西醫(yī)藥理學第18章治療充血性心力衰竭藥

1、西醫(yī)藥理學第18章治療充血性心力衰竭藥心臟收縮和舒張功能障礙，動脈系供血不足，靜脈系統(tǒng)（肺循環(huán)和體循環(huán)）淤血的一種病理狀態(tài)充血性心力衰竭（CHF）7/17/20222充血性心衰癥狀肺循環(huán)淤血： 咳嗽、咯血、呼吸困難體循環(huán)淤血： 頸靜脈怒張、肝脾腫大、腹水、下肢浮腫、胃腸道淤血、惡心、嘔吐、厭食、腹瀉等 靜脈系統(tǒng)淤血動脈系統(tǒng)供血不足：CO 倦怠、乏力7/17/20223CHF心排出量RAAS被激活Ang心血管重構缺血癥狀淤血癥狀血容量增加水鈉潴留醛固酮分泌外周阻力心肌舒縮功能前負荷后負荷交感N兒茶酚胺 CHF發(fā)病機制及藥物作用環(huán)節(jié)受體阻斷藥擴血管藥利尿藥ACEI正性肌力藥7/17/20224第一

2、節(jié) 強心苷類（Cardiac glycosides)洋地黃毒苷 地高辛 去乙酰毛花苷丙 毒毛花苷-K來源于植物7/17/20225【構效關系】甾核內酯環(huán)糖強心苷苷元（甾核內酯環(huán)）糖是強心苷作用的關鍵部位，是產生藥理作用的基本結構能增加苷元的水溶性，數(shù)目多少決定作用強弱及持續(xù)時間7/17/20226 與脂溶性密切相關藥物吸收率(%)起效時間作用消失時間半衰期消除方式血漿蛋白結合率(%)洋地黃毒苷9010024h310d5-7d肝為主95地高辛509012h12d33-36h60-90%腎排25西地蘭20401030 min11.5d36h90-100%腎排30% 中毒（心律失常） 細胞內失K+

3、最大復極電位 細胞內Ca2+堆積 后除極與觸發(fā)活動（治療量）（過量）接近閾電位 自律性 0相除極速度、幅度 傳導抑制強心苷作用機制:抑制Na+-K+-ATP酶 7/17/202215mv30 0-70-900相Na+內流1相K+外流2相K+外流,Ca2+內流3相K+外流4相APD閾電位7/17/202216 后除極和觸發(fā)活動（triggered activity） 后除極：在一個AP中，繼0相除極后的除極。 頻率較快、振幅較小的振蕩性波動，易引起異 常沖動發(fā)放，引起觸發(fā)活動。 根據(jù)后除極發(fā)生時間的不同分為： 早后除極（early afterdepolarization, EAD）遲后除極（de

4、layed afterdepolarization, DAD）7/17/202217早后除極 (EAD ) 特點： 發(fā)生在完全復極之前的2相或3相中； 主要由Ca2+內流增多所引起；藥物、低血鉀均可引起 最大舒張電位水平較高（負值較小), 除極頻率快，振幅小。C早后除極與觸發(fā)活動AB7/17/202218BA 1000ms 60/min 750ms80/min遲后除極與觸發(fā)活動遲后除極 (DAD) 特點： 發(fā)生在完全復極的4相中（舒張早期）； 細胞內Ca2+超載而誘發(fā)短暫Na+內流所致； 最大舒張電位水平較低（負值大), 除極振幅較大。7/17/2022192.負性頻率作用衰心CO對壓力感受器

5、的壓力 交感N興奮性心率舒張期延長靜脈回流冠脈供血心臟作功興奮迷走神經7/17/2022203.對心肌電生理特性的影響電生理特性 竇房結 心房 房室結 浦肯野纖維自律性 降低 增高傳導性 減慢有效不應期 縮短 縮短7/17/2022214.對心電圖的影響 治療量：T波壓低，雙相，倒置 S-T段降低呈魚鉤狀 P-R間期延長（房室傳導） Q-T間期縮短（復極加快，浦肯 野纖維、心室肌APD縮短） P-P間期延長（心率 ） 中毒量：各種心律失常7/17/2022227/17/2022235.其它對神經系統(tǒng)作用 迷走N；交感N；中毒量可興奮CTZ而引起嘔吐。抑制RAAS：降低血漿腎素活性，降低Ang、

6、醛固酮水平而保護心臟。 利尿 正性肌力 CO 腎血流量抑制NKA(腎小管細胞) Na+重吸收 利尿 抑制RAAS活性7/17/202224【臨床應用】 1.CHF：CO，舒張末壓與容積，改善血流動力學，緩解癥狀，提高生活質量。 伴高血壓、冠心病、瓣膜病、先心、風心（低排血量）療效好 嚴重二尖瓣狹窄及縮窄心包炎（機械梗阻性）無效 貧血、甲亢、VitB1缺乏（高排血量）；肺心病、心肌炎（伴心肌缺氧）誘發(fā)的CHF療效較差 7/17/202225心收縮力心輸出量心排空能力左心瘀血 肺循環(huán)瘀血 回心血量靜脈壓腎血流量尿量醛固酮分泌水鈉潴留水鈉潴留（咳嗽、咳血、 呼吸困難）右心瘀血 體循環(huán)瘀血 （靜脈怒張

7、、肝脾腫大、 下肢水腫、腹水）心衰（強心苷）7/17/2022262. 心律失常 房顫、房撲：房室結傳導， 心室率 陣發(fā)性室上性心動過速：禁用于室速7/17/202227【不良反應】治療指數(shù)小 1、胃腸道反應：厭食、惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛等，出現(xiàn)最早，無特異性（與藥物劑量不足不易鑒別） 2、神經系統(tǒng)：頭痛、疲乏、眩暈、惡夢、視力模糊等。色視障礙（黃、綠視），具特異性，有診斷價值，但少見 3、心臟毒性：室性早搏、房室結性、室性心動過速、房室傳導阻滯等，為強心苷的最嚴重不良反應 7/17/202228中毒預防及救治： 1.祛除誘因：低鉀、低鎂、高鈣、心肌缺氧2.警惕中毒先兆，停藥是關鍵 3.快速型

8、心律失常，應補K+（口服或靜滴），苯妥英鈉（阻止強心苷與受體結合）4.心動過緩、傳導阻滯（阿托品） 5.嚴重者，地高辛抗體Fab片段7/17/202229兩步給藥法：全效量法（洋地黃量、負荷量即有效控制癥狀的足夠劑量），適用于急、重癥（少用，中毒率達20） 維持量 每日維持量給藥方法 地高辛 全效量0.25mg tid2 維持量 0.25mg /天 每日維持量 0.25mg /天，67天達穩(wěn)態(tài)濃度給藥方法7/17/202230非苷類正性肌力藥磷酸二酯酶抑制藥 氨力農、米力農、維司力農 CA 磷酸二酯酶 ATP (-)1受體激動藥 多巴酚丁胺cAMP5-AMP7/17/202231第二節(jié)減輕心臟

9、負擔藥一、利尿藥中效能：噻嗪類（氫氯噻嗪、氯酞酮、吲達帕胺等）高效能：呋塞米、托拉塞米等低效能：螺內酯、阿米洛利7/17/202232 【藥理作用】 水鈉排泄 血容量 前負荷利尿藥 鈉排泄 胞內Ca2+ 外圍阻力 后負荷 改善心功能， CO，緩解淤血癥狀7/17/202233【臨床應用】 輕度CHF單用噻嗪類 中度CHF袢利尿藥或噻嗪類和 留鉀利尿藥合用 重度CHF、慢性CHF的急性發(fā)作、 急性肺水腫呋塞米7/17/202234二、血管擴張藥1.鈣拮抗藥 短效制劑：硝苯地平、地爾硫卓、維拉帕米 致CHF惡化，CHF者的病死率 ，不用 長效制劑：氨氯地平 大規(guī)模研究仍在進行中 （可能與 心肌肥厚

10、、抗白介素等作用有關）爭議7/17/202235二、血管擴張藥 2.硝酸酯類（釋放NO） 3.肼屈嗪、硝普鈉（NO） 4.哌唑嗪（阻斷1 受體） 藥理作用:改善CHF的血流動力學； 擴張靜脈 回心血量 ，降低前負荷， 緩解肺淤血癥狀 擴張動脈 降低外阻，降低后負荷， CO,改善組織缺血7/17/202236第三節(jié)ACEI及Ang受體拮抗藥一、血管緊張素轉化酶抑制藥（ACEI) 卡托普利（captopril）7/17/2022371、治療CHF的作用機制 ACEI 抑制ACE Ang、緩激肽擴張血管，降低前后負荷，CO擴張冠脈，冠脈供血，保護心肌，增加運動耐量腎血管阻力，腎血流量，腎小球濾過，尿

11、量醛固酮釋放，水鈉潴留抑制心肌和血管的肥厚、增生，阻止或逆轉重構肥厚7/17/202238 血管緊張素原 激肽原 腎素 激肽釋放酶 血管緊張素 緩激肽 ACE 血管緊張素 PGE2 NO 血管平滑肌 腎上腺皮質 血管舒張 （分泌醛固酮） 增殖 收縮 水鈉潴留 外周阻力 外周阻力 血壓 血壓7/17/202239二、血管緊張素受體（AT1）拮抗氯沙坦（losartan）治療CHF作用同ACE抑制藥完全阻斷Ang的作用對緩激肽無影響（避免干咳、血管神經性水腫）7/17/202240第四節(jié)受體阻斷藥美托洛爾（metoprolol）比素洛爾（bisoprolol）卡維洛爾（carvedilol ） CHF 交感神經活性增高 心肌耗氧量，損傷心肌RAAS活性 受體下調(肌漿網(wǎng)攝入Ca 2+，加劇 CHF舒張功能障礙）7/17/202241 【藥理作用及機制】 1、阻斷1受體，阻斷兒茶酚胺的心臟毒性，P，心臟前后負荷，心肌耗氧量，使CO 2、抑RAAS，擴張血管，水鈉潴留，逆轉心室重構 3、NA心肌細胞內Ca 2+和自由基心肌損傷和死亡 4、延長左室充盈時間，心肌血流灌注 5、抗心律失常作用，CHF猝死的發(fā)生率 6、卡維洛爾阻斷受體，后負荷。7/17/202242【臨床應用】負性肌力作用可