第一章-緒論(0815)PPT課件

1、Medicinal Chemistry藥 物 化 學鄢明 (教授)第一章 緒 論 Introduction本章主要內容:1. 藥物化學的研究對象和任務2. 藥物化學的發(fā)展史3. 藥物專利和法規(guī)4. 藥物的命名5. 國內外藥物工業(yè)的現狀一、藥物化學研究的內容和任務 藥物：凡具有治療、預防、緩解和診斷疾病或調節(jié)機體生理功能、符合藥品質量標準并經政府有關部門批準的特殊化學品. 包括中藥材、中藥飲片、中成藥、化學原料藥及其制劑、抗生素、生化藥品、放射性藥品、血清疫苗、血液制品和診斷藥品等。1. 什么是藥物? 2. 藥物的分類按來源分類天然藥物合成藥物半合成藥物植物藥抗生素生化藥物，基因工程藥物按治療疾

2、病分類如: 作用于外周神經的藥物、作用于中樞神經的藥物、抗腫瘤藥物、抗病毒藥、藥物化學生命科學藥物化學物質基礎理論及應用基礎藥物化學（medicinal chemistry）：關于藥物的發(fā)現與發(fā)明、藥物的合成方法、闡明藥物化學性質并在分子水平上研究藥物作用方式的一門學科。藥物化學建立在化學學科的基礎上，研究內容涉及生物學、醫(yī)學和藥學等學科。3. 藥物化學的研究內容和任務 化學結構與藥名通用名和化學名 制備方法了解反應式及合成路線熟記藥物結構與名稱，看見結構式能寫出通用名。 理化性質溶解性、穩(wěn)定性和鑒定方法熟記重要藥物的性質和鑒定方法。 藥理活性作用機制、吸收與代謝途徑和構效關系熟記重要藥物的構

3、效關系。學習藥物化學主要掌握以下內容二、藥物化學的發(fā)展史1. 草藥, 湯劑和巫術的時代 (遠古-19世紀前)在遠古時代,很多的文明都圍繞著將植物.動物和其他的資源用作人類的食物來源, 在者一過程中偶然發(fā)現和觀察到一些動植物成分具有治療疾病的功能,這一方式直到今天仍然是藥物化學研究中的一種重要手段. 然而在大量的古代方劑中,多數只具有安慰作用,但其中部分藥物具有確切的療效. 在人類的多種文化中,藥物的使用總是伴隨著一些宗教儀式和巫術的成分,并借此增強藥物的心理安慰作用.2. . 藥物化學的啟蒙時代 (1800-1930)化學的誕生: 19世紀化學作為一門獨立的自然科學誕生了. 科學家開始系統(tǒng)地從

4、動植物中分離，純化和鑒定具有生物活性的物質 (活性成分, 如生物堿、甙類化合物)，最終很多這樣的天然產物被發(fā)展為治療疾病的藥物（如從金雞納樹皮中分離得到的奎寧，是治療瘧疾的有效藥物；從人參中提取的總皂甙用于心血管疾病的治療）。這一途徑至今仍然是發(fā)現新藥的重要手段。 來源于自然界的一些藥物奎寧, 提取自南美金雞納樹皮嗎啡, 提取自罌粟果. 從公元10世紀使用.秋水仙堿, 提取自植物秋水仙. 從公元6世紀在歐洲和中亞使用麻黃堿, 提取自植物麻黃. 從公元前3千年在中國使用1860年巴斯德發(fā)現細菌, 1907年Ehrlich發(fā)現有機砷化合物(砷凡納明)治療昏睡病和梅毒,提出化學治療概念.毒物和藥物的

5、區(qū)別是很小的,常常僅取決于使用的計量!在這一時期,還有兩類重要的藥物被發(fā)現: 巴比妥類藥物和局部麻醉藥物.3. 藥物化學的發(fā)展階段 (1930-1970) (藥物發(fā)展的黃金時期)Domagk發(fā)現百浪多息和磺胺類藥物Fleming發(fā)現青霉素, 抗生素時代的來臨半合成抗生素 內酰胺酶抑制劑的發(fā)現棒酸/阿莫西林的復方制劑-安奇 (Augmentin)各種抗生素的發(fā)現和使用全合成抗菌藥物抗心血管藥物: 鈣離子通道阻斷劑, 腎上腺素受體阻斷劑等抗精神病藥物: 氯丙嗪(1952)和氟哌丁苯(1958)抗?jié)兯幬? 西咪替丁(甲睛咪呱, 1970)口福避孕藥物的發(fā)現: 異炔諾酮(1952), 雙醋炔諾醇.內

6、源性生物活性物質的分離和鑒定內源性生物活性物質是指人體內自身存在的一些具有強烈生理功能的化學物質. 在20世紀30年代,大量的這類物質被分離和鑒定出來,并且通過試驗證實了他們的生理活性.如激素, 維生素, 神經遞質等. 這些物質和它們的結構類似物被臨床作為藥物使用.藥物的研究初步形成體系（以先導化合物為基礎的新藥研究方法）4. 藥物發(fā)展的理性化時代 (1970 現在) 藥物的設計階段始于20世紀60年代。藥物的研制和開發(fā)，開始逐步建立在科學合理的基礎上. 藥學相關學科，如分子生物學，物理有機化學的發(fā)展，以及現代分析測試技術（如核磁共振儀，X射線衍射儀，色譜法，放射免疫測定技術）的發(fā)展，為闡明藥

7、物的作用機制提供了強有力的手段。近年來計算機輔助設計等也為藥物研制提供幫助。重要的進展定量構效關系(quantitative structure-activity relationships, QSAR)的研究 : 藥物的結構,理化參數與其生物活性之間的量變規(guī)律,通過建立數學模型的方式加以總結.計算機輔助藥物設計組合化學: 高效合成大量結構不同的化合物高通量篩選: 借助自動化技術,快速篩選大量候選藥物的生物活性人類基因組計劃現代藥物化學的特點1. 以受體作為作用靶點研發(fā)的藥物2. 以酶作為作用靶點的藥物3. 以離子通道作為作用靶點的藥物4. 以核酸作為作用靶點的研發(fā)藥物結構復雜的天然產物和藥物

8、有機合成的難題Taxol未來的挑戰(zhàn)藥物研究目前還面臨下面的很多難題： 癌癥病毒感染自身免疫失調老齡化疾病細菌耐藥性新出現的疾?。喝绡偱２〉热?、藥物專利和法規(guī)藥物專利： 藥物的研制需要耗費極大的人力和物力，因此為開發(fā)的藥物申請專利的保護是必不可少的。 研究公司一般會在項目開始的早期申請專利保護，由于在這一階段還無法確定那一個化合物能夠作為藥物上市，所以一般的專利申請會覆蓋一組化合物而不僅是一個化合物。但這一方法有時因為藥物研發(fā)的周期很長，而失去一些上市后的保護時間。 世界上絕大部分國家都實行藥物專利，（但印度等少數國家除外），保護期為20年，藥物有關的專利分為化合物專利和生產工藝專利，其中化合物

9、專利是最根本和最有效的。（中國從1993年起開始實施藥物專利，保護期為20年。藥品的行政管理藥物管理的發(fā)展：在19世紀以前，購買藥品并不需要醫(yī)生的處方。20世紀初，一些成癮性藥物的管理法規(guī)被制訂。如美國在1906年頒布的純凈的食品和藥品管理條例（Pure Food and Drugs Act), 要求所有的食品和藥品都必須貼上正確的標簽。然而還沒有制訂有關藥物的安全性試驗方面的法規(guī)。在第二次世界大戰(zhàn)前，藥物在上市前不需要檢驗其安全性和有效性，法律上的唯一要求是正確的標簽。1937年的磺胺酊劑事件促使了法規(guī)的進步1938年美國通過食品、藥品和化妝品法案，要求藥品在上市前必須進行安全性試驗。從此藥

10、品在上市前，必須向FDA遞交新藥申報材料（NDA），詳細敘述藥品的用途和證明其安全性。但該法案并未要求藥品生產商提供藥物有效性的證明，也未涉及藥物的臨床試驗方面的內容。反應停事件50年代末期，一種用于孕婦止吐的藥物沙利度胺（反應停）在歐洲上市，到了1962年，歐洲發(fā)現了數千例四肢嚴重畸形的嬰兒。調查表明嬰兒的母親都曾經服用反應停。這一藥物雖然在上市前經過了安全性實驗，但是未進行致畸實驗。沙利度胺（反應停）從這一事件后，藥物管理部門開始要求更嚴格的毒性和安全性數據，并且也要求生產商提供科學的證據來證明其聲稱的療效。首次強調了臨床試驗的重要性。法規(guī)的收緊大大提高了上市藥物的安全性，也使得新藥的研制

11、費用急劇增加。藥品的行政管理機構國家食品和藥品監(jiān)督管理局（State Food and Drugs Administration, SFDA) 負責審查藥品申請進入臨床研究和申請上市銷售。對藥物的研究數據和臨床數據進行評估，以確保說生產的藥品有合格的質量、達到生產商聲明的療效、沒有不可接受的不良反應。藥物發(fā)展的社會影響近代藥物的發(fā)現給人類社會帶來巨大的影響，其意義遠遠超過了健康本身?？股氐陌l(fā)現使人類的壽命大大延長，導致世界范圍內人口的倍增，由此帶來食物短缺、就業(yè)和環(huán)境問題。避孕藥物的發(fā)現使得人類將性與生育分離，比且引起宗教和社會倫理的沖突?？煽ㄒ?、海洛因等藥物的成癮問題引發(fā)了販毒、犯罪集團問

12、題。四、藥物的命名2 通用名英文：INN(International Non-proprietary Names for Pharmaceutical Substance)中文：CADN(Chinese Approved Drug Names)開發(fā)者確定，任何生產者都可以使用。同類藥物一般有相同的詞干。音譯為主，注意順口、易記1 專利名和商品名專利名：由藥品專利權人 起的名商品名：藥品生產商起的名比如: ibuprofen (英文通用名) 布洛芬 (中文通用名) 芬必得 (商品名), 托恩 (商品名)2-(4-異丁基苯基)丙酸 (化學名)英文中文藥物類別用途 -azepam、 -zolam西泮

13、、唑侖苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥 -barbital巴比妥巴比妥類鎮(zhèn)靜催眠藥 -cain卡因普魯卡因等局部麻醉藥 -olol洛爾普萘洛爾等-受體受體阻滯劑 -dipine地平硝苯地平等鈣通道阻滯劑 -pril普利卡托普利等ACE抑制劑 -sartan沙坦氯沙坦等Ang受體拮抗劑 -vastatin伐他丁洛伐他丁等HMG-CoA抑制劑 -tidine替丁西米替丁等H2受體拮抗劑 -prazole拉唑奧美拉唑等質子泵抑制劑 -profen洛芬芳基丙酸類非甾體抗炎藥INN采用的部分詞干 -cilline西林青霉素類抗生素 cef-頭孢頭孢菌素類抗生素 -my(i)cin霉素鏈、紅霉素類抗生素 -xacin

14、沙星萘啶酸類合成抗菌藥 -connazole康唑咪康唑類合成抗真菌藥 -vir、-vudine韋、夫定核苷類似物抗病毒藥 -pride必利西沙必利類促胃動力藥 gli-格列磺酰脲類合成降糖藥 prost前列前列腺素類前列腺素激素藥3 化學名稱（系統(tǒng)命名法）英文多以美國化學文摘為依據，中文為相應的翻譯。注意基團的次序規(guī)則。化學名稱是最準確和唯一的，也是復雜難記的。2-methyl2-甲基4-amino4-氨基thiazolium噻唑翁(母體)5-(2-hydroxyethyl)5-(2-羥乙基)pyrimidin-5-yl嘧啶-5-基4-methyl4-甲基3-()methyl3-()甲基Cl-

15、HCl通用名：Thiamine Hydrochloride 鹽酸硫胺 3-(4-amino-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl-5-(2-hydroxyethyl) -4-methyl thiazolium chloride monohydrochloride 氯化-4-甲基-3-(2-甲基-4-氨基嘧啶-5-基)甲基-5-(2-羥乙基) 噻唑翁鹽酸鹽化學名：四. 藥物工業(yè)規(guī)模、市場和世界格局制藥工業(yè)是指應用化學和其他方法生產藥物的工業(yè)部門，它的產品主要包括化學原料藥和植物藥、生化制品、各類型制劑。 產值：據統(tǒng)計世界藥物工業(yè)的總產值在2000年已達到3680億美元，其中

16、歐洲占40，美國 31， 日本占 19 （這18個國家占據了世界藥物產值的90），其他國家僅占有10的產值，呈現嚴重的不平衡現象。在亞洲，特別是非洲，病人得到的藥物治療非常缺乏，因此還存在巨大的發(fā)展空間。規(guī)模：80年代中期，世界制藥業(yè)有近1萬家，但目前的趨勢是制藥企業(yè)的合并非常普遍，制藥公司的數量大大減少，而規(guī)模不斷擴大。目前只有極少數大型的制藥企業(yè)有開發(fā)新藥的能力。在2000年，前20位制藥公司的全球銷售額已達到2308億美元，占世界藥品銷售額的62.7%。從藥品的構成來看，小分子化學合成藥物（MW500）75的份額，生化藥物（蛋白質，核酸，多糖類）占15,其他植物藥和無機藥物占10%。因此

17、化學合成在目前的藥物生產中處于中心位置。一. 國內外主要藥物公司簡介由于藥物工業(yè)是高技術，高投入和高產出的工業(yè)，世界上只有很少的大型藥物公司具有新藥開發(fā)能力，這些公司主要集中在美國，歐洲和日本。在歐美，由于競爭的加劇，制藥公司間的兼并近年來非常頻繁。中國由于藥物工業(yè)的規(guī)模和傳統(tǒng)問題，非常缺乏新藥開發(fā)能力。世界十大制藥公司名稱國家全球市場份額(%)Pfizer美國7.1Glaxo-Smith-Kline英國6.9Merck美國5.1AstraZeneca英國4.4Bristol-Myers Squibb美國4.1Johnson & Johnson美國3.9Novartis瑞士3.9Aventis

18、法國3.6Pharmacia美國3.2American Home Products美國2.6Total45.22001年10個銷售額最高的藥物名稱成分發(fā)明公司治療區(qū)域銷售額（億美元）LipitorAtorvastatinPfizerHypercholestereolemia70PrilosecOmeprazoleAstraZenecaUlcer61ZocorSimvastatinMerckHypercholestereolemia53NorvascAmlodipinePfizerHypertension37PrevacidLansoprazoleTakeda/AbbottUlcer35ZyprexaOlanzapineEli LillySchizophrenia32CelebrexC