第四章主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子ppt課件

1、第四章 主要組織相容性復(fù)合體 及其分子教學(xué)內(nèi)容第一節(jié) 主要組織相容性復(fù)合體第二節(jié) MHC編碼的分子第三節(jié) HLA與醫(yī)學(xué)教學(xué)目的掌握主要組織相容性復(fù)合體MHC的概念與功能熟習(xí)MHC-I和MHC-II的分布與功能組織相容性：器官或組織移植時(shí)供者與受者之間相互接受、包容的程度。 移植勝利與否是由供者與受者細(xì)胞外表組織抗原和特異性決議的。組織相容性移植抗原 : 位于個(gè)體細(xì)胞外表，代表個(gè)體特異性，能引起移植排斥反響的抗原。第一節(jié) 概 述組織相容性抗原系統(tǒng)主要組織相容性抗原MHA次要組織相容性抗原引起劇烈而迅速排斥反響 引起弱而慢的排斥反響 第一節(jié) 概 述主要組織相容性復(fù)合體MHC：編碼主要組織相容性抗原

2、的基因群。由其編碼的細(xì)胞外表抗原決議了機(jī)體的組織相容性，并與免疫應(yīng)對反響、免疫調(diào)理有關(guān)。 人類MHA又稱為人類白細(xì)胞抗原HLA)。HLA復(fù)合體：編碼人類白細(xì)胞抗原或HLA抗原的基因群。H-2 抗原：小鼠的MHC抗原留意MHC通常代表基因，而MHC分子或主要組織相容性抗原是基因編碼產(chǎn)物但專指某一動物時(shí)，MHC可同時(shí)代表基因和抗原，如小鼠MHC又稱為H-2，既可代表鼠的MHC，也可指其編碼分子。第一節(jié) 主要組織相容性復(fù)合體人類MHC又稱HLA復(fù)合體，是一組嚴(yán)密連鎖的基因群。構(gòu)造非常復(fù)雜。在染色體上的定位：位于人第6號染色體短臂，全長約為3600kb，共224個(gè)基因座位。H-2復(fù)合體位于小鼠第17號

3、染色體。基因分類：三類一MHC-I類基因集中在遠(yuǎn)離著絲點(diǎn)的一端，由近-遠(yuǎn)依次為B、C、A 三個(gè)座位，其產(chǎn)物稱MHC-I類抗原分子。一、MHC的基因構(gòu)造二MHC-II類基因位于近著絲點(diǎn)一端，由近-遠(yuǎn)依次為DP、DQ、DR三個(gè)亞區(qū)，構(gòu)造最復(fù)雜，其產(chǎn)物稱MHC-II類抗原分子。 三MHC-類基因 位于MHC-I類與II類基因之間，主要包括編碼補(bǔ)體成分C4、C2、B因子、抗原加工提呈相關(guān)分子及炎癥相關(guān)分子腫瘤壞死因子、熱休克蛋白等免疫分子的基因。二、MHC的遺傳特征一高度多態(tài)性多態(tài)性：指MHC存在多個(gè)基因座，每個(gè)基因座上存在多個(gè)等位基因。對個(gè)體，染色體上任一基因座位最多只能有兩個(gè)等位基因，它們分別來自

4、父、母雙方的同源染色體。而在隨機(jī)婚配的群體中，同一基因座位可存在多個(gè)等位基因，編碼多種基因產(chǎn)物的景象。多態(tài)性反映了群體中不同個(gè)體同一基因座位上基因存在的差別。1、多態(tài)性的產(chǎn)生主要是多基因座、復(fù)等位基因的存在和基因共顯性表達(dá)的結(jié)果。1多基因座基因座位指各個(gè)基因在染色體上所占的位置。等位基因位于一對同源染色體上對應(yīng)位置的一對基因。經(jīng)典的MHC-類基因有A、B、C三個(gè)座位；經(jīng)典MHC-類基因有DP、DQ、 DR三個(gè)亞區(qū)。1、多態(tài)性的產(chǎn)生1多基因座2復(fù)等位基因在群體中，位于同一基因座的不同基因系列。MHC的每一基因座位均存在眾多的復(fù)等位基因，是構(gòu)成MHC基因多態(tài)性的根本緣由。3共顯性一對等位基因均顯性

5、表達(dá)。HLA復(fù)合體上每一對等位基因均為共顯性基因，均能編碼表達(dá)特異性HLA抗原分子。 共顯性表達(dá)極大地添加了人群中 HLA表達(dá)的多樣性，此為HLA表型 多態(tài)性的重要緣由。多態(tài)性景象復(fù)等位基因 同源染色體 等位基因A2A10B40B16A1A2B8B35A 6#B 6#共顯性表達(dá)除了同卵雙生者外，無關(guān)個(gè)體間HLA型別完全一樣的能夠性極小。A2A10B40B16A1A2B8B35HLA 分子：A1， A2， B8，B35 A個(gè)體AB個(gè)體BHLA 分子：A2， A10， B40，B16 2、多態(tài)性的意義 1賦予種群順應(yīng)多變環(huán)境的才干。2調(diào)控機(jī)體免疫應(yīng)對的才干。使不同個(gè)體對特定抗原的應(yīng)對才干存在差別

6、3個(gè)體的終身遺傳標(biāo)志。個(gè)體識別及親緣鑒定4尋覓同種器官移植供體的根據(jù)。根據(jù)HLA配型結(jié)果挑選適宜供體，是尋覓器官移植供體的獨(dú)一方法。在中國人群中，非血緣關(guān)系HLA配型的概率是1/400 1/10，000，在較為稀有的HLA型中，配型的概率只需幾萬甚至幾十萬分之一。 二單元型遺傳單元型： HLA基因在一條染色體上的組合 。單元型遺傳：在遺傳過程中，HLA復(fù)合體是以單元型作為一個(gè)完好的遺傳單位由親代傳給子代。子女的HLA單元型一條來自父親，一條來自母親。因此，親代與子代之間必有一個(gè)單元型一樣，也只能有一個(gè)單元型一樣。二單元型遺傳同胞之間HLA單元型的型別存在3種能夠：兩個(gè)單元型完全一樣的幾率為25

7、%；兩個(gè)單元型完全不同的幾率為25%；有一個(gè)單元型一樣的幾率為50%。基因型：由兩個(gè)同源單元型組成，其編碼產(chǎn)物為表型 。D3B6C8A2D5B7C10A1 單元型：D3B6C8A2 單元型：D5B7C10A1同源染色體基因型：D3D5B6B7C8C10A2A1完全不配合完全配合部分配合HLA家系遺傳表示圖父母aaaabbbccccddd三連鎖不平衡指兩個(gè)基因座位上的某些等位基因，同時(shí)出如今一條染色體上的實(shí)踐頻率與隨機(jī)出現(xiàn)的頻率之間的差別。HLA復(fù)合體各等位基因在群體遺傳中都有各自的基因頻率。基因頻率：群體中某一特定等位基因與該基因座中全部基因總和的比例。單元型基因并非隨機(jī)組合，而是某些基因總是

8、較多地一同出現(xiàn)，而某些基因又較少在一同出現(xiàn)，表現(xiàn)出連鎖不平衡。第二節(jié) MHC編碼的分子由MHC編碼的蛋白分子稱為MHC分子或MHC抗原，在人類也稱為人類白細(xì)胞抗原HLA一、MHC分子的分布MHC-I類分子：分布于體內(nèi)一切有核細(xì)胞含血小板、網(wǎng)織紅細(xì)胞外表。淋巴細(xì)胞外表I類分子的密度最大，其次是腎、肝及心臟，密度最低的是肌肉和神經(jīng)組織。成熟的紅細(xì)胞普通不表達(dá)。一、MHC分子的分布MHC-II類分子：主要分布于抗原呈遞細(xì)胞單核-巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、B細(xì)胞、活化T細(xì)胞外表。MHC-類分子主要是一些存在于血清及其他體液中的可溶性分子。包括補(bǔ)體成分如C2、C4、B因子、腫瘤壞死因子TNF、熱休克蛋白HS

9、P等。MHC分子的分布MHC-I表達(dá)于： 一切有核細(xì)胞血小板網(wǎng)織紅細(xì)胞不表達(dá)于：神經(jīng)細(xì)胞成熟的紅細(xì)胞滋養(yǎng)層細(xì)胞MHC-II表達(dá)于：免疫細(xì)胞，包括B細(xì)胞巨噬細(xì)胞樹突狀細(xì)胞胸腺上皮細(xì)胞血管內(nèi)皮細(xì)胞活化的T細(xì)胞二、 MHC分子的構(gòu)造二、 MHC分子的構(gòu)造一、HLA的構(gòu)造一HLA-I類抗原分子由重鏈和輕鏈組成的異源二聚體。鏈由HLA-I類基因區(qū)編碼。鏈由第15號染色體的基因編碼，又稱2微球蛋白 2 m。鏈以非共價(jià)鍵與鏈結(jié)合，對于HLA-I類抗原上的穩(wěn)定表達(dá)非常重要。重鏈共構(gòu)成5個(gè)構(gòu)造域，即3個(gè)細(xì)胞外構(gòu)造域1、2、31個(gè)跨膜區(qū)和1個(gè)胞內(nèi)區(qū)。HLA-I類抗原分為4個(gè)功能區(qū)：1肽結(jié)合區(qū)：由遠(yuǎn)端的1、2功能區(qū)

10、構(gòu)成，呈槽狀構(gòu)造，其氨基酸序列的變化大。溝槽內(nèi)可包容8-12個(gè)氨基酸殘基組成的抗原短肽。2免疫球蛋白樣區(qū)：由3與2 m共同組成，3與免疫球蛋白恒定區(qū)具有同源性，與T細(xì)胞的CD8分子識別結(jié)合。3跨膜區(qū)：約含25個(gè)氨基酸殘基，組成螺旋穿過脂質(zhì)雙分子層。4胞內(nèi)區(qū)：參與細(xì)胞內(nèi)外信號傳送。二 HLA-II類抗原分子由、鏈以非共價(jià)鍵構(gòu)成的異二聚體。鏈由HLA-類基因A座位編碼；鏈由HLA-類基因B座位編碼。HLA-類抗原的鏈和鏈各自均有4個(gè)構(gòu)造域，即位于細(xì)胞膜外的2個(gè)功能區(qū)1，2和1，2、1個(gè)跨膜區(qū)和1個(gè)胞內(nèi)區(qū)。HLA-類抗原可分為4個(gè)功能區(qū)：1肽結(jié)合區(qū)：由遠(yuǎn)端的1、1功能區(qū)構(gòu)成，呈槽狀構(gòu)造，其氨基酸序列

11、主變化大。由于兩條鏈的末端是開放的，故溝槽內(nèi)可包容 (13-18個(gè)的氨基酸殘基組成的抗原肽。2免疫球蛋白樣區(qū)：由2、2共同組成，兩者均與免疫球蛋白恒定區(qū)具有同源性，與T細(xì)胞的CD4分子識別結(jié)合。3跨膜區(qū)：兩條鏈借此構(gòu)造將HLA-類抗原結(jié)合錨定在細(xì)胞膜上。4胞內(nèi)區(qū)：參與細(xì)胞內(nèi)、外信號的傳送。三、MHC分子的免疫功能一參與加工呈遞抗原MHC-I類分子參與對內(nèi)源性抗原的處置與提呈。內(nèi)源性抗原肽與靶細(xì)胞內(nèi)的MHC-I類分子結(jié)合，構(gòu)成內(nèi)源性抗原肽- MHC-I分子復(fù)合物，表達(dá)于靶細(xì)胞外表，提呈給CD8+T細(xì)胞。MHC- II類分子參與外源性抗原的處置與提呈。外源性抗原與APC內(nèi)MHC- II類分子結(jié)合，

12、構(gòu)成外源性抗原肽- MHC- II類分子復(fù)合物，表達(dá)于APC外表，提呈給CD4+T細(xì)胞。1、合成進(jìn)入分泌小泡抗原肽-MHC類分子復(fù)合物轉(zhuǎn)運(yùn)體加工、修飾抗原肽-MHCI類分子復(fù)合物分泌小泡HLA-I類和II類分子在構(gòu)造、組織分布和功能上各有特點(diǎn)。HLA抗原類別分子結(jié)構(gòu)肽結(jié)合結(jié)構(gòu)域表達(dá)特點(diǎn)組織分布功能I類 A、B、C鏈45kD（2m12kD）1 2共顯性所有有核細(xì)胞表面識別和提呈內(nèi)源性抗原肽，與輔助受體CD8結(jié)合，對CTL的識別起限制作用。II類 DP、DQ、DR鏈45kD2m 28kD 11共顯性APC，活化的T細(xì)胞識別和提呈外源性抗原肽，與輔助受體CD4結(jié)合，對Th的識別起限制作用。二參與T細(xì)

13、胞限制性識別1、MHC限制性：T細(xì)胞抗原受體TCR在識別抗原肽的同時(shí)，還需識別抗原肽結(jié)合的同基因型MHC分子的景象。即具有同一MHC表型的免疫細(xì)胞才干有效地相互作用。CD8+T細(xì)胞在識別抗原肽同時(shí)，需識別MHC-I分子，稱為MHC-I類限制性；CD4+T細(xì)胞在識別抗原肽同時(shí)，需識別MHC-分子，稱為MHC-類限制性。二參與免疫應(yīng)對的調(diào)理1、MHC分子、抗原肽、TCR在呈遞細(xì)胞或靶細(xì)胞與T細(xì)胞外表之間構(gòu)成三元體構(gòu)造，MHC-I、 II類分子分別識別并結(jié)合外表的CD8、CD4分子，以穩(wěn)定此三元體構(gòu)造，使免疫應(yīng)對可以啟動。2、 MHC限制性：免疫細(xì)胞相互作用時(shí)，只需當(dāng)雙方的MHC分子一致時(shí)，免疫過程

14、才干發(fā)生的景象。Tc-靶細(xì)胞 Th-B細(xì)胞2、約束免疫細(xì)胞之間的相互作用MHC限制性三參與T細(xì)胞分化及本身耐受的建立 T細(xì)胞必需在胸腺中經(jīng)過陽性選擇和陰性選擇才干發(fā)育為成熟的T細(xì)胞，MHC分子參與這兩種選擇。1、陽性選擇：CD4+CD8+雙陽性T細(xì)胞與胸腺上皮細(xì)胞外表MHC-II 或MHC-I類分子結(jié)合，才干繼續(xù)分化為只表達(dá)CD4+或CD8+的單陽性細(xì)胞，此為陽性選擇。T細(xì)胞經(jīng)過陽性選擇獲得MHC限制性。三參與T細(xì)胞分化及本身耐受的建立2、陰性選擇：經(jīng)陽性選擇的T細(xì)胞與APC外表的本身抗原肽-MHC分子復(fù)合物結(jié)合，被激活后發(fā)生凋亡或失能；未與本身抗原肽-MHC分子復(fù)合物結(jié)合的單陽性細(xì)胞才干繼續(xù)

15、發(fā)育為成熟的T細(xì)胞，此為陰性選擇。T細(xì)胞經(jīng)過陰性選擇獲得對本身抗原的耐受性。四參與免疫應(yīng)對的調(diào)理MHC經(jīng)過抗原提呈、MHC的限制性、參與T細(xì)胞分化發(fā)育和活化、建立本身耐受等諸多環(huán)節(jié)調(diào)理、影響免疫應(yīng)對。第三節(jié) HLA與醫(yī)學(xué)一、 HLA與器官移植同種異體器官移植成敗很大程度上取決于供者和受者之間HLA的型別的匹配程度。即組織相容的程度。HLA是誘導(dǎo)移植排斥反響的主要抗原。通常移植物存活率由高到低的順序是：同卵雙胞胎同胞親屬無血緣關(guān)系個(gè)體在腎臟移植中，各HLA基因座位配合的重要性依次為HLA-DR、HLA-B、HLA-A。在骨髓移植中，為了預(yù)防移植物抗宿主病，保證移植的勝利，普通選擇HLA完全一樣者

16、作為供者。目前，腎、肝、心臟移植的一年成活率分別到達(dá)90100%、7075%、8090%，5年成活率已到達(dá)8090%、6065%、5060%。建立擴(kuò)展骨髓庫和臍血庫，可擴(kuò)展在無親緣人群個(gè)體間尋覓適宜供體的配型范圍，提高適配率。二、HLA異常表達(dá)和臨床疾病1、HLA-I類分子異常表達(dá)許多腫瘤細(xì)胞外表HLA-I類分子表達(dá)減弱或缺失，以致不能有效激活CD8+Tc細(xì)胞，使腫瘤細(xì)胞容易逃防止疫監(jiān)視。2、HLA- II類分子異常表達(dá)某些本身免疫病的靶細(xì)胞，可異常表達(dá)HLA- II類分子，將本身抗原提呈給免疫細(xì)胞，從而出現(xiàn)異常的本身免疫應(yīng)對，導(dǎo)致本身免疫病。如I型糖尿病患者的胰島細(xì)胞有HLA- II類分子異

17、常表達(dá)。三、HLA與疾病的關(guān)聯(lián)HLA基因是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)與疾病有明確關(guān)系的遺傳系統(tǒng)。已發(fā)現(xiàn)50多種人類疾病與HLA相關(guān)。如強(qiáng)直性脊柱炎患者90以上攜帶HLA-B27基因。而正常人群攜帶者僅約9%。25%胰島素依賴性糖尿病患者攜帶HLA-DR3/DR4.分析HLA有助于某些疾病的診斷和發(fā)病機(jī)制的研討。 帶有某種HLA型別不代表一定會患病。 ankylosing spondylitis (B27),強(qiáng)直性脊柱炎Dermatitis Herpetiformis: Mouth Mucosa(DR3) 四、HLA與法醫(yī)學(xué)由于HLA復(fù)合體具有高度多態(tài)性，所以在無血緣關(guān)系的人群中，HLA表型完全一樣的幾率幾乎

18、為零。每個(gè)人的HLA基因型和表型出生后即已確立，并伴隨終生。HLA分型技術(shù)已成為法醫(yī)學(xué)問別個(gè)體特異性遺傳標(biāo)志的重要手段。HLA分型可作為親子鑒定和個(gè)體識別的根據(jù)。二倍體diploid 生物的每一個(gè)細(xì)胞均有兩個(gè)同源染色體組成，分別來自父母雙方。故子女的HLA單倍型也是一個(gè)來自父方，一個(gè)來自母方。這一遺傳特點(diǎn)在器官移植供者的選擇和法醫(yī)的親子鑒定中得到了運(yùn)用。A1A2B8B35A2A10B40B16父母a b c dA2B35A2B40A1B8A10B16A2B35A2B40A1B8A10B16a d b d c b c a1 2 3 4五、HLA與輸血反響非溶血性輸血反響：臨床發(fā)現(xiàn)多次接受輸血的患者可發(fā)生發(fā)熱、白細(xì)胞減少、蕁麻疹等。緣由：患者在多次接受輸血后，體內(nèi)產(chǎn)生抗白細(xì)胞和抗血小板HLA的抗體，從而發(fā)生因白細(xì)胞或血小板遭到破壞而引起的輸血反響。供者血液中含有高效價(jià)的此類抗體，也可引起輸血反響。因此，對多次接受輸血的患者應(yīng)盡量選擇HLA一樣的供血者或不含HLA抗