第一章-緒論(0815)PPT課件

1、Medicinal Chemistry藥 物 化 學(xué)鄢明 (教授)第一章 緒 論 Introduction本章主要內(nèi)容:1. 藥物化學(xué)的研究對(duì)象和任務(wù)2. 藥物化學(xué)的發(fā)展史3. 藥物專利和法規(guī)4. 藥物的命名5. 國(guó)內(nèi)外藥物工業(yè)的現(xiàn)狀一、藥物化學(xué)研究的內(nèi)容和任務(wù) 藥物：凡具有治療、預(yù)防、緩解和診斷疾病或調(diào)節(jié)機(jī)體生理功能、符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并經(jīng)政府有關(guān)部門(mén)批準(zhǔn)的特殊化學(xué)品. 包括中藥材、中藥飲片、中成藥、化學(xué)原料藥及其制劑、抗生素、生化藥品、放射性藥品、血清疫苗、血液制品和診斷藥品等。1. 什么是藥物? 2. 藥物的分類按來(lái)源分類天然藥物合成藥物半合成藥物植物藥抗生素生化藥物，基因工程藥物按治療疾

2、病分類如: 作用于外周神經(jīng)的藥物、作用于中樞神經(jīng)的藥物、抗腫瘤藥物、抗病毒藥、藥物化學(xué)生命科學(xué)藥物化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)理論及應(yīng)用基礎(chǔ)藥物化學(xué)（medicinal chemistry）：關(guān)于藥物的發(fā)現(xiàn)與發(fā)明、藥物的合成方法、闡明藥物化學(xué)性質(zhì)并在分子水平上研究藥物作用方式的一門(mén)學(xué)科。藥物化學(xué)建立在化學(xué)學(xué)科的基礎(chǔ)上，研究?jī)?nèi)容涉及生物學(xué)、醫(yī)學(xué)和藥學(xué)等學(xué)科。3. 藥物化學(xué)的研究?jī)?nèi)容和任務(wù) 化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥名通用名和化學(xué)名 制備方法了解反應(yīng)式及合成路線熟記藥物結(jié)構(gòu)與名稱，看見(jiàn)結(jié)構(gòu)式能寫(xiě)出通用名。 理化性質(zhì)溶解性、穩(wěn)定性和鑒定方法熟記重要藥物的性質(zhì)和鑒定方法。 藥理活性作用機(jī)制、吸收與代謝途徑和構(gòu)效關(guān)系熟記重要藥物的構(gòu)

3、效關(guān)系。學(xué)習(xí)藥物化學(xué)主要掌握以下內(nèi)容二、藥物化學(xué)的發(fā)展史1. 草藥, 湯劑和巫術(shù)的時(shí)代 (遠(yuǎn)古-19世紀(jì)前)在遠(yuǎn)古時(shí)代,很多的文明都圍繞著將植物.動(dòng)物和其他的資源用作人類的食物來(lái)源, 在者一過(guò)程中偶然發(fā)現(xiàn)和觀察到一些動(dòng)植物成分具有治療疾病的功能,這一方式直到今天仍然是藥物化學(xué)研究中的一種重要手段. 然而在大量的古代方劑中,多數(shù)只具有安慰作用,但其中部分藥物具有確切的療效. 在人類的多種文化中,藥物的使用總是伴隨著一些宗教儀式和巫術(shù)的成分,并借此增強(qiáng)藥物的心理安慰作用.2. . 藥物化學(xué)的啟蒙時(shí)代 (1800-1930)化學(xué)的誕生: 19世紀(jì)化學(xué)作為一門(mén)獨(dú)立的自然科學(xué)誕生了. 科學(xué)家開(kāi)始系統(tǒng)地從

4、動(dòng)植物中分離，純化和鑒定具有生物活性的物質(zhì) (活性成分, 如生物堿、甙類化合物)，最終很多這樣的天然產(chǎn)物被發(fā)展為治療疾病的藥物（如從金雞納樹(shù)皮中分離得到的奎寧，是治療瘧疾的有效藥物；從人參中提取的總皂甙用于心血管疾病的治療）。這一途徑至今仍然是發(fā)現(xiàn)新藥的重要手段。 來(lái)源于自然界的一些藥物奎寧, 提取自南美金雞納樹(shù)皮嗎啡, 提取自罌粟果. 從公元10世紀(jì)使用.秋水仙堿, 提取自植物秋水仙. 從公元6世紀(jì)在歐洲和中亞使用麻黃堿, 提取自植物麻黃. 從公元前3千年在中國(guó)使用1860年巴斯德發(fā)現(xiàn)細(xì)菌, 1907年Ehrlich發(fā)現(xiàn)有機(jī)砷化合物(砷凡納明)治療昏睡病和梅毒,提出化學(xué)治療概念.毒物和藥物的

5、區(qū)別是很小的,常常僅取決于使用的計(jì)量!在這一時(shí)期,還有兩類重要的藥物被發(fā)現(xiàn): 巴比妥類藥物和局部麻醉藥物.3. 藥物化學(xué)的發(fā)展階段 (1930-1970) (藥物發(fā)展的黃金時(shí)期)Domagk發(fā)現(xiàn)百浪多息和磺胺類藥物Fleming發(fā)現(xiàn)青霉素, 抗生素時(shí)代的來(lái)臨半合成抗生素 內(nèi)酰胺酶抑制劑的發(fā)現(xiàn)棒酸/阿莫西林的復(fù)方制劑-安奇 (Augmentin)各種抗生素的發(fā)現(xiàn)和使用全合成抗菌藥物抗心血管藥物: 鈣離子通道阻斷劑, 腎上腺素受體阻斷劑等抗精神病藥物: 氯丙嗪(1952)和氟哌丁苯(1958)抗?jié)兯幬? 西咪替丁(甲睛咪呱, 1970)口福避孕藥物的發(fā)現(xiàn): 異炔諾酮(1952), 雙醋炔諾醇.內(nèi)

6、源性生物活性物質(zhì)的分離和鑒定內(nèi)源性生物活性物質(zhì)是指人體內(nèi)自身存在的一些具有強(qiáng)烈生理功能的化學(xué)物質(zhì). 在20世紀(jì)30年代,大量的這類物質(zhì)被分離和鑒定出來(lái),并且通過(guò)試驗(yàn)證實(shí)了他們的生理活性.如激素, 維生素, 神經(jīng)遞質(zhì)等. 這些物質(zhì)和它們的結(jié)構(gòu)類似物被臨床作為藥物使用.藥物的研究初步形成體系（以先導(dǎo)化合物為基礎(chǔ)的新藥研究方法）4. 藥物發(fā)展的理性化時(shí)代 (1970 現(xiàn)在) 藥物的設(shè)計(jì)階段始于20世紀(jì)60年代。藥物的研制和開(kāi)發(fā)，開(kāi)始逐步建立在科學(xué)合理的基礎(chǔ)上. 藥學(xué)相關(guān)學(xué)科，如分子生物學(xué)，物理有機(jī)化學(xué)的發(fā)展，以及現(xiàn)代分析測(cè)試技術(shù)（如核磁共振儀，X射線衍射儀，色譜法，放射免疫測(cè)定技術(shù)）的發(fā)展，為闡明藥

7、物的作用機(jī)制提供了強(qiáng)有力的手段。近年來(lái)計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)等也為藥物研制提供幫助。重要的進(jìn)展定量構(gòu)效關(guān)系(quantitative structure-activity relationships, QSAR)的研究 : 藥物的結(jié)構(gòu),理化參數(shù)與其生物活性之間的量變規(guī)律,通過(guò)建立數(shù)學(xué)模型的方式加以總結(jié).計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)組合化學(xué): 高效合成大量結(jié)構(gòu)不同的化合物高通量篩選: 借助自動(dòng)化技術(shù),快速篩選大量候選藥物的生物活性人類基因組計(jì)劃現(xiàn)代藥物化學(xué)的特點(diǎn)1. 以受體作為作用靶點(diǎn)研發(fā)的藥物2. 以酶作為作用靶點(diǎn)的藥物3. 以離子通道作為作用靶點(diǎn)的藥物4. 以核酸作為作用靶點(diǎn)的研發(fā)藥物結(jié)構(gòu)復(fù)雜的天然產(chǎn)物和藥物

8、有機(jī)合成的難題Taxol未來(lái)的挑戰(zhàn)藥物研究目前還面臨下面的很多難題： 癌癥病毒感染自身免疫失調(diào)老齡化疾病細(xì)菌耐藥性新出現(xiàn)的疾?。喝绡偱２〉热?、藥物專利和法規(guī)藥物專利： 藥物的研制需要耗費(fèi)極大的人力和物力，因此為開(kāi)發(fā)的藥物申請(qǐng)專利的保護(hù)是必不可少的。 研究公司一般會(huì)在項(xiàng)目開(kāi)始的早期申請(qǐng)專利保護(hù)，由于在這一階段還無(wú)法確定那一個(gè)化合物能夠作為藥物上市，所以一般的專利申請(qǐng)會(huì)覆蓋一組化合物而不僅是一個(gè)化合物。但這一方法有時(shí)因?yàn)樗幬镅邪l(fā)的周期很長(zhǎng)，而失去一些上市后的保護(hù)時(shí)間。 世界上絕大部分國(guó)家都實(shí)行藥物專利，（但印度等少數(shù)國(guó)家除外），保護(hù)期為20年，藥物有關(guān)的專利分為化合物專利和生產(chǎn)工藝專利，其中化合物

9、專利是最根本和最有效的。（中國(guó)從1993年起開(kāi)始實(shí)施藥物專利，保護(hù)期為20年。藥品的行政管理藥物管理的發(fā)展：在19世紀(jì)以前，購(gòu)買(mǎi)藥品并不需要醫(yī)生的處方。20世紀(jì)初，一些成癮性藥物的管理法規(guī)被制訂。如美國(guó)在1906年頒布的純凈的食品和藥品管理?xiàng)l例（Pure Food and Drugs Act), 要求所有的食品和藥品都必須貼上正確的標(biāo)簽。然而還沒(méi)有制訂有關(guān)藥物的安全性試驗(yàn)方面的法規(guī)。在第二次世界大戰(zhàn)前，藥物在上市前不需要檢驗(yàn)其安全性和有效性，法律上的唯一要求是正確的標(biāo)簽。1937年的磺胺酊劑事件促使了法規(guī)的進(jìn)步1938年美國(guó)通過(guò)食品、藥品和化妝品法案，要求藥品在上市前必須進(jìn)行安全性試驗(yàn)。從此藥

10、品在上市前，必須向FDA遞交新藥申報(bào)材料（NDA），詳細(xì)敘述藥品的用途和證明其安全性。但該法案并未要求藥品生產(chǎn)商提供藥物有效性的證明，也未涉及藥物的臨床試驗(yàn)方面的內(nèi)容。反應(yīng)停事件50年代末期，一種用于孕婦止吐的藥物沙利度胺（反應(yīng)停）在歐洲上市，到了1962年，歐洲發(fā)現(xiàn)了數(shù)千例四肢嚴(yán)重畸形的嬰兒。調(diào)查表明嬰兒的母親都曾經(jīng)服用反應(yīng)停。這一藥物雖然在上市前經(jīng)過(guò)了安全性實(shí)驗(yàn)，但是未進(jìn)行致畸實(shí)驗(yàn)。沙利度胺（反應(yīng)停）從這一事件后，藥物管理部門(mén)開(kāi)始要求更嚴(yán)格的毒性和安全性數(shù)據(jù)，并且也要求生產(chǎn)商提供科學(xué)的證據(jù)來(lái)證明其聲稱的療效。首次強(qiáng)調(diào)了臨床試驗(yàn)的重要性。法規(guī)的收緊大大提高了上市藥物的安全性，也使得新藥的研制

11、費(fèi)用急劇增加。藥品的行政管理機(jī)構(gòu)國(guó)家食品和藥品監(jiān)督管理局（State Food and Drugs Administration, SFDA) 負(fù)責(zé)審查藥品申請(qǐng)進(jìn)入臨床研究和申請(qǐng)上市銷售。對(duì)藥物的研究數(shù)據(jù)和臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)估，以確保說(shuō)生產(chǎn)的藥品有合格的質(zhì)量、達(dá)到生產(chǎn)商聲明的療效、沒(méi)有不可接受的不良反應(yīng)。藥物發(fā)展的社會(huì)影響近代藥物的發(fā)現(xiàn)給人類社會(huì)帶來(lái)巨大的影響，其意義遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)了健康本身?？股氐陌l(fā)現(xiàn)使人類的壽命大大延長(zhǎng)，導(dǎo)致世界范圍內(nèi)人口的倍增，由此帶來(lái)食物短缺、就業(yè)和環(huán)境問(wèn)題。避孕藥物的發(fā)現(xiàn)使得人類將性與生育分離，比且引起宗教和社會(huì)倫理的沖突?？煽ㄒ?、海洛因等藥物的成癮問(wèn)題引發(fā)了販毒、犯罪集團(tuán)問(wèn)

12、題。四、藥物的命名2 通用名英文：INN(International Non-proprietary Names for Pharmaceutical Substance)中文：CADN(Chinese Approved Drug Names)開(kāi)發(fā)者確定，任何生產(chǎn)者都可以使用。同類藥物一般有相同的詞干。音譯為主，注意順口、易記1 專利名和商品名專利名：由藥品專利權(quán)人 起的名商品名：藥品生產(chǎn)商起的名比如: ibuprofen (英文通用名) 布洛芬 (中文通用名) 芬必得 (商品名), 托恩 (商品名)2-(4-異丁基苯基)丙酸 (化學(xué)名)英文中文藥物類別用途 -azepam、 -zolam西泮

13、、唑侖苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥 -barbital巴比妥巴比妥類鎮(zhèn)靜催眠藥 -cain卡因普魯卡因等局部麻醉藥 -olol洛爾普萘洛爾等-受體受體阻滯劑 -dipine地平硝苯地平等鈣通道阻滯劑 -pril普利卡托普利等ACE抑制劑 -sartan沙坦氯沙坦等Ang受體拮抗劑 -vastatin伐他丁洛伐他丁等HMG-CoA抑制劑 -tidine替丁西米替丁等H2受體拮抗劑 -prazole拉唑奧美拉唑等質(zhì)子泵抑制劑 -profen洛芬芳基丙酸類非甾體抗炎藥INN采用的部分詞干 -cilline西林青霉素類抗生素 cef-頭孢頭孢菌素類抗生素 -my(i)cin霉素鏈、紅霉素類抗生素 -xacin

14、沙星萘啶酸類合成抗菌藥 -connazole康唑咪康唑類合成抗真菌藥 -vir、-vudine韋、夫定核苷類似物抗病毒藥 -pride必利西沙必利類促胃動(dòng)力藥 gli-格列磺酰脲類合成降糖藥 prost前列前列腺素類前列腺素激素藥3 化學(xué)名稱（系統(tǒng)命名法）英文多以美國(guó)化學(xué)文摘為依據(jù)，中文為相應(yīng)的翻譯。注意基團(tuán)的次序規(guī)則?；瘜W(xué)名稱是最準(zhǔn)確和唯一的，也是復(fù)雜難記的。2-methyl2-甲基4-amino4-氨基thiazolium噻唑翁(母體)5-(2-hydroxyethyl)5-(2-羥乙基)pyrimidin-5-yl嘧啶-5-基4-methyl4-甲基3-()methyl3-()甲基Cl-

15、HCl通用名：Thiamine Hydrochloride 鹽酸硫胺 3-(4-amino-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl-5-(2-hydroxyethyl) -4-methyl thiazolium chloride monohydrochloride 氯化-4-甲基-3-(2-甲基-4-氨基嘧啶-5-基)甲基-5-(2-羥乙基) 噻唑翁鹽酸鹽化學(xué)名：四. 藥物工業(yè)規(guī)模、市場(chǎng)和世界格局制藥工業(yè)是指應(yīng)用化學(xué)和其他方法生產(chǎn)藥物的工業(yè)部門(mén)，它的產(chǎn)品主要包括化學(xué)原料藥和植物藥、生化制品、各類型制劑。 產(chǎn)值：據(jù)統(tǒng)計(jì)世界藥物工業(yè)的總產(chǎn)值在2000年已達(dá)到3680億美元，其中

16、歐洲占40，美國(guó) 31， 日本占 19 （這18個(gè)國(guó)家占據(jù)了世界藥物產(chǎn)值的90），其他國(guó)家僅占有10的產(chǎn)值，呈現(xiàn)嚴(yán)重的不平衡現(xiàn)象。在亞洲，特別是非洲，病人得到的藥物治療非常缺乏，因此還存在巨大的發(fā)展空間。規(guī)模：80年代中期，世界制藥業(yè)有近1萬(wàn)家，但目前的趨勢(shì)是制藥企業(yè)的合并非常普遍，制藥公司的數(shù)量大大減少，而規(guī)模不斷擴(kuò)大。目前只有極少數(shù)大型的制藥企業(yè)有開(kāi)發(fā)新藥的能力。在2000年，前20位制藥公司的全球銷售額已達(dá)到2308億美元，占世界藥品銷售額的62.7%。從藥品的構(gòu)成來(lái)看，小分子化學(xué)合成藥物（MW500）75的份額，生化藥物（蛋白質(zhì)，核酸，多糖類）占15,其他植物藥和無(wú)機(jī)藥物占10%。因此

17、化學(xué)合成在目前的藥物生產(chǎn)中處于中心位置。一. 國(guó)內(nèi)外主要藥物公司簡(jiǎn)介由于藥物工業(yè)是高技術(shù)，高投入和高產(chǎn)出的工業(yè)，世界上只有很少的大型藥物公司具有新藥開(kāi)發(fā)能力，這些公司主要集中在美國(guó)，歐洲和日本。在歐美，由于競(jìng)爭(zhēng)的加劇，制藥公司間的兼并近年來(lái)非常頻繁。中國(guó)由于藥物工業(yè)的規(guī)模和傳統(tǒng)問(wèn)題，非常缺乏新藥開(kāi)發(fā)能力。世界十大制藥公司名稱國(guó)家全球市場(chǎng)份額(%)Pfizer美國(guó)7.1Glaxo-Smith-Kline英國(guó)6.9Merck美國(guó)5.1AstraZeneca英國(guó)4.4Bristol-Myers Squibb美國(guó)4.1Johnson & Johnson美國(guó)3.9Novartis瑞士3.9Aventis

18、法國(guó)3.6Pharmacia美國(guó)3.2American Home Products美國(guó)2.6Total45.22001年10個(gè)銷售額最高的藥物名稱成分發(fā)明公司治療區(qū)域銷售額（億美元）LipitorAtorvastatinPfizerHypercholestereolemia70PrilosecOmeprazoleAstraZenecaUlcer61ZocorSimvastatinMerckHypercholestereolemia53NorvascAmlodipinePfizerHypertension37PrevacidLansoprazoleTakeda/AbbottUlcer35ZyprexaOlanzapineEli LillySchizophrenia32CelebrexC