乳腺癌內(nèi)分泌治療的原則和進展課件(PPT 29頁)

1、乳腺癌：內(nèi)分泌治療的原則和進展天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院李凱第1頁，共29頁。乳腺癌內(nèi)分泌治療的出現(xiàn)和發(fā)展歷史 1896年，Beatson ：一例晚期乳腺癌經(jīng)卵巢 切除后腫瘤縮小、癥狀緩解 1900年，Body：54例進展期乳腺癌的卵巢 摘除病例，1/3有效 1953年，Hugins和Luft：報告摘除腎上腺 和垂體治療乳腺癌有效 第2頁，共29頁。 內(nèi)科治療：雄激素（Ulrich,1939）和大劑 量雌激 素（Hadow,1944）的探索性治療 1959年，Glascock：發(fā)現(xiàn)雌激素受體，找到 了激素作用于腫瘤細胞的關(guān)鍵橋梁上世紀(jì)70年代后：三苯氧胺（TAM）以其 療效穩(wěn)定、不良反應(yīng)輕微的獨特優(yōu)

2、點把藥 物治療推上了乳腺癌內(nèi)分泌治療中的重要 角色 第3頁，共29頁。既而出現(xiàn)的氨基導(dǎo)眠能（AG）(Harris, 1982)、安宮黃體酮大劑量治療(MPA) (Loeber, 1981)等更確認了藥物治療在現(xiàn)代乳腺癌內(nèi)分泌治療中的中心地位。 第4頁，共29頁。乳腺癌內(nèi)分泌治療的現(xiàn)狀和地位 幾乎在從0期到 期的乳腺癌治療中都已占有了自己的一席之地 非浸潤性乳腺癌: 最重要的治療手段之一 ; 小葉原位癌經(jīng)5年三苯氧胺治療后其發(fā)生浸潤癌的危險較安慰劑組下降了 56%; 導(dǎo)管原位癌局部切除加放療后口服5年三苯氧胺則下降了50%，也將對側(cè)乳腺癌總發(fā)病危險降低了50%。第5頁，共29頁。 浸潤性乳腺癌:

3、 （1）雖未發(fā)現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)移灶，往往在患者的血或骨髓中已經(jīng)存在微小轉(zhuǎn)移； （2）化療對于消除這些轉(zhuǎn)移、提高遠期生存率有重要作用，但其不可忽視的藥物毒性后果也確實令其效果大打折扣： EBCTCG（）1998年meta分析世界多中心研究結(jié)果， 輔助化療 - 平均降低24%的年復(fù)發(fā)危險和15%的年死亡危險，其中40歲以下者可分別降低37%和27%。 隨年齡增加，受益逐漸減少，60歲以上者死亡危險不再顯著降低。 但50歲以上者如在使用輔助化療后再服三苯氧胺5年，則較單用化療可再降低54%和49%的復(fù)發(fā)和死亡危險。第6頁，共29頁。轉(zhuǎn)移性乳腺癌：治療中同樣有重要地位。 基本不可治愈、且病員體質(zhì)多已衰弱，治療

4、目的一般都以解除痛苦、延長生存時間為目的，更不宜長期給以毒性顯著的治療換取腫瘤的短暫縮小。 內(nèi)分泌治療毒副作用較小、一旦有效即可維持較長時間，同樣可達到延長生存期的效果。 內(nèi)分泌治療藥物不易誘發(fā)像化療藥物一樣的多藥耐藥現(xiàn)象，即使在同一大類的藥物之間也沒有發(fā)現(xiàn)完全的交叉耐藥現(xiàn)象，從而在晚期、耐藥腫瘤的治療中具有更廣泛的選擇余地和多次試用的可能； 如果化療和內(nèi)分泌治療可能同樣有效，則應(yīng)優(yōu)先選擇后者。第7頁，共29頁。乳腺癌內(nèi)分泌治療的原則與適應(yīng)征 內(nèi)分泌治療的目的：先盡可能地降低血中的雌激素 水平，再阻止其對腫瘤細胞的作用、達到抑制腫瘤 細胞的激素依賴性生長的目的。因此， （1）必須最大程度地減少

5、體內(nèi)雌激素的產(chǎn)生，（2）然后再設(shè)法阻斷其與腫瘤細胞的結(jié)合。第8頁，共29頁。 所有的乳腺癌內(nèi)分泌治療措施都僅對激素依賴性生長的腫瘤細胞有效。另外，患者的身體狀況、腫瘤特點及某些檢驗指標(biāo)也會影響治療效果。 ER和PR： （1）抗雌激素治療顯然對ER(主要是ER）陽性者更為有效，但由于檢驗方法及敏感性的限制，有人主張受體陰性者也不應(yīng)完全排除在內(nèi)分泌治療之外。 （2）對PR陽性者使用孕激素類藥物可以抑制細胞內(nèi)ER及其功能產(chǎn)物產(chǎn)生、干擾雌激素- ER復(fù)合體進入細胞核、增加雌二醇脫氫酶活性從而加速雌激素代謝。 第9頁，共29頁。 月經(jīng)狀態(tài)： 絕經(jīng)期前體內(nèi)雌激素水平較高，將直接降低療效。因此，應(yīng)首先選擇卵

6、巢手術(shù)切除或放射治療去勢，將患者轉(zhuǎn)變成絕經(jīng)狀態(tài)。值得注意的是，放療后必須經(jīng)一段時間的“緩沖期”（一般為 6個 月）方能完成這一轉(zhuǎn)變，在此期間，由于體內(nèi)雄激素代償性地轉(zhuǎn)化為雌激素，體內(nèi)雌激素水平反而可一過性升高。去勢后可產(chǎn)生一系列并發(fā)癥，如為自然絕經(jīng)，則需至少經(jīng)5年方可得到認定。第10頁，共29頁。 腫瘤危險因素：這些因素的存在將影響療效。主要包括：（1）腫瘤分化程度差，S期細胞多；臨床表現(xiàn)為腫瘤生長快、瘤體大（1cm）; 炎性乳癌。 （2）淋巴管內(nèi)瘤栓、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。（3）血管內(nèi)瘤栓、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移。（4）ER和PR陰性，表皮生長因子受體陽性。（5）絕經(jīng)前患者，年齡輕; 妊娠、哺乳期。 （6）二次手術(shù)

7、。 第11頁，共29頁。絕經(jīng)前患者：內(nèi)分泌治療的次序一般為卵巢去勢后加用藥物治療； 如淋巴結(jié)（-），則： 受體陽性、無危險因素：可考慮單純內(nèi)分泌治療； 受體陽性、有高危險因素：化療加內(nèi)分泌治療； 受體陰性、無危險因素：加或不加內(nèi)分泌治療； 受體陰性、有高危險因素：化療加或不加內(nèi)分泌 治療（如能檢出微量ER或PR，仍應(yīng)加用）；如淋巴結(jié)（+），則： 受體陽性：化療加內(nèi)分泌治療； 受體陰性：化療加或不加內(nèi)分泌治療（如能檢出微量ER或PR，仍應(yīng)加用）；第12頁，共29頁。絕經(jīng)后患者：內(nèi)分泌治療一般為藥物治療；如淋巴結(jié)（-），則： 受體陽性、無危險因素：可考慮單純內(nèi)分泌治療； 受體陽性、有高危險因素：化

8、療加內(nèi)分泌治療； 受體陰性、無危險因素：加或不加內(nèi)分泌治療； 受體陰性、有高危險因素：化療加或不加內(nèi)分泌治療（如能檢出微量ER或PR，仍應(yīng)加用）；如淋巴結(jié)（+），則： 受體陽性：化療加內(nèi)分泌治療； 受體陰性：化療加或不加內(nèi)分泌治療（如能檢出微量ER或PR，仍應(yīng)加用）；第13頁，共29頁。內(nèi)分泌治療的藥物與方案 內(nèi)分泌治療藥物（1）抗雌激素類三苯氧胺（TAM）：仍為目前最常用的非甾體類抗雌激素藥物，可與雌激素競爭結(jié)合ER，從而對抗其作用。另外，大劑量三苯氧胺有誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡的作用。對ER陽性者有效率約為60%，中位緩解期約為12-14個月。但此藥有較弱的類雌激素作用，可導(dǎo)致月經(jīng)失調(diào)、陰道出血等

9、癥狀，長期服用會增加患子宮內(nèi)膜癌的危險。 第14頁，共29頁。轉(zhuǎn)錄激活區(qū)DNA結(jié)合區(qū)非結(jié)合狀態(tài)的ER結(jié)構(gòu)域雌激素結(jié)合后TAM結(jié)合后第15頁，共29頁。（2）孕激素類甲孕酮（甲羥孕酮，安宮黃體酮，MPA, provera）甲地孕酮（美可治，MA, megace）（3）芳香化酶抑制劑氨基導(dǎo)眠能（AG）（4） 雄激素第16頁，共29頁。治療方案（1）單獨應(yīng)用 單用內(nèi)分泌治療藥物最適合于無危險因素的手術(shù)后患者和絕經(jīng)后、受體陽性、體質(zhì)不適宜接受化療的患者，可以采用單藥治療或多藥聯(lián)合治療。多藥聯(lián)合研究較多的是三苯氧胺與來曲唑。 三苯氧胺與來曲唑作用于不同環(huán)節(jié)，聯(lián)合有可能增效。 臨床報告結(jié)果一度并不樂觀。

10、但最近資料顯示可能有光明前景。 第17頁，共29頁。三苯氧胺來曲唑核心階段延長階段三苯氧胺總交叉:52% 的患者.來曲唑總交叉:50% 的患者.樣本（患者）是否需要接受交叉治療，取決于疾病是否進展無交叉第18頁，共29頁。未接受交叉治療患者的總生存時間1.00。90.80 . 70.60.50.40.30.20.11.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0Kaplan-Meier 估計0.00121824303642485460時間(月)6來曲唑三苯氧胺起始治療:時間(月)中位總生存時間來曲唑 33 m (95% 可信區(qū)間: 26-39)三苯氧胺 19 m (95% 可

11、信區(qū)間: 14-23)第19頁，共29頁。初步分析:一線治療的生存時間 (在交叉治療時獲取的資料) 1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.01.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.00121824303642485460Kaplan-Meier 估計時間(月)6弗隆三苯氧胺起始治療:弗隆: n=453, 中位42 月95% 可信區(qū)間, 38 到 56月三苯氧胺: n=454, 中位30 月95% 可信區(qū)間, 27 到 36 月第20頁，共29頁。（2）與化療聯(lián)合 研究最多的仍是三苯氧胺與化療聯(lián)合 一般認為，三苯氧胺治療后ER(+)的細胞增殖被

12、抑制，ER(-)的細胞比例增加，腫瘤對化療的敏感性增加； 反之，人或小鼠的乳癌經(jīng)5-Fu和CTX行三天化療后 ER(-)的細胞比例減少、ER(+)細胞比例增加，腫瘤 對三苯氧胺的敏感性增加。 但也有人認為三苯氧胺抑制腫瘤細胞分裂、從而使化療減效。 一般仍主張先用化療、后用內(nèi)分泌治療。最近ASCO會上公認觀點主張集中化療結(jié)束后再長期應(yīng)用內(nèi)分泌治療。 相信隨著更敏感、可靠的檢測指標(biāo)出現(xiàn)（如血清HER-2/neu水平等），可望能更精確地反應(yīng)出腫瘤細胞的動態(tài)受體變化和增值狀態(tài)，指導(dǎo)臨床進行更合理的個體化治療。第21頁，共29頁。乳腺癌內(nèi)分泌治療的新進展 新的分子生物學(xué)預(yù)測指標(biāo): 表皮生長因子受體（EG

13、FR，也稱erbB，HER-2/neu）是腫瘤細胞表面的跨膜糖蛋白，高表達于多種腫瘤細胞表面。陽性者對內(nèi)分泌治療和較溫柔的化療（如CMF）均不敏感。39屆ASCO會議上報告血清HER-2/neu水平升高患者客觀緩解率僅15%，水平正常者則為32%；二者的中位疾病進展期分別為5.7和9.5個月。但血清HER-2/neu水平正常者中位疾病進展期也可低于6個月，在這些病例中，血清CEA水平往往高于正常；兩者水平均正常者的中位疾病進展期最長，二兩者水平均高者最短。 第22頁，共29頁。其他生物學(xué)標(biāo)記：p53、Bcl-2、SPF、pS-2、COX-2等也會在一定程度上影響療效。pS-2蛋白是1982年M

14、asialowski從MCF-7乳腺癌細胞中提取出的一種雌激素誘導(dǎo)蛋白，表達與ER、PR正相關(guān)，陽性者激素治療敏感性可能較高。雌激素- ER 結(jié)合后也可誘導(dǎo)Bcl-2的高表達，達到對抗腫瘤細胞凋亡的結(jié)果，使其發(fā)生耐藥。COX-2（環(huán)氧化酶-2）可將花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素，后者可幫助開放與血管生成有關(guān)的基因，從而促進腫瘤生長。它的異常增加往往預(yù)示腫瘤復(fù)發(fā)； 第23頁，共29頁。BASE 是最近新發(fā)現(xiàn)的一個蛋白，只能由乳腺癌和唾液腺細胞分泌，其全稱為“乳腺癌和唾液腺表達（蛋白）”，有望成為一種血液中診斷標(biāo)記物； MTA3 可能是雌激素依賴性通路的一部分，能調(diào)節(jié)一系列后續(xù)分子的表達，包括鈣粘蛋白和

15、細胞黏附分子等。在雌激素受體陰性的腫瘤細胞中往往失活，造成腫瘤細胞的侵襲性增加； MAM（乳腺珠蛋白）可于部分轉(zhuǎn)移性乳腺癌血中檢出，甚至可早于臨床復(fù)發(fā)征象3-15個月出現(xiàn)。第24頁，共29頁。 新的內(nèi)分泌治療藥物及其特點抗雌激素類（三苯氧胺類似物） :Toremifen: 化學(xué)結(jié)構(gòu)及治療作用均與TAM接近,但類雌激素作用弱于后者。未發(fā)現(xiàn)由其導(dǎo)致的繼發(fā)腫瘤;現(xiàn)已推薦為乳腺癌的一線治療或TAM及其他內(nèi)分泌治療無效的二線治療，文獻報告一線治療有效率33-50%，二線治療0-33%、25-79%病情穩(wěn)定。屈洛昔酚（Droloxifene, DRL）體外實驗與ER的親合力為TAM的10倍，且起效快，半衰

16、期短。以往有資料顯示療效優(yōu)于TAM，但多中心雙盲臨床試驗并未證實此點。 第25頁，共29頁。芳香化酶抑制劑:福美司坦（Fomestane, 蘭他隆）單獨應(yīng)用即可有效治療絕經(jīng)或卵巢切除后患者，有效率約23-26%，如包括病情穩(wěn)定者，約可使50%的病人獲益。澳大利亞墨爾本癌癥中心用蘭他隆治療AG無效的112例絕經(jīng)后轉(zhuǎn)移性患者，21%PR，22%SD。但蘭他隆禁用于絕經(jīng)前、妊娠和哺乳期婦女。來曲唑（Femara，氟?。┍酒分委熓荏w陽性的絕經(jīng)后患者有效率、進展時間和2年生存率均明顯高于三苯氧胺。39屆ASCO會上報告，血清CEA水平升高、HER-2/neu水平正常的患者，接受來曲唑治療后緩解率和中位疾

17、病進展期分別為27%和8.2個月，而用三苯氧胺治療則只有16%和3.5個月，二者間差異有統(tǒng)計學(xué)意義。 第26頁，共29頁。 阿那曲唑（Arimidex, anastrozole，瑞寧德）對已接受過TAM治療的晚期絕經(jīng)后患者仍可有12%左右的有效率，腫瘤穩(wěn)定超過24周者可達28%左右，中位腫瘤進展時間約19周，提示一旦有效，則作用持久。 依西美坦（Exemestane，Aromasin）對已接受過TAM治療的患者有效率約15%，腫瘤穩(wěn)定超過24周者可達21%左右，中位腫瘤進展時間20.3周。第27頁，共29頁。黃體生成素（LH）和垂體釋放激素（RH）類似物： 皆可通過負反饋作用抑制垂體功能，進而使卵巢雌激素分泌減少。由于此過程可逆，其骨質(zhì)疏松和心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)比卵巢切除術(shù)輕，所以可考慮用于絕經(jīng)前和圍絕經(jīng)期患者，代替卵巢去勢。目前研究最多的是戈舌瑞林（Goserrlin），又名諾雷德(Zoladex)，亮丙瑞林，又名 抑那通（Enatone）。1992年29個機構(gòu)228例此類藥物治療的研究表明：CR+PR36%，NC49%，且無論腫瘤分化、大小如何，均對治療有反應(yīng)。絕經(jīng)前ER（+）者術(shù)前有效率約為54%，使保乳手術(shù)成為可能。第2