由不同酶催化進(jìn)行的，即不同酶催化單向反應(yīng)使得兩個(gè)作用物互變，由此構(gòu)成的循環(huán)為底物循環(huán) B、C兩種代謝物之間進(jìn)行的單向不可逆反應(yīng)。3. 級(jí)聯(lián)反應(yīng) 在一個(gè)連鎖反應(yīng)中，當(dāng)一個(gè)酶受到激活后，其他酶依次被激活，引起原始信號(hào)的放大，這種連鎖反應(yīng)系統(tǒng)被稱為級(jí)聯(lián)系統(tǒng)，所催化的反應(yīng)被稱為級(jí)聯(lián)反應(yīng)。肝糖原合成 糖原合成酶 磷酸化肝糖原分解 磷酸化酶 脫磷酸化 可在不同酶的催化下相互轉(zhuǎn)變，而催化其轉(zhuǎn)變的酶本身也可磷酸化和脫磷酸化，發(fā)生無活性及活性轉(zhuǎn)變，

9、其相互轉(zhuǎn)變也受酶催化，構(gòu)成級(jí)聯(lián)反應(yīng)。所以反應(yīng)快、效率高，屬于快速調(diào)節(jié)方式。級(jí)聯(lián)反應(yīng)作用：放大效應(yīng)使級(jí)聯(lián)中各級(jí)都可進(jìn)行調(diào)節(jié)。 二、細(xì)胞內(nèi)對(duì)酶活性的調(diào)節(jié)（一）變構(gòu)調(diào)節(jié) 某些小分子化合物能與酶活性中心之外的部位特異地非共價(jià)可逆結(jié)合，引起酶蛋白的分子構(gòu)象發(fā)生改變，而改變酶的活性，這種現(xiàn)象稱為酶的變構(gòu)調(diào)節(jié)（快速調(diào)節(jié)重要方式） 糖和脂肪代謝酶系中某些變構(gòu)酶及其變構(gòu)效應(yīng)劑代謝途徑 變構(gòu)酶 變構(gòu)激活劑 變構(gòu)抑制劑糖酵解 己糖激酶 AMP、ADP、FDP、Pi G-6-P 磷酸果糖激酶-1 FDP 檸檬酸 丙酮酸激酶 FDP ATP、乙酸CoA三羧酸循環(huán) 檸檬酸合成酶 AMP ATP、長鏈脂酰CoA 異檸檬酸脫

10、氫酶 AMP、 ADP ATP糖異生 丙酮酸羧化酶 乙酰CoA、ATP AMP 果糖1,6二磷酸酶 5-AMP AMP糖原分解 磷酸化酶b AMP、G-1-P、Pi ATP、G-6-P糖原合成 糖原合酶 G-6-P脂肪酸合成 乙酰CoA羧化酶 檸檬酸、異檸檬酸 長鏈脂酰CoA膽固醇合成 HMGCoA還原酶 膽固醇氨基酸代謝 谷氨酸脫氫酶 ADP、亮氨酸、甲硫氨酸 ATP、GTP、NADH嘌呤合成 PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶 PRPP AMP、ADP、GMP、 GDP嘧啶合成 天冬氨酸氨基甲酰轉(zhuǎn) CTP 移酶血紅素合成 ALA合成酶 血紅素 3. 變構(gòu)酶的酶促反應(yīng)動(dòng)力學(xué)不符合米曼氏方程式 酶促反應(yīng)速率和

11、作用物濃度的關(guān)系曲線不呈矩形而常常呈S形(正協(xié)同效應(yīng)）或比矩形雙曲線更陡峭的曲線（負(fù)協(xié)同效應(yīng)） 4. 變構(gòu)效應(yīng)為酶的快速調(diào)節(jié)主要形式，代謝速率的改變，常常是由于影響了整條代謝通路中催化第一步反應(yīng)的酶或整條代謝反應(yīng)中限速酶的活性而引起的。 5. 變構(gòu)酶受一些代謝產(chǎn)物的抑制或激活，是通過變構(gòu)效應(yīng)來實(shí)現(xiàn)的。因而這些酶的活力受到代謝產(chǎn)物濃度的調(diào)節(jié)，這對(duì)機(jī)體的自身代謝調(diào)控具有重要的意義。 6. 變構(gòu)調(diào)節(jié)過程不需要能量。 7. 變構(gòu)效應(yīng)劑可以是酶的底物，也可以是酶系的終產(chǎn)物，以及與它們結(jié)構(gòu)不同的其他化合物，一般都是小分子物質(zhì)。一種酶可有多種變構(gòu)效應(yīng)劑存在。 （二）化學(xué)修飾調(diào)節(jié) 某些酶的酶促化學(xué)修飾調(diào)節(jié) 酶

12、 類 反應(yīng)類型 效 應(yīng)磷酸果糖激酶 磷酸化脫磷酸 抑制/激活丙酮酸脫氫酶 磷酸化脫磷酸 抑制/激活丙酮酸脫羧酶 磷酸化脫磷酸 抑制/激活糖原磷酸化酶 磷酸化脫磷酸 激活/抑制磷酸化酶b激酶 磷酸化脫磷酸 激活/抑制磷酸化酶磷酸酶 磷酸化脫磷酸 抑制/激活糖元合成酶 磷酸化脫磷酸 抑制/激活甘油三酯脂肪酶（脂肪細(xì)胞） 磷酸化脫磷酸 激活/抑制HMG-CoA還原酶 磷酸化脫磷酸 抑制/激活HMG-CoA還原酶激酶 磷酸化脫磷酸 激活/抑制乙酰CoA羧化酶 磷酸化脫磷酸 抑制/激活谷氨酰胺合成酶（大腸桿菌） 腺苷化脫腺苷 抑制/激活黃嘌呤氧化(脫氫)酶 SH/-S-S- 脫氫/氧化肌肉磷酸化酶的酶促

13、化學(xué)修飾作用 三、細(xì)胞內(nèi)對(duì)酶含量的調(diào)節(jié) 生物體通過改變酶的合成或降解速率以控制酶的絕對(duì)含量來調(diào)節(jié)代謝。根據(jù)對(duì)酶需要的情況開啟或關(guān)閉酶蛋白質(zhì)合成的基因，同時(shí)控制酶降解的速率，此過程耗能，所需時(shí)間較長，因此酶含量的調(diào)節(jié)屬遲緩調(diào)節(jié)。14141. 底物對(duì)酶合成的誘導(dǎo)作用 酶的底物常可誘導(dǎo)該酶合成的現(xiàn)象。如食物消化吸收后，血中多種氨基酸濃度增加，若不被迅速轉(zhuǎn)化和代謝，不但能從腎小球?yàn)V過，其中升高的支鏈氨基酸和芳香族氨基酸還可引起神經(jīng)傳遞障礙。 （一）酶蛋白合成的誘導(dǎo)與阻遏2. 產(chǎn)物對(duì)酶合成的阻遏作用 7羥膽固醇抑制膽固醇合成關(guān)鍵酶羥甲基戊二酰輔酶A(HMG CoA)還原酶的活性。其終產(chǎn)物膽固醇則抑制HM

14、G CoA的合成（肝和骨髓中）。 腸黏膜中膽固醇的合成不受這種反饋調(diào)節(jié)的影響。因此攝食大量膽固醇，血漿膽固醇有升高危險(xiǎn)。表明一條代謝通路的產(chǎn)物不但可通過變構(gòu)調(diào)節(jié)直接抑制酶系中的關(guān)鍵酶或起催化起始反應(yīng)作用的酶，有時(shí)還可阻遏這些酶的合成。 3. 激素對(duì)酶合成的誘導(dǎo)作用 胰島素除可增強(qiáng)肝HMG CoA還原酶的活性外，還可誘導(dǎo)肝HMG CoA還原酶的合成而促進(jìn)肝合成膽固醇；胰高血糖素和糖皮質(zhì)激素降低HMGCoA還原酶活性以減少膽固醇合成。表明激素是高等動(dòng)物體內(nèi)影響酶合成的最重要的調(diào)節(jié)因素。 4. 藥物對(duì)酶合成的誘導(dǎo)作用 藥物代謝酶-單加氧酶是許多藥物和毒物在肝內(nèi)進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化的酶，可被其底物誘導(dǎo)合成，而

15、促進(jìn)藥物本身或其他藥物的氧化失活，對(duì)防止藥物中毒和累積有重要意義。但其可促進(jìn)藥物的生物轉(zhuǎn)化，出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象。(二）酶蛋白降解的調(diào)控 改變酶蛋白降解速率調(diào)節(jié)胞內(nèi)酶的含量，來調(diào)節(jié)酶活性。酶蛋白受細(xì)胞內(nèi)溶酶體中蛋白水解酶催化而降解，凡能改變蛋白水解酶活性或蛋白水解酶在溶酶體內(nèi)分布的因素，都可影響酶蛋白的降解速率。細(xì)胞內(nèi)還存在蛋白酶體，由多種蛋白水解酶組成，當(dāng)待降解的酶蛋白與泛素結(jié)合而被泛素化即可使該酶蛋白迅速降解。激素對(duì)物質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)（激素水平的代謝調(diào)節(jié)） 激素是由特定細(xì)胞合成并分泌的化學(xué)物質(zhì)，它隨血液循環(huán)于全身，作用于特定的組織或細(xì)胞 (稱為靶組織或靶細(xì)胞，target cell)，引起細(xì)胞物質(zhì)代謝

16、沿著一定的方向進(jìn)行而產(chǎn)生特定生物學(xué)效應(yīng)。激素與受體結(jié)合具有如下特點(diǎn)：1. 高度專一性 2. 高度親和力3. 可飽和性4. 可逆性5. 特定的作用模式整體水平的代謝調(diào)節(jié)一、應(yīng)激狀態(tài)下的代謝調(diào)節(jié) 應(yīng)激（stress）是人體受到諸如創(chuàng)傷、劇痛、凍傷、缺氧、中毒、感染、以及劇烈激動(dòng)等刺激所作出一系列反應(yīng)的“緊張狀態(tài)”。 應(yīng)激伴有神經(jīng)體液的改變：交感神經(jīng)興奮腎上腺髓質(zhì)和皮質(zhì)激素分泌增加胰高血糖素和生長激素升高、胰島素降低。二、饑餓時(shí)的代謝調(diào)節(jié) 在某些生理和病理情況下，未進(jìn)食或不能進(jìn)食時(shí)若不能得到及時(shí)補(bǔ)充葡萄糖或治療，則體內(nèi)在神經(jīng)體液系統(tǒng)的影響下發(fā)生一系列的代謝變化。 (一） 短期饑餓 不進(jìn)食13天后，肝

17、糖原減少-血糖降低-胰島素減少/胰高血糖素增加，-引起一系列的代謝變化。 1. 肌肉釋放氨基酸加速 2. 糖異生作用增強(qiáng) 3. 脂肪動(dòng)員加強(qiáng)，酮體生成增多 4. 組織對(duì)葡萄糖的利用降低 （二） 長期饑餓 脂肪動(dòng)員加速，酮體生成增多2. 用脂肪酸為能源，以保證酮體優(yōu)先供應(yīng) 腦組織3. 酮體增高作用于肌肉，減少肌蛋白分解4. 腎糖異生作用增強(qiáng)5. 肌肉蛋白質(zhì)分解減少，負(fù)氮平衡改善， 此時(shí)尿中排出減少而尿氨增加。 三、糖尿病患者體內(nèi)代謝調(diào)節(jié) 糖尿病由多種病因引起以慢性高血糖為特征的代謝紊亂。其確切病因目前公認(rèn)與遺傳、自身免疫和環(huán)境因素等有關(guān)。I型糖尿?。ㄒ葝u素絕對(duì)不足）II型糖尿?。ㄒ葝u素相對(duì)不足）胰島素絕對(duì)或相對(duì)不足可引起機(jī)體多種酶活性的變化或誘導(dǎo)、阻遏某些酶蛋白的生物合成，導(dǎo)致糖、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)等代謝異常。 （一）糖代謝紊亂 （二）脂肪代謝紊亂(1)磷酸戊糖途徑減弱-（NADPH）減少-脂肪