項目課件模板pkpd修改-712final

1、藥代動力學(xué)和劑型特點對PPI臨床選擇的影響僅供武田公司推廣活動使用，禁止任何超適應(yīng)癥以外的推廣使用-即商業(yè)部門提交審核的相關(guān)會議幻燈片或資料免責(zé)聲明（一）蘭索拉唑的PK/PD特征生物利用度85%比奧美拉唑高30%脂溶性高迅速通過壁細(xì)胞膜質(zhì)子泵抑制作用更快更強 三氟乙氧基蘭索拉唑口崩片說明書. 2008年4月18日.修改Blum RA. Am J Health Syst Pharm. 1996; 53(12):1401-15.奧美拉唑雷貝拉唑化學(xué)名稱：()-23-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基甲基亞硫?；讲⑦溥蚍肿邮?：C16H14F3N3O2S分子 量：369.361蘭索拉

2、唑分子文獻(xiàn)2:第1頁文獻(xiàn)1:第1頁蘭索拉唑蘭索拉唑?qū)敕訋砣髢?yōu)勢雷貝拉唑奧美拉唑提高藥物生物利用度脂溶性增強，起效更快體外抗Hp活性較奧美拉唑強4倍蘭索拉唑創(chuàng)造性的在苯并咪唑環(huán)的碳4位上引入一個三氟乙氧基，由于氟元素的導(dǎo)入，帶來三大優(yōu)勢：1. Blum RA. Am J Health Syst Pharm. 1996; 53(12):1401-15.第3頁1. 提高蘭索拉唑藥物的首劑生物利用度生物利用度:指所服用藥物的劑量能到達(dá)體循環(huán)的比率。由于氟原子具有很強的電負(fù)性, 因此將氟原子引入到化合物中, 對化合物酸、堿性的影響很大，有效地降低小分子的堿性, 進(jìn)而提高化合物的生物利用度。1.

3、 王江, 等. 有機化學(xué). 2011; 11(31):1785-1798.2.Der G.Gastroenterol Nurs. 2003 Sep-Oct; 26(5):182-90.3.國家藥監(jiān)局公布第二批化學(xué)藥品說明書. 奧美拉唑鎂腸溶片說明書4.艾司奧美拉唑鎂腸溶片說明書.2015年12月1日首劑生物利用度 (%)859080706050403020100蘭索拉唑 泮托拉唑 埃索美拉唑 雷貝拉唑 奧美拉唑 77645235文獻(xiàn)2：第4頁文獻(xiàn)4：第1頁文獻(xiàn)3：第2頁“生物利用度越大，藥效越高”沒找到文獻(xiàn)1：第2-3頁蘭索拉唑服藥當(dāng)天即達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度一項在澳洲進(jìn)行的蘭索拉唑藥代動力學(xué)試驗。

4、納入8例健康受試者給予蘭索拉唑30mg，qd，連續(xù)服藥7天，評估藥代動力學(xué)變化。Barclay ML, et al. Aliment Pharmacol Ther .1999; 13(9): 1215-1219.PK參數(shù)均值（95% CI）第一天第七天Cmax（ng/ml）784（568-1000）765（524-1005）Tmax（h）1.03（0.72-1.21）1.19（0.97-1.40）AUC0-(ngh/mL)1309（720-1899）1350（737-1963）T1/2（h）0.83（0.66-0.99）0.90（0.75-1.04）P=NS第1頁第3頁2.脂溶性增強，起效更快

5、氟原子的引入能夠增強藥物分子的膜通透性以及與靶蛋白的特定位點形成疏水相互作用。因此引入氟原子的蘭索拉唑脂溶性更強，起效更快。被動擴散是小分子在體內(nèi)運輸?shù)闹饕緩? 而該過程主要取決于化合物的細(xì)胞膜通透性。王江, 等. 有機化學(xué). 2011;11(31):1785-1798.4頁5頁Tolman K, et al. Am J Gastroenterol. 2000; 95(9):2468-2469.蘭索拉唑迅速持續(xù)服藥后更快升高胃內(nèi)pH值最初5小時內(nèi)pH4的時間百分比（%）P0.001P0.001服藥5小時內(nèi)胃內(nèi)平均pH值p0.001p3和pH值4的時間百分比(左圖)和患者第1天和第5天最初服藥

6、5小時胃內(nèi)的平均PH值(右圖)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)蘭索拉唑在最初5小時內(nèi)無論PH3的時間百分比還是PH4的時間百分比都明顯長于雷貝拉唑，并且蘭索拉唑在第1天和第5天最初服藥5小時胃內(nèi)的平均PH值均顯著高于雷貝拉唑。蘭索拉唑1小時起效，快速抑酸Pantoflickova D, et al. Aliment pHarmacol Ther. 2003;17(12):1507-14.蘭索拉唑服藥早餐午餐雷貝拉唑服藥早餐午餐奧美拉唑服藥早餐午餐第4頁一項雙盲、隨機交叉試驗，納入18例健康受試者, 分別給予30mg蘭索拉唑、20mg雷貝拉唑和20mg奧美拉唑治療后，觀察PPI對胃內(nèi)pH值影響。結(jié)果顯示：蘭索拉唑在服

7、藥后1小時已經(jīng)監(jiān)測到胃內(nèi)pH值的上升，相比其他PPI起效更快（二）蘭索拉唑臨床療效及安全性蘭索拉唑迅速緩解癥狀 三項前瞻性的隨機對照開放研究，納入GERD患者，分別給予蘭索拉唑30mg/天、奧美拉唑20mg/天和埃索美拉唑40mg/天，觀察獲得的療效。第一項研究結(jié)果顯示，蘭索拉唑起效最快，緩解疼痛的時間僅為1.1小時；第二項針對患者滿意度的研究顯示，蘭索拉唑的患者滿意度高達(dá)81%，而奧美拉唑僅為9.5%；第三項研究對患者的繼續(xù)治療意愿進(jìn)行了對比，58%的患者選擇繼續(xù)接受蘭索拉唑治療，而埃索美拉唑僅為25%。在其中一篇研究中，作者的結(jié)論是：由于蘭索拉唑緩解癥狀較快，所以滿意度更高。1. Dohm

8、en W, et al. MMW Fortschr Med. 2005; 147(Suppl 1):21-25.2. Der G. Gastroenterol Nurs. 2003 Sep-Oct;26(5):182-90.3. 國家藥監(jiān)局公布第二批化學(xué)藥品說明書.奧美拉唑鎂腸溶片說明書4.艾司奧美拉唑鎂腸溶片說明書.2015年12月1日首劑生物利用度(%)疼痛緩解的時間 (小時)患者滿意度 (%)繼續(xù)治療意愿( %)蘭索拉唑 30 mg85%1.1 0.881%58%奧美拉唑 20 mg35%3.0 2.59.5%埃索美拉唑 40 mg64%2.1 1.225%文獻(xiàn)1：第1頁文獻(xiàn)2：第4頁文

9、獻(xiàn)4：第1頁文獻(xiàn)3：第2頁蘭索拉唑緩解燒心的速度快于奧美拉唑一項隨機、雙盲、多中心試驗，納入3510名糜爛性食管炎患者，隨機給藥，劑量為蘭索拉唑30mg或奧美拉唑20mg，每日一次，為期8周。評估治療第1天及所有評估時間點(包括整個8周治療期)發(fā)生燒心癥狀患者的百分率結(jié)果顯示：服用蘭索拉唑后日間無癥狀的患者比例占56%，夜間無癥狀的患者比例占60%,高于奧美拉唑。Richter JE, et al. Am J Gastroenterol. 2001;96(11):3089-3098.夜間無燒心癥狀的百分比日間無燒心癥狀的百分比百分比(%)*p 0.01, *p 0.001, *p 0.0001

10、*第6頁第6頁安全性結(jié)果Richter JE, et al. Am J Gastroenterol. 2001;96(11):3089-3098.蘭索拉唑治療后，大部分腹瀉為輕度或者中度，且很少會導(dǎo)致試驗中止大部分不良反應(yīng)為輕度或者中度，且各治療組間的發(fā)生率無顯著差異日間及夜間燒心的癥狀緩解蘭索拉唑與埃索美拉唑相當(dāng)Chey W, et al. Clin Drug Invest. 2003; 23(2):69-84.一項隨機、雙盲、對照和多中心研究，納入3034例GERD患者，分別給予每日一次的蘭索拉唑30mg，或埃索美拉唑40mg治療2周，評估兩周治療后無日間和夜間燒心癥狀的百分比結(jié)果顯示：經(jīng)

11、過兩周的蘭索拉唑或埃索美拉唑治療后，有效地提高了無燒心癥狀的白天和夜晚百分比，并可有效減輕日間和夜間燒心癥狀的嚴(yán)重度。百分比(%)夜間燒心日間燒心第9頁蘭索拉唑緩解GERD日間燒心癥狀優(yōu)于埃索美拉唑一項隨機、雙盲、對照和多中心研究，納入3034例GERD患者，分別給予每日一次蘭索拉唑30mg或埃索美拉唑40mg治療1周，評估1周后日間燒心癥狀的嚴(yán)重程度結(jié)果表明蘭索拉唑用藥1周緩解GERD日間燒心癥狀嚴(yán)重程度優(yōu)于埃索美拉唑(0.59 vs.0.63), P=0.032P=0.032用藥1周日間燒心癥狀的嚴(yán)重程度Chey W, et al. Clin Drug Invest. 2003; 23(2

12、):69-84.第7頁癥狀蘭索拉唑30mg埃索美拉唑40mgP口干0.1%0.5%0.021嘔吐0.1%0.5%0.038腹瀉1.4%1.8%無顯著性差異腹脹0.7%1.0%無顯著性差異腹痛1.1%1.3%無顯著性差異蘭索拉唑比埃索美拉唑不良反應(yīng)發(fā)生率低Chey W, et al. Clin Drug Invest. 2003; 23(2):69-84.第11頁第10頁24%Robinson M, et al. Ann Inter Med.1996;124(10):859867.蘭索拉唑?qū)τ诜戳餍允彻苎椎木S持治療一項隨機、雙盲、平行的安慰劑對照研究，納入173名接受了8周抑酸治療并已治愈的食管

13、炎患者。分別給予每日一次蘭索拉唑15mg、30mg和安慰劑干預(yù)12個月。評估在1、2、3、6、9和12個月內(nèi)反流性食管炎維持治療中的鏡檢非復(fù)發(fā)率(累計非復(fù)發(fā)率)，結(jié)果表明：蘭索拉唑15mg和30mg組都明顯好于安慰劑組(15mg組一年后的累計非復(fù)發(fā)率是79%，30mg組是90%，而安慰劑組是24%, p0.001)持續(xù)時間 (月)0100806040200安慰劑 (n=55)蘭索拉唑15mg (n=59)蘭索拉唑30mg (n=56)90%79%1234567安慰劑 vs. LPZ30mg15mg : p0.001LPZ15mg vs. LPZ30mg : NS89101112維持愈合率（%）

14、第1頁第5頁：折線圖與文獻(xiàn)不太一致安全性結(jié)果Robinson M, et al. Ann Inter Med.1996;124(10):859867.兩組主要生命體征、心電圖均無顯著變化，通過體檢結(jié)果未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)的趨勢蘭索拉唑短期和維持期的治療中，第一個月空腹血清胃泌素水平升高，但在停止治療一個月后，恢復(fù)正常水平蘭索拉唑組治療相關(guān)的不良反應(yīng)與安慰劑組沒有顯著性差異865頁安全性Kinoshita Y, et al. J Gastroenterol. 2014; 49(4):628637.93例患者（0.69%）出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)腹瀉21例（0.16%）蕁麻疹11例（0.08%）皮疹9例（0.0

15、7%）79例患者同時服用華法林，沒有觀察到藥物不良反應(yīng)一項前瞻性、多中心、開放標(biāo)簽研究，納入13514例存在消化不良癥狀的GERD患者，給予蘭索拉唑15mg/d或30mg/d治療4周，評估相關(guān)的藥物不良反應(yīng)第5頁第2頁氯吡格雷-PPI研究概觀Frelinger AL , et al. J Am Coll Cardiol. 2012 Apr 3; 59(14): 1304-11.健康受試者: N=160 (每個PPI組40人), 年齡18-55, 限制飲食期、隨機、開放、單中心、重復(fù)劑量、2周期交叉研究評價右旋蘭索拉唑60mg、蘭索拉唑30mg、埃索美拉唑40mg和奧美拉唑80mg對氯吡格雷藥代

16、和藥動學(xué)的影響奧美拉唑?qū)購娦YP2C19抑制劑，劑量80mg/d，用作PPI與氯吡格雷PK相互作用的陽性對照Days9 天14 天9 天+or氯吡格雷 75 mg氯吡格雷 75 mgPPI+or氯吡格雷 75 mg氯吡格雷 75 mgPPI洗脫第1頁研究終點PK=藥代動力學(xué)；PD=藥效動力學(xué)；IPA=血小板聚集抑制率；PRI=血小板反應(yīng)性指數(shù)。血漿峰濃度 (Cmax)血漿濃度曲線下面積 (AUCt)氯吡格雷及其活性代謝產(chǎn)物的PK參數(shù)MPA是反映血小板聚集的金標(biāo)準(zhǔn)PRI是血小板的反應(yīng)性，與CV結(jié)局相關(guān)氯吡格雷血小板活性的PD參數(shù) Frelinger AL , et al. J Am Coll

17、Cardiol. 2012 Apr 3; 59(14): 1304-11.第2頁第6頁氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物的PK氯吡格雷與右旋蘭索拉唑或蘭索拉唑聯(lián)合用藥第9天時，氯吡格雷AM的AUCt接近氯吡格雷單藥治療第9天時。相反，氯吡格雷與埃索美拉唑聯(lián)合用藥第9天時，氯吡格雷AM的AUCt低于氯吡格雷單藥治療第9天時。相對于氯吡格雷單藥治療，所有PPIs 均可降低氯吡格雷AM的峰值血漿濃度（奧美拉唑埃索美拉唑蘭索拉唑右旋蘭索拉唑。Frelinger AL , et al. J Am Coll Cardiol. 2012 Apr 3; 59(14): 1304-11.第4頁第2頁藥效動力學(xué)： VASP P

18、2Y12 PRIA：VASP：血管擴張劑刺激磷蛋白 PRI：血小板反應(yīng)性指數(shù)。B：聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑與否的最小 二乘（LS）均數(shù)差值及相應(yīng)的90%的可信區(qū)間。虛線代表無效應(yīng)上限。氯吡格雷與蘭索拉唑或右旋蘭索拉唑聯(lián)合用藥9天后第24小時與氯吡格雷單藥治療的VASP PRI 最小二乘均數(shù)差值較小（分別為4.1% 和2.0%），90% 可信區(qū)間上限 15%，即小于預(yù)設(shè)的無效應(yīng)上限。相反，氯吡格雷與埃索美拉唑聯(lián)合用藥9 天后24 小時的VASP PRI 與氯吡格雷單藥治療的差值較大，為11.4%，90% 可信區(qū)間上限為15.71%，超出15% 的無效應(yīng)上限。聯(lián)合埃索美拉唑后，VASP PRI 的變化幅度

19、（11.4%）接近奧美拉唑（11.0%）。 Frelinger AL , et al. J Am Coll Cardiol. 2012 Apr 3; 59(14):1304-11.第4頁第2頁% decrease in IPA% decrease in inhibition of PRI研究結(jié)果: 藥動學(xué)Frelinger AL , et al. J Am Coll Cardiol. 2012 Apr 3; 59(14): 1304-11.第6頁：左側(cè)柱子為圖表中右列和左列的比值右側(cè)柱子未找到相關(guān)的值A(chǔ)DP 5um與埃索美拉唑和奧美拉唑相比，右旋蘭索拉唑和蘭索拉唑只會輕微減少氯吡格雷的活性代謝

20、物及其抗血小板的功能。160例受試者進(jìn)行了安全性研究，評估各PPI組患者的治療相關(guān)不良反應(yīng)(TEAEs)，包括：嚴(yán)重不良反應(yīng)、臨床實驗室檢查(血液檢查、血生化檢查以及尿液檢查)，體格檢查，生命體征檢查，心電圖檢查160例受試者中103 (64%)出現(xiàn)至少一次TEAEs。 所有的TEAEs均為輕度和中度。所有PPI組受試者中，最常見的不良反應(yīng)為頭痛和胃腸道紊亂(包括惡心和腹痛)研究結(jié)果: 安全性O(shè)nline Appendix for the following JACC article13頁（三）蘭索拉唑口崩片劑型優(yōu)勢Freston, et al. Aliment Pharmacol Ther.

21、 2003; 17(3):361-367藥動學(xué)參數(shù)蘭索拉唑15 mg蘭索拉唑30 mg口崩片膠囊口崩片膠囊受試者60605959Tmax（h）1.81.01.90.92.01.12.01.0Cmax（ng/mL）470.9182.5486.5257.81087470.3997.2361.5AUCt（ng.h/mL）1079492.51175913.52551142525391181AUC（ng.h/mL）1108526.4123511232597150025831233t1/2（h）*1.180.361.180.371.180.341.170.37相對生物利用度Cmax1.059（0.909-

22、1.235）1.089（0.958-1.238）AUCt1.042（0.932-1.164）0.998（0.900-1.092）AUC1.033（0.928-1.150）0.998（0.900-1.083）AUCt：原點到最后測得濃度的血藥濃度時間曲線下面積；AUC：原點到無窮大血藥濃度時間曲線下面 積； Cmax：最大血藥濃度； Tmax：到達(dá)最大血藥濃度的時間； t1/2：清除半衰期； s.d：,標(biāo)準(zhǔn)差。15mg與30mg劑量的蘭索拉唑口崩片與膠囊相比具有生物等效性*調(diào)和平均數(shù)偽標(biāo)準(zhǔn)差t1/2評估基于統(tǒng)計中的清除速率常數(shù)（z）點估計（90% 置信區(qū)間）第5頁一項前瞻性、期、開放標(biāo)簽、交叉研

23、究，納入120例健康受試者，包括4組的2個平行隊列，隊列1兩組分別接受相同劑量15mg蘭索拉唑口崩片和膠囊，隊列2兩組分別接受30mg蘭索拉唑口崩片和膠囊，經(jīng)過7天洗脫期后兩個隊列進(jìn)行交叉用藥，通過評估蘭索拉唑藥代動力學(xué)參數(shù)及平均血藥濃度，考察蘭索拉唑口崩片與膠囊是否具有生物等效性第1頁第2頁15mg與30mg劑量的蘭索拉唑口崩片與膠囊相比具有生物等效性蘭索拉唑平均血藥濃度-時間曲線（線性比例）。A、B兩種給藥方案中患者總數(shù)為60例。蘭索拉唑平均血藥濃度-時間曲線（線性比例）。A、B兩種給藥方案中患者總數(shù)為59例。蘭索拉唑平均濃度（ng/mL）蘭索拉唑濃度（ng/mL）時間（h）時間（h）方案

24、A：15-mg 蘭索拉唑口崩片（試驗）方案B：15-mg 蘭索拉唑膠囊（對照）方案A：30-mg蘭索拉唑口崩片（試驗）方案B：30-mg 蘭索拉唑膠囊（對照）Freston, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2003; 17(3):361-367.第5頁第三代PPI微顆粒，口崩片Baldi F. Drugs. 2005; 65(10):1419-1426.崩解試驗開始30秒后Lansoprazole FDT Tablet蘭索拉唑口崩片Easy to Swallow第1頁第3頁第6頁 1秒時 2秒時 3 秒時蘭索拉唑口崩片30秒后，蘭索拉唑口崩片迅速在口腔內(nèi)崩解開始崩解LODT30秒即崩解快速起效Baldi F. Drugs. 2005; 65(10):1419-1426.第3頁Particle Size: 1,100 mParticle Size: 330 m蘭索拉唑口崩片蘭索拉唑腸溶膠囊Baldi F, et al. Diges