腎臟和臨床用藥課件

1、概 述 眾所周知，腎臟是體內(nèi)藥物代謝和排泄的重要器官。每位臨床醫(yī)生在治療過程中都會不可避免地面臨兩個與腎臟相關(guān)的重要問題。一是考慮藥物對腎臟有無損害，損害的程度如何？其次是合并有腎臟損害時該怎樣選藥，劑量如何？這是涉及面極廣的問題。本文僅能從腎臟科常用藥物著手，簡述腎臟與臨床用藥的幾個基礎(chǔ)理論和臨床問題。腎臟與臨床用藥一、腎臟解剖生理學(xué)特點(diǎn)與藥源性腎損害二、腎臟病變時藥代學(xué)特點(diǎn)三、藥源性腎損害的發(fā)病機(jī)理四、腎臟科幾類常用藥物的應(yīng)用及其近展一、腎臟解剖生理學(xué)特點(diǎn)與藥源性腎損害腎臟血流豐富：占體重0.4%的腎臟，每分鐘需要承受25%的心輸出量。細(xì)胞表面積大：內(nèi)皮細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞；藥物性抗原抗體

2、復(fù)合物、毒性物質(zhì)逆流倍增系統(tǒng)的作用獨(dú)特：逆流倍增系統(tǒng)在濃縮尿液的同時也濃縮了藥物和毒物腎臟氧耗量大：重吸收任務(wù)，代謝活性高，酶系統(tǒng)活躍，耗氧量也隨之增加，特別容易受缺血、缺氧以及代謝抑制物的損害。二、腎臟病變時藥代學(xué)特點(diǎn)腎病綜合癥時藥代學(xué)特點(diǎn)：腎血流不足，腎缺血造成藥物的腎毒性增加。藥物與血漿蛋白結(jié)合降低，游離部分增加，從腎臟的排泄增加。老年人腎儲備力減退：腎細(xì)胞衰老，超微結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，線粒體功能低下，酶系統(tǒng)功能紊亂，潛伏性的腎臟病變。清除能力減低，腎毒性藥物的敏感性增高腎功能衰竭使藥物半衰期延長：ARF、CRF有效濾過壓下降和濾過面積的減少，藥物從腎排泄障礙，增加了血藥濃度。這不僅增加藥物的

3、腎毒性，所用藥物的各種藥理學(xué)作用都會增加。三、藥源性腎損害的發(fā)病機(jī)理直接腎毒性作用：與用藥劑量和療程呈正相關(guān)。直接損傷腎小管上皮細(xì)胞。如影響細(xì)胞膜通透性改變、離子轉(zhuǎn)運(yùn)障礙、破壞胞漿線粒體、抑制或促進(jìn)酶活性和蛋白質(zhì)合成。例如：慶大霉素。免疫反應(yīng)：與藥物劑量無關(guān)，包括過敏反應(yīng)（新青、磺胺類引起急性間質(zhì)性腎炎）和抗原抗體復(fù)合物（青霉胺致腎臟的損害）的作用。梗阻型腎損害：抗癌藥引起高尿酸血癥，磺胺藥結(jié)晶等梗阻性腎臟病變。誘發(fā)及加重因素：原有CRF、動脈硬化和糖尿病血管病變，低血壓、貧血、脫水、不合理伍用藥物等ATN發(fā)生率增高； 四、腎臟科幾類常用藥物的應(yīng)用抗生素與腎臟利尿劑的臨床應(yīng)用（一）抗生素與腎臟

4、 抗生素在臨床治療學(xué)中有著舉足輕重，不可替代的地位。作為藥物主要排泄途徑和最易累及的腎臟，也成為臨床醫(yī)生關(guān)注的焦點(diǎn)。下面簡述青霉素類、磺胺類、頭孢菌素類、喹諾酮類、氨基糖甙類和多肽類抗生素以及抗真菌藥與腎臟的關(guān)系。青霉素類青霉素類雖大部分從尿中排出，但在腎功能衰竭時，半衰期延長不多，除非腎功能嚴(yán)重?fù)p害，一般不必過分限制。其原因是當(dāng)腎衰時肝臟代謝增加。若肝、腎功能不全者，必須延長用藥間隔時間或減少劑量。值得提醒的是：耐青霉素酶類青霉素如新青等引起間質(zhì)性腎炎的報道日漸增多，使用時注意觀察尿常規(guī)、尿比重以及腎功能狀態(tài)可及時發(fā)現(xiàn)腎臟損害，停藥后?？苫謴?fù)。磺胺類腎臟的損害可涉及過敏和梗阻兩種機(jī)理。過敏：

5、全身過敏現(xiàn)象、急性間質(zhì)性腎炎，ARF。梗阻：在酸化的尿液中可形成磺胺結(jié)晶，阻塞腎小管、輸尿管，造成血尿、腎絞痛、腎衰。宜加服HCO3-堿化尿液，增加磺胺類的溶解度。若注意到這一點(diǎn)，對磺胺類又無過敏，腎臟病人使用相對安全的。但腎功能不全者，腎排出緩慢，乙?；饔迷鰪?qiáng)，乙酰化物生成增多，毒性作用也增高。頭孢菌素類一代頭孢主要作用于G+球菌，代表藥物有頭孢噻啶、頭孢唑林、頭孢拉定等。具有腎毒性，以頭孢噻啶腎毒性最大，現(xiàn)已很少使用。其他腎毒性較低。但應(yīng)用劑量過大，與氨基糖甙類或其他具有腎毒性抗生素或強(qiáng)利尿劑合用、老年腎病患者、動脈硬化、脫水狀態(tài)下腎毒性增加。應(yīng)隨訪尿常規(guī)、比重和腎功能情況。頭孢菌素類二

6、代頭孢對多數(shù)內(nèi)酰胺酶較穩(wěn)定，其抗菌譜較第一代廣，對G菌的作用較第一代增強(qiáng)，但對某些腸桿菌科細(xì)菌和綠膿桿菌等抗菌活性差。代表藥物有頭孢呋辛,頭孢克洛。該藥嚴(yán)重腎功能不全時慎用，有對大腸桿菌敏感，腸球菌耐藥等特點(diǎn)，可用于急性、單純性尿路感染。對高齡、伴有尿路解剖學(xué)異常和慢性感染者，細(xì)菌清除率不夠高。頭孢菌素類三代頭孢對多種內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，對G菌的抗菌活性強(qiáng)，部分品種對綠膿桿菌有良好作用。代表藥物有頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢他定、頭孢派酮,頭孢妥侖匹酯?？傮w來說，腎損害發(fā)生率低，在腎臟病人中使用安全。由于頭孢曲松、頭孢派酮有40%的藥物不經(jīng)過腎臟排泄，腎功能輕、中度損害者，劑量可不加調(diào)整。惟頭孢他定主要

7、從腎臟清除，24小時排出量為該藥量的82.8%86.7%，腎功能損害時需根據(jù)肌酐清除率調(diào)整劑量。頭孢菌素類四代頭孢抗菌譜廣，對金葡菌、G+球菌活性增強(qiáng)，對內(nèi)酰胺酶尤其超廣譜質(zhì)粒酶和染色體酶穩(wěn)定。代表藥物頭孢匹羅、頭孢吡肟、頭孢克定。很少發(fā)生腎損害，但因大部分藥物需從腎臟排泄（80%90%），腎功能不全時應(yīng)調(diào)整劑量。喹諾酮類對G-桿菌的高抗菌活性，與氨基糖甙類及內(nèi)酰胺類抗生素很少有拮抗作用等特點(diǎn)，使它在治療泌尿系統(tǒng)感染方面有著舉足輕重的地位。無論是第一代萘啶酸，還是第二代吡哌酸、第三代含氟的喹諾酮類衍生物（環(huán)丙、左氧、氟羅等）、第四代氟喹諾酮類（格帕沙星）在腎功能嚴(yán)重受損時要慎用。喹諾酮類有報道

8、第四代氟喹諾酮類如格帕沙星主要從肝臟排泄，僅有10%的藥物經(jīng)腎臟排泄，腎功能減退時不用減量。氨基糖甙類和多肽類抗生素腎毒性作用較明顯，代表藥物鏈霉素、慶大、卡那、妥布、大觀霉素，萬古、去甲萬古、多粘菌素等。腎臟毒性作用與療程和劑量密切相關(guān)。由于不斷進(jìn)行的吞飲作用，藥物大量積聚在溶酶體內(nèi)，抑制酶的活性，超過一定濃度時溶酶體膜發(fā)生破裂，使大量氨基糖甙、溶酶體酶和磷脂等物質(zhì)釋放到細(xì)胞液中，造成腎小管細(xì)胞損傷。氨基糖甙類和多肽類抗生素多肽類抗生素腎毒性也十分顯著，萬古和去甲萬古為抗球菌的窄譜抗生素，早期制劑不純是腎毒性的主要原因。與氨基糖甙類或襻利尿劑合用，或在原有腎臟病的基礎(chǔ)上使用，腎毒性作用都明顯

9、增強(qiáng)。多粘菌素也屬窄譜抗生素，鑒于對克雷伯菌屬以及綠膿桿菌呈高度敏感，臨床治療學(xué)中有其一席之地。但腎毒性最常見和突出，發(fā)生率22.2%。早期表現(xiàn)為蛋白尿、血尿和管型尿，嚴(yán)重者發(fā)生ATN。腎臟病人應(yīng)慎用或不用。腎功能不全時，還會增加該藥的神經(jīng)毒性?？拐婢庍量╊悘V譜抗真菌藥中，酮康唑、咪康唑主要從肝臟滅活，僅10%左右從腎臟排泄，無腎損害作用。腎功能減退者應(yīng)用本品對血藥濃度無影響。氟康唑則主要經(jīng)腎小球?yàn)V過，以藥物原形自尿中排出給藥量的80%以上，清除半衰期2737小時，腎功能減退時明顯延長，應(yīng)減量使用?？拐婢?兩性霉素B幾乎對所有的真菌都有抗菌活性，但在療程中均可出現(xiàn)不同程度的腎功能損害，尿常

10、規(guī)異常、也可引起腎小管酸中毒。鑒于為治療深部真菌感染的有效藥物，腎臟病人可權(quán)衡利弊后減量或延長給藥時間使用。（二）利尿劑 利尿劑是治療各種原因引起體內(nèi)鈉、水潴留的藥物，臨床使用十分廣泛。主要用于促進(jìn)電解質(zhì)和水分從腎臟排泄，達(dá)到利尿消腫，降低血壓、顱壓的目的。它是各種腎臟病的重要治療手段，也是心衰、肝硬化、腦血管意外治療中不可缺少的藥物。如何使用才更加合理？該領(lǐng)域又有哪些進(jìn)展？是我們臨床醫(yī)生期待解決的問題。一、利尿劑的作用機(jī)理及其代表藥物噻嗪類（中效利尿藥） 髓袢利尿劑（強(qiáng)效利尿劑） 碳酸酐酶抑制劑（弱效利尿劑） 潴鉀利尿劑（弱效利尿劑） 滲透性利尿劑 噻嗪類利尿藥為中效利尿劑，代表藥物：雙克、

11、吲噠帕胺雙克：主要以原形從近曲小管分泌。作用部位是遠(yuǎn)曲小管前段，使氯化鈉的重吸收減少，達(dá)到利尿目的。吲噠帕胺（納催離）：有人稱它為一顆耀眼的新星。它是帶有吲哚環(huán)的磺胺類衍生物，在藥理學(xué)方面與噻嗪類相關(guān)。它的降壓效應(yīng)與改善動脈的順應(yīng)性和降低周圍動脈和小動脈的阻力有關(guān)。與其他利尿劑不同的是該藥不影響糖、脂質(zhì)和尿酸代謝。利尿作用平穩(wěn)，24小時發(fā)揮作用，因而不激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）。 髓袢利尿劑代表藥物：速尿(Furosemide)布美他尼（Bumetanide）拖拉塞米（Torasemide） 主要作用部位是抑制髓袢升支粗段的氯泵，使氯化鈉的重吸收減少，達(dá)到利尿目的。增加小管液

12、鈉濃度，Na+K+交換增加(Drugs 41 :1991)。 速尿(Furosemide) 起效快、作用時間短，臨床最為常用。腎功能衰竭、急性左心衰時首選與血漿蛋白結(jié)合，大部分藥物通過腎小球?yàn)V過及腎近曲小管分泌以原形排出，小部分由膽汁排出 (J Am Soc Nephrol 7:1996)。利尿效果與血漿白蛋白、鈉離子濃度有關(guān)布美他尼（Bumetanide）商品名：丁脲胺、利了。是近年在國內(nèi)臨床應(yīng)用中利尿效果最強(qiáng)的利尿劑，同等劑量下療效是速尿的40倍。速尿無效或出現(xiàn)副作用時換布美他尼可得到滿意療效，特別是在腎臟病時。擴(kuò)張肺部容量血管，降低肺毛細(xì)血管通透性，加上其利尿作用，有助于急性左心衰竭的治

13、療。肌痛是主要的副作用，尤其在腎功能不全時。癥狀與劑量無關(guān)，HD不能糾正肌痛，發(fā)生可能與局部電解質(zhì)紊亂有關(guān)。拖拉塞米（Torasemide）在國外早有應(yīng)用，近期將引入國內(nèi)市場。特點(diǎn)如下（Am Pharmacol 29 1995)：1、利尿作用強(qiáng)，有效作用時間長， 2倍于速尿。2、 抗高血壓作用強(qiáng)，為噻嗪類5-10倍。3、 有較弱的拮抗醛固酮作用，較少引起低鉀血癥。4、 不影響糖、脂代謝。由肝臟代謝轉(zhuǎn)化，僅20%以原形從腎臟排出，腎衰竭時，腎外清除增加，故排泄及代謝狀況與腎功能無關(guān)。 碳酸酐酶抑制劑（弱效利尿劑） 代表藥物為乙酰唑胺。主要作用于近曲小管，通過抑制腎小管的碳酸酐酶，使氫離子分泌減少

14、，H+Na+氫鈉交換減少，尿Na+、K+及HCO3排出增加，產(chǎn)生利尿作用。因利尿作用較弱，現(xiàn)已不被當(dāng)作利尿劑而廣泛使用。該藥減少房水的產(chǎn)生，眼科用于治療青光眼。潴鉀利尿劑（弱效利尿劑） 代表藥物為安體舒通和氨苯喋啶 安體舒通:為醛固酮拮抗劑。它與醛固酮的化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，可在遠(yuǎn)曲小管、集合管靶細(xì)胞的醛固酮受體部位發(fā)生競爭性拮抗，產(chǎn)生排Na+、留K+鉀的作用，達(dá)到利尿目的。近年，在治療心血管疾病中的獨(dú)特作用日漸受到臨床關(guān)注。氨苯喋啶 該藥直接抑制遠(yuǎn)曲小管與集合管的Na+K+交換引起利尿作用，為弱效利尿劑，臨床較少應(yīng)用。由于它的排鈉、潴鉀的作用不依賴于醛固酮的離子交換機(jī)制，可用于治療Liddle綜合征

15、（假性醛固酮增多征：高血鈉、低血鉀、高血壓、低腎素、低醛固酮血癥）。 滲透性利尿藥 代表藥物為甘露醇。通過迅速提高血液滲透壓，使組織中過多的水分吸入血液產(chǎn)生脫水作用。 因在小管中形成高滲及降低腎髓質(zhì)的高滲狀態(tài)抑制了水的重吸收。二、利尿劑的臨床選擇腎功能不全 腎病綜合征（NS） 高血壓 肝硬化 心力衰竭 急性腦血管疾病 （一）腎功能不全 Ccr小于30ml/min時，雙克效果差，袢利尿劑是首選（實(shí)用內(nèi)科學(xué) 人民衛(wèi)生出版社 1997）。分泌至小管液中的量驟減，為保證足夠劑量的藥物達(dá)到作用位點(diǎn)，必須加大劑量。胃腸吸收程度存在個體差異，靜脈用藥可避免。單次最大靜注速尿的劑量為160320mg或同等劑量

16、的布美他尼和托拉塞米,超過該劑量不會產(chǎn)生更大利尿作用（Eur J Clin Pharmacol,1995;47) 。持續(xù)靜滴能在腎小管作用位點(diǎn)持續(xù)保持有效濃度，可增強(qiáng)療效腎功能不全時利尿劑使用注意事項(xiàng)1.耳鳴、腹絞痛；2、重復(fù)大劑量增強(qiáng)療效；3.低BP、低蛋白、低鈉影響效果(J Am Soc Nephrol 2002；13)4.誘發(fā)痛風(fēng)；5.給負(fù)荷劑量，以減少達(dá)到治療藥物的時間；6、與其它利尿劑合用可以增加利尿效果（二）腎病綜合征（NS） 高度浮腫、嚴(yán)重低蛋白血癥是NS的重要臨床特征。速尿的腎臟分泌和利尿作用，強(qiáng)烈依賴于血漿白蛋白濃度 (Drug Metab Dispos 1999;27) 。

17、由于：1、 載體-白蛋白缺乏，使彌散到細(xì)胞外液的利尿劑相應(yīng)增多； 2、尿中丟失； 3、有效循環(huán)血量減少造成到達(dá)腎臟作用位點(diǎn)的劑量減少等，一般很難獲得滿意的療效。（二）腎病綜合征（NS）為增加利尿效果，提高膠滲壓是關(guān)鍵。白蛋白、血漿與速尿混合液。昂貴、加重腎臟負(fù)擔(dān)、損害腎臟。據(jù)報道，NS的病人給予血漿蛋白組對激素的治療反應(yīng)明顯慢于未用A組，兩者呈負(fù)相關(guān)。使用低右后再利尿?qū)S利尿消腫已取得很好療效，國內(nèi)廣泛使用（湖南醫(yī)科大學(xué)學(xué)報 2001；26）。甘露醇與速尿伍用。（三）高血壓 是最有價值的抗高血壓藥物之一。但大劑量利尿劑所造成的諸多不利的生化和激素影響，導(dǎo)致醫(yī)生的使用逐漸減少（美國醫(yī)學(xué)會雜志

18、中文版 1998；6）。近年大量以利尿劑為基礎(chǔ)的長期多中心臨床對照研究證實(shí)：可降低心腦血管并發(fā)癥，使得利尿劑在高血壓治療領(lǐng)域得到了重新認(rèn)識，仍推薦它為一線降壓藥（中國醫(yī)刊 2001；36）。（三）高血壓利尿劑可減少血管擴(kuò)張劑所引起的反應(yīng)性體液潴留現(xiàn)象。小劑量、聯(lián)合用藥。小劑量雙克(6.25mg-12.5mg/d)與更大劑量使用,降壓效果并無區(qū)別，但副作用輕微，生化和激素紊亂（包括低鉀、高尿酸、高血糖、胰島素敏感性下降和血清膽固醇升高）不明顯，已達(dá)共識（心血管病學(xué)進(jìn)展 1997；18，醫(yī)藥導(dǎo)報 2000；19）。雙克與ACEI、或與受體阻滯劑的聯(lián)合被認(rèn)為是抗高血壓最好的聯(lián)合之一，可減少高鉀血癥的

19、發(fā)生以及反應(yīng)性體液潴留現(xiàn)象。當(dāng)無浮腫時選納催離更佳，作用持久、降壓平穩(wěn)、不引起糖、脂質(zhì)和尿酸代謝的紊亂（河南醫(yī)科大學(xué)學(xué)報 2001；36）。24小時平穩(wěn)利尿、降壓，不激活RAAS。 肝硬化 肝性浮腫以大量腹水為特征。腹水形成與低蛋白血癥、肝臟淋巴回流障礙、繼發(fā)性醛固酮增多以及原發(fā)性腹膜炎有關(guān)。安體舒通為醛固酮拮抗劑，為肝硬化患者的首選，也可與其他利尿劑伍用增加療效。安體舒通起效慢，需3-4天才能達(dá)到穩(wěn)定的治療效果，停藥后仍然有23天的利尿效應(yīng)。在腎功能正常時，小管液中的利尿劑濃度也正常，中等劑量即可，無需加大劑量給藥。低右加速尿有可觀的利尿效果。白蛋白加速尿 肝硬化時利尿的注意事項(xiàng)提倡間歇用藥

20、（容量效應(yīng)、鈉負(fù)荷降低、水電解質(zhì)紊亂）；大劑量速尿可導(dǎo)致低鉀低氯性堿中毒，誘發(fā)肝昏迷； 中等劑量分次給藥可增加利尿效果。 心力衰竭增加水分排出，減少回心血量，改善心功能是心衰時應(yīng)用利尿劑的重要目的。不僅有利尿作用，還可改善血液動力學(xué)、降低肺動脈阻力和肺毛細(xì)血管契壓、擴(kuò)張靜脈BP、降低前負(fù)荷，減輕肺、體循環(huán)的充血作用（實(shí)用內(nèi)科學(xué) 人民衛(wèi)生出版社 1997）。肺水腫時，靜注袢利尿劑是首選治療，其靜脈擴(kuò)張作用可在利尿作用出現(xiàn)前迅速減輕前負(fù)荷與癥狀。心力衰竭最近動物和臨床研究均表明：安體舒通由于拮抗RAAS，阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌激活，從而抑制或逆轉(zhuǎn)心肌間質(zhì)、血管的重塑，并與ACEI有協(xié)同作用。在治療心血管疾

21、病中的獨(dú)特作用日漸受到臨床關(guān)注（美國醫(yī)學(xué)會雜志 中文版 1998；2）。心力衰竭利尿劑使用注意事項(xiàng)腎功能正常，腎小管分泌藥物功能也正常，無需大劑量使用利尿劑。利尿劑的個體反應(yīng)差異性在心衰病人中尤為明顯，應(yīng)從小劑量開始。使用中等劑量袢利尿劑，增加給藥次數(shù)可以增強(qiáng)利尿反應(yīng)。但對于“低輸出量型肺水腫”如心肌梗塞，心肌炎等無效。美國學(xué)者認(rèn)為：以小劑量利尿劑為基礎(chǔ)的分步治療，對老年孤立性收縮期高血壓心力衰竭有明顯的預(yù)防和保護(hù)作用（美國醫(yī)學(xué)會雜志 中文版 1998；2）。 急性腦血管疾病 急性腦血管疾病不論輕重，均存在不同程度的腦水腫，甘露醇仍是目前治療急性腦血管疾病腦水腫，降低顱內(nèi)壓的有效藥物之一。靜脈

22、注射后能很快使細(xì)胞內(nèi)水分轉(zhuǎn)移到細(xì)胞外間隙（滲透性擴(kuò)容），并明顯增加尿量（滲透性利尿）。能被腎小球?yàn)V過，幾乎不被腎小管重吸收。由于甘露醇廣泛而大劑量地使用，使急性腎功能衰竭的報道越來越多，如何合理應(yīng)用是臨床上急待解決的問題。 甘露醇的臨床應(yīng)用 710天為宜。除搶救腦疝外，快速小劑量甘露醇（0.250.5g/kg.次），可獲得與大劑量類似的效果(中國新藥與臨床雜志 1999；18）高BP！低容量！血漿膠滲壓300Mosm/L！動脈硬化！心功能不全 ！血管通透性高的病人，2次用藥間期可加用高滲糖或地塞米松維持降顱壓作用；密切觀察、加用腎營養(yǎng)藥物有預(yù)防ARF的作用。HGF可參與腎臟組織重塑和再生過程，

23、不僅能促進(jìn)細(xì)胞生長也能促進(jìn)腎實(shí)質(zhì)細(xì)胞在空間結(jié)構(gòu)上排列有序化。因此它即抗急性腎損傷、預(yù)防ATN，又誘導(dǎo)腎臟再生，值得推薦（Biochem Biophys Res Commum;1992)。 三、利尿劑的不良反應(yīng)及對策利尿劑耐受生化、代謝紊亂藥物的伍用 （一）利尿劑耐受 隨著用藥時間的延長，利尿作用減弱稱為利尿劑耐受。短期耐受：與容量效應(yīng)有關(guān)（短期內(nèi)水分丟失可激活RAAS以及ADH分泌增加）。長期耐受：長期袢利尿劑使用，髓袢逸出的鈉離子至遠(yuǎn)端腎單位增多，長期接觸高濃度鈉離子的小管液，使遠(yuǎn)端腎單位肥大，對鈉的重吸收增加，從而削弱了利尿反應(yīng)，這是袢利尿劑的長期耐受。提倡間歇用藥，聯(lián)合用藥（噻嗪類+袢利尿劑）可避免上述利尿劑耐受，也可