第二章之內(nèi)酰胺類抗生素_《獸醫(yī)藥理學(xué)》課件

1、第二節(jié) 抗生素-內(nèi)酰胺類抗生素1氨基糖苷類抗生素2四環(huán)素類抗生素3大環(huán)內(nèi)酯類抗生素5氯霉素類抗生素4林可胺類抗生素6多肽類抗生素7一、-內(nèi)酰胺類抗生素抗菌機(jī)理抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成分 類青霉素類頭孢菌素類-內(nèi)酰胺酶抑制劑結(jié)構(gòu)特征含有-內(nèi)酰胺環(huán)（一）青霉素類抗生素天然青霉素青霉素G、青霉素F、青霉素K、青霉素X和雙氫青霉素F五種。耐酶青霉素耐酸青霉素廣譜青霉素第三代青霉素以氨芐青霉素為母體，有阿洛西林阿帕西林、哌拉西林等。半合成青霉素青霉素類的基本結(jié)構(gòu)由側(cè)鏈RCO以及母核6氨基青霉烷酸（6-APA）兩部分組成，母核中含有一個飽和四氫噻唑環(huán)（A）和一個內(nèi)酰胺環(huán)（B）?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)青霉素青霉素弱的有機(jī)酸。

2、可被堿金屬取代成鹽，或與有機(jī)堿合成復(fù)鹽，如普魯卡因青霉素和乙二胺青霉素。臨床上常用青霉素鉀鹽或鈉鹽，為白色結(jié)晶性粉末，易溶于水，水溶液不穩(wěn)定，降解生成青霉噻唑酸和青霉烯酸（為過敏反應(yīng)的半抗原，結(jié)合大分子蛋白質(zhì)后轉(zhuǎn)變?yōu)橹旅粑镔|(zhì)青霉噻唑蛋白），水溶液的ph值在6.06.5之間時最穩(wěn)定。粉末性質(zhì)穩(wěn)定可保存三年不降低藥效。理化性質(zhì)1IU鉀鹽=0.625g； 1IU鈉鹽=0.6g?？咕r吸收 分布 代謝 排泄 口服易被胃酸破壞，但仔豬或雛雞敏感菌腸道感染時，可口服防治.以腎、肺、脾和肌肉較高，不易透過腦。僅40%在肝中被破壞。60%以原形從腎排出，其中腎小管分泌占90%。 【藥動學(xué)】 G-球菌G+球菌

3、以及G+桿菌敏感結(jié)核桿菌、支原體、衣原體、立克次氏體、真菌、原蟲和病毒無效放線菌鉤端螺旋體陰性桿菌窄譜抗生素 【抗菌譜】 無效強(qiáng)中弱鏈球菌、葡萄球菌、豬丹毒桿菌、化膿棒狀桿菌、破傷風(fēng)梭菌、炭疽桿菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、肺炎雙球菌、梭狀芽胞桿菌、李氏桿菌、牛放線菌、鉤端螺旋體等大腸桿菌、沙門氏桿菌布氏桿菌G+球菌引起的馬腺疫、鏈球菌病、葡萄球菌病以及乳腺炎、子宮炎、化膿性腹膜炎和創(chuàng)傷感染。G+桿菌引起的豬丹毒、炭疽病、惡性水腫、氣腫疽以及腎盂腎炎、膀胱炎等尿路感染。其它破傷風(fēng)、放線菌病和鉤端螺旋體病?！緫?yīng)用】青霉素的123青霉素與細(xì)菌細(xì)胞膜上的青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）結(jié)合，各種PBPs的功能并不相同

4、，分別起到轉(zhuǎn)肽酶、羧肽酶和內(nèi)肽酶的作用，青霉素與它們結(jié)合后，其活性喪失，使細(xì)菌細(xì)胞壁粘肽交聯(lián)受阻，從而阻礙細(xì)胞壁粘肽合成，使細(xì)菌胞壁缺損，失去滲透屏障作用，菌體膨脹裂解而死亡。G+菌的細(xì)胞壁可分為兩層，外層為菌壁酸，內(nèi)層為粘肽，占65-95%，而G-菌細(xì)胞壁可分為五層，粘肽僅占5-10%。另外G+菌的滲透壓為20-25個大氣壓，而G-菌僅為3-5個大氣壓。所以青霉素對G+菌作用比G-菌強(qiáng)。生長繁殖的細(xì)菌需大量合成細(xì)胞壁，而靜止型細(xì)菌已合成細(xì)胞壁，所以青霉素對繁殖型細(xì)菌作用強(qiáng)，人和動物無細(xì)胞壁，所以青霉素的毒性低微。Pepti-Doglycan Layers細(xì)胞膜細(xì)胞壁外膜磷脂青霉素結(jié)合蛋白青霉

5、素結(jié)合蛋白Teichoic AcidLipopolysaccharide脂蛋白黏肽在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)進(jìn)行，以尿苷二磷酸（UDP）為載體，分別與N-乙酰葡萄糖胺（NAG）和N-乙酰胞壁酸（NAM）合成UDPN-乙酰葡萄糖胺和UDPN-乙酰胞壁酸。在細(xì)胞膜上進(jìn)行，UDPN-乙酰胞壁酸在磷脂載體（PLC）參與下與N-乙酰葡萄糖胺連接，脫去UDP，形成二糖五肽磷酸酯，之后在五肽的賴氨酸上又連上五個甘氨酸（Gly）形成二糖十肽磷酸酯，運(yùn)至細(xì)胞膜外。在細(xì)胞膜外進(jìn)行，在羧肽酶作用下，使原來五肽中最末一個D-丙氨酸（Ala）斷離成為四肽，在轉(zhuǎn)肽酶作用下，四肽與五個甘氨酸組成甘氨酸橋，形成交叉立體結(jié)構(gòu)組成網(wǎng)狀的細(xì)胞壁粘

6、肽。細(xì)菌細(xì)胞壁123抑制細(xì)胞壁粘肽的合成胞漿內(nèi) 胞漿膜 細(xì)胞膜外N-乙酰胞壁酸前體N-乙酰胞壁酸消旋酶 合成酶N-乙酰胞壁酸五肽N-乙酰葡萄糖胺甘氨酸二糖復(fù)合物直鏈?zhǔn)霓D(zhuǎn)肽酶粘肽磷霉素環(huán)絲氨酸 萬古霉素 桿菌肽 -內(nèi)酰胺類 降低抗生素與PBPs靶位的親和力在細(xì)菌細(xì)胞質(zhì)周圍形成水解屏障，阻礙抗生素進(jìn)入靶位。細(xì)菌缺乏自溶酶，使抗生素只能抑菌，而殺菌作用較弱。細(xì)菌可以產(chǎn)生-內(nèi)酰胺酶【耐藥性】改變細(xì)菌細(xì)胞壁，使抗生素不能或很少透入菌體內(nèi)。不易產(chǎn)生耐藥性【不良反應(yīng)】 麻疹、發(fā)熱、血清病樣反應(yīng)和關(guān)節(jié)腫脹，甚至過敏性休克。毒性極低過敏反應(yīng)青霉素G鉀鹽應(yīng)避免大劑量靜脈推注，以免引起高血鉀癥一、競爭性拮抗 丙磺

7、舒、阿司匹林、保泰松、吲哚美辛、呋塞米、磺胺藥對青霉素的排泄有阻滯作用，合用可升高青霉素類的血藥濃度，也可能增加毒性。同時使用時適當(dāng)減少青霉素的用量。二、理化性質(zhì)（1）重金屬離子、醇類、酸、碘、氧化劑、還原劑、羥基化合物及呈酸性的葡萄糖注射液或四環(huán)素注射液都可破壞青霉素的活性，禁忌配伍，也不宜接觸。（2）胺類可形成不溶性鹽，延緩青霉素的吸收。（3）可產(chǎn)生混濁、絮狀物或沉淀（兩性霉素、頭孢噻吩、鹽酸氯丙嗪、鹽酸林可霉素、酒石酸去甲腎上腺素、鹽酸土霉素、鹽酸四環(huán)素、利巴韋林、B族維生素及維生素C）不宜混合。藥物相互作用三、作用機(jī)理（1）氯霉素、紅霉素、四環(huán)素類、復(fù)方新諾明等抑菌劑對青霉素的殺菌活性

8、有干擾作用，不宜合用。（2）氨基糖苷類藥物聯(lián)用有協(xié)同作用。（3）青霉素與克拉維酸（棒酸）、舒巴坦、他佐巴坦合用較好的抑酶保護(hù)和協(xié)同增效作用。如克拉維酸、舒巴坦常與氨芐西林或阿莫西林組成復(fù)方制劑用于獸醫(yī)臨床，治療畜禽的消化道、呼吸道或尿道感染。藥物相互作用四、自身不良反應(yīng)（1）氨基酸營養(yǎng)液不可與青霉素G混合給藥，因為兩者混合可增強(qiáng)青霉素的抗原性。（2）復(fù)方氨基比林與青霉素混合可引起過敏性休克及大腦彌漫性損害。復(fù)方氨基比林是含氨基比林和巴比妥的水溶液，呈弱堿性可使青霉素降解為青霉烯酸及青噻霉羅。這兩種產(chǎn)物易與血清蛋白或藥品蛋白結(jié)合，產(chǎn)生過敏反應(yīng)。（3）青霉素靜滴后應(yīng)用培氟沙星可致過敏性休克，應(yīng)慎用

9、。藥物相互作用（1）水溶液均不穩(wěn)定，應(yīng)現(xiàn)配現(xiàn)用，必要時保存冰箱中，以在當(dāng)天用完為宜。（2）青霉素毒性雖低，但可發(fā)生過敏反應(yīng)，嚴(yán)重者出現(xiàn)過敏性休克。如不急救，常致死亡。（3）青霉素鉀和青霉素鈉大劑量注射可能出現(xiàn)高鉀血癥和高鈉血癥。對腎功能減退或心功能不全病畜會產(chǎn)生不良后果。用大劑量青霉素鉀靜脈注射尤為禁忌。 注意 氨芐西林本品又稱氨芐青霉素，是最早發(fā)現(xiàn)并應(yīng)用于臨床的半合成廣譜青霉素。白色結(jié)晶粉末，無臭、味苦，微溶于水，有吸濕性，應(yīng)密封保存于冷暗處。其鈉鹽易溶于水，供注射用。其三水化合物供口服用。性狀本品對胃酸相當(dāng)穩(wěn)定。注射給藥吸收迅速，血藥濃度高，但下降亦快。本品易透過胎盤，關(guān)節(jié)有炎癥時，其在關(guān)

10、節(jié)液中的濃度可達(dá)到或超過血藥濃度。乳汁中含量低。藥動學(xué)能被青霉素酶破壞，對耐青霉素金黃色葡萄球菌無效。肺炎桿菌、綠膿桿菌等對本品耐藥。氨芐青霉素對革蘭氏陰性桿菌的抗菌效力較氯霉素、四環(huán)素略強(qiáng)或相仿。 藥效學(xué) 本品主要用于敏感菌引起的肺部、腸道和尿道等感染和敗血癥。如牛的巴氏桿菌病、肺炎、乳腺炎、子宮炎、腎盂腎炎和沙門氏菌腸炎等；馬的支氣管肺炎、子宮炎、腺疫、駒鏈球菌肺炎、駒腸炎等；豬的腸炎、肺炎、丹毒、子宮炎和仔豬白痢等；羊的乳腺炎、子宮炎和肺炎等。禽大腸桿菌病、輸卵管炎、腹膜炎等。用途（1）葡萄糖液、維生素C呈酸性，氨芐青霉素易失活，降低療效。（2）氯霉素、紅霉素可干擾青霉素的殺菌作用，降低

11、療效。（3）青霉素與氨芐西林均作用于青霉素結(jié)合蛋白而發(fā)揮抗菌效應(yīng)，故不宜聯(lián)用。（4）氨芐西林與鏈霉素或卡那霉素聯(lián)用時，對腸球菌及革蘭陰性桿菌可能有協(xié)同作用。（5）林可霉素與氨芐西林有頡抗作用，配伍在同一溶液中可發(fā)生沉淀，兩藥不宜聯(lián)用。（6）甲硝唑與氨芐西林混合溶液顏色變黃，pH值降低，氨芐西林含量降低，不宜配伍。藥物相互作用（1）對青霉素耐藥的細(xì)菌感染不宜應(yīng)用。（2）對青霉素過敏的動物禁用；成年反芻動物禁止內(nèi)服；馬屬動物不宜長期內(nèi)服。（3）本品溶解后應(yīng)立即使用。其穩(wěn)定性隨濃度和溫度而異，即兩者愈高，穩(wěn)定性愈差。在5時1%氨芐西林鈉溶液的效價能保持7天。（4）在酸性葡萄糖溶液中分解較快，有乳酸和

12、果糖存在時亦使穩(wěn)定性降低，故宜以中性液體作溶劑。（5）為減輕本品刺激性，肌內(nèi)注射時應(yīng)做深部注射，速度宜慢，否則可引起局部疼痛。注意本品又稱羥氨芐青霉素，為白色結(jié)晶粉末，微溶于水。對酸穩(wěn)定，堿性溶液中被破壞。本品的耐酸性比氨芐西林強(qiáng)。性狀阿莫西林本品穿透細(xì)胞壁的能力較強(qiáng)，故對多種細(xì)菌的殺菌作用較氨芐西林迅速而強(qiáng)。耐青霉素的細(xì)菌對本品有完全的交叉耐藥性。藥效學(xué)（1）對細(xì)菌敏感的氨基糖苷類抗生素在亞抑菌濃度時可增強(qiáng)本品對糞鏈球菌的體外殺菌作用。（2）本品對產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌的抗菌活性可被克拉維酸增強(qiáng)。（3）本品在酸性溶液中相對穩(wěn)定，在堿性溶液中迅速降解，配伍時雖無外觀變化，但本品效價己大為降低。藥物相

13、互作用同氨芐西林鈉。主用于牛的巴氏桿菌、嗜血桿菌、鏈球菌、葡萄球菌性呼吸道感染，壞死梭桿菌性腐蹄病，鏈球菌和敏感金黃色葡萄球菌性乳腺炎（泌乳奶牛）；犢牛大腸桿菌性腸炎，犬、貓的敏感菌感染如敏感金黃色葡萄球菌、鏈球菌、大腸桿菌、巴氏桿菌和變形桿菌引起的呼吸道感染、泌尿生殖道感染和胃腸道感染及多種細(xì)菌引起的皮炎和軟組織感染。用途表1 青霉素類抗生素的比較天然青霉素半合成青霉素耐酶廣譜抗綠膿廣譜抗G-桿菌G+菌+G-球菌+ -+ (綠膿-)-G-桿菌+ (綠膿+)+ (綠膿-)用途藥物耐PG的金葡菌感染G-桿菌感染綠膿等G-桿菌感染G-桿菌感染PG苯唑西林氨芐西林羧芐西林美西林（二）頭孢菌素類抗生素

14、分類1、2、3、4代結(jié)構(gòu)特征7-氨基頭孢烷酸頭孢菌素類抗生素的比較藥理學(xué)特性第一代第二代第三代第四代G+菌+G-菌+血漿半衰期腎毒性程度腦脊液藥物濃度對-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性+-主要用于耐青霉素G金葡球菌和一些革蘭氏陰性桿菌引起嚴(yán)重感染，如肺部感染、尿路感染、敗血癥、皮膚、軟組織感染及骨、關(guān)節(jié)疾病等。臨床應(yīng)用一、拮抗（1）丙磺舒可降低頭孢菌素類的腎清除率，使抗生素血藥濃度升高，可能增加腎損害，聯(lián)用時應(yīng)適當(dāng)減少抗生素劑量。（2）乙酰螺旋霉素的快速抑菌作用，可使本類藥物的快速殺菌效能受到明顯抑制。（3）林可霉素與頭孢菌素有頡抗作用，不宜聯(lián)用。二、不良反應(yīng)（1）乙醇與本類藥聯(lián)用時，體內(nèi)乙醛蓄積而呈醉酒樣反

15、應(yīng)，表現(xiàn)為面紅、胸悶、血壓下降、惡心、嘔吐、失神、呼吸困難、心跳、頭痛、痙攣等。用藥期間及停藥3日內(nèi)不要飲酒。（2）增加腎中毒的可能性。強(qiáng)利尿藥、甘露醇、多黏菌素E、氨基糖苷類抗生素聯(lián)用時必須聯(lián)用時抗生素應(yīng)減少劑量。（3）非甾體抗炎藥尤其是阿司匹林或其它水楊酸制劑，與頭孢菌素類聯(lián)用時，由于血小板的累加抑制作用可增加出血的危險性。藥物相互作用（1）過敏反應(yīng)發(fā)生率約為青霉素的10%30%，與青霉素呈現(xiàn)不完全的交叉過敏反應(yīng)，而對頭孢菌素過敏的患者絕大多數(shù)對青霉素過敏。大多數(shù)是靜脈滴注給藥所致。（2）頭孢菌素類藥物易引起胃腸道反應(yīng)和菌群失調(diào)，多數(shù)頭孢菌素可致惡心、嘔吐、食欲不振、腹瀉等不良反應(yīng)，大多數(shù)

16、患畜繼續(xù)用藥可自行緩解。由于其強(qiáng)力地抑制腸道菌群，也可引起維生素B族和維生素K缺乏。本類藥物可導(dǎo)致肝功能損害。注意頭孢氨芐又稱頭孢菌素，先鋒霉素，為半合成的第一代內(nèi)服頭孢菌素。白色或微黃色結(jié)晶性粉末；微臭。在水中微溶，在乙醇、氯仿或乙醚中不溶。性狀 抗菌譜相仿于頭孢噻吩，但抗菌活性稍差。革蘭氏陽性球菌中除腸球菌外，均對本品敏感。本品對部分大腸桿菌、沙門氏菌屬、志賀氏菌屬和梭桿菌屬有抗菌作用，其它腸桿菌科細(xì)菌和綠膿桿菌均耐藥。藥理用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、皮膚和軟組織感染。對嚴(yán)重感染不宜應(yīng)用。用途頭孢唑啉（頭孢菌素V ）抗菌譜與頭孢噻吩相仿，對金黃色葡萄球菌的抗菌活性較頭孢噻吩差，對大腸桿

17、菌、奇異變形桿菌稱肺炎桿菌的抗菌活性比頭孢噻吩強(qiáng)。本品除用于治療敏感菌所致感染外，常用于外科手術(shù)預(yù)防感染。藥理頭孢噻呋頭孢噻呋是美國普強(qiáng)公司于二十世紀(jì)80年代開發(fā)成功的獸醫(yī)專用的第三代頭孢菌素，該藥1988年在美國首次上市，由于其優(yōu)良的抗菌活性和藥動學(xué)特征，已陸續(xù)被美國、加拿大、日本及歐洲一些國家正式批準(zhǔn)應(yīng)用。為半合成的第三代動物專用頭孢菌素。制成鈉鹽和鹽酸鹽供注射用。 來源（1）藥效學(xué) 頭孢噻呋具廣譜殺菌作用，對革蘭氏陽性、革蘭氏陰性及部分厭氧菌均有效?？咕钚员劝逼S西林強(qiáng)，對鏈球菌的活性也比喹諾酮類抗菌藥強(qiáng)。除金黃色葡萄球菌外，頭孢噻呋對幾乎所有的菌株（包括產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶的菌株）的抗菌活性均

18、強(qiáng)于氨芐青霉素，該藥是抗菌活性最強(qiáng)藥物之一。（2）藥動學(xué) 本品肌內(nèi)和皮下注射后吸收迅速，血中和組織中藥物濃度高，有效血藥濃度維持時間長，消除緩慢，半衰期長。豬、綿羊、牛多劑量肌內(nèi)注射后在腎中濃度最高，其次為肺。藥理用于防治下列敏感菌所致的牛、馬、豬、犬及一日齡雛雞的疾患。牛：主要用于溶血性巴氏桿菌、多殺性巴氏桿菌與昏睡嗜血桿菌引起的呼吸道?。ㄟ\(yùn)輸熱、肺炎）。對化膿棒狀桿菌等呼吸道感染也有效。也可治療壞死梭桿菌引起的腐蹄病。豬：用于胸膜肺炎放線桿菌、多殺性巴氏桿菌、豬霍亂沙門氏菌與豬鏈球菌引起的呼吸道疾病。馬：主用于獸疫鏈球菌引起的呼吸道感染。對巴氏桿菌、馬鏈球菌、變形桿菌等呼吸道感染也有效。犬：用于大腸桿菌與奇異變形菌引起的