醫(yī)學(xué)資料《脂肪性肝病診療指導(dǎo)》解讀(威海年度會)

1、非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝病診療指南解讀中華醫(yī)學(xué)會肝臟病學(xué)分會脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組 （2006年2月修訂）中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科王炳元Wangby2021/7/19 星期一背 景95年南京召開第一次全國酒精性肝病學(xué)術(shù)研討會01年8月中華肝病學(xué)會脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組成立，同年制定非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝病診斷標準中華肝臟病雜志 2001;9:32502.5召開了全國脂肪肝和酒精性肝病學(xué)術(shù)研討會05.6召開了全國脂肪肝和酒精性肝病學(xué)術(shù)研討會2006年制定非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝病診療指南中華肝臟病雜志 2006;14(3):1612021/7/19 星期一非酒精性脂肪性肝病

2、臨床診斷標準 凡具備下列第15項和第6或第7項中任何一項者無飲酒史或飲酒折合乙醇量男性每周140g，女性每周70g除外病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營養(yǎng)、肝豆狀核變性等可導(dǎo)致脂肪肝的特定疾病除原發(fā)疾病臨床表現(xiàn)外，可有乏力、消化不良、肝區(qū)隱痛、肝脾腫大等非特異性癥狀及體征可有體重超重和（或）內(nèi)臟性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊亂、高血壓等代謝綜合征相關(guān)組分血清轉(zhuǎn)氨酶和GGT水平可有輕至中度增高（小于5倍正常值上限），通常以ALT增高為主肝臟影像學(xué)表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝的影像學(xué)診斷標準肝活體組織檢查組織學(xué)改變符合脂肪性肝病的病理學(xué)診斷標準2021/7/19 星期一非酒精性脂肪性肝病臨床分型診斷標準 凡

3、具備下列第15項和第6或第7項中任何一項者無飲酒史或飲酒折合乙醇量男性每周140g，女性每周80g/d。但應(yīng)注意性別、遺傳易感性等因素的影響臨床癥狀為非特異性，可無癥狀，或有右上腹脹痛，食欲不振、乏力、體重減輕、黃疸等；隨著病情加重，可有神經(jīng)精神、蜘蛛痣、肝掌等癥狀和體征AST、ALT、GGT、總膽紅素、PT和MCV等指標升高，禁酒后這些指標可明顯下降，通常4周內(nèi)基本恢復(fù)正常，AST/ALT2，有助于診斷肝臟B超或CT檢查有典型表現(xiàn)排除嗜肝病毒的感染、藥物和中毒性肝損傷等符合第1、2、3項和5項或第1、2、4項和5項可診斷酒精性肝病；僅符合第1、2項和5項可疑診酒精性肝病酒精量換算公式為：g=

4、飲酒量（ml）酒精含量（%）0.82021/7/19 星期一酒精性脂肪性肝病臨床分型診斷標準輕癥酒精性肝?。焊闻K生物化學(xué)、影像學(xué)和組織病理學(xué)檢查基本正常或輕微異常。酒精性脂肪肝：影像學(xué)診斷符合脂肪肝標準，血清ALT、AST可輕微異常。酒精性肝炎：血清ALT、AST或GGT升高，可有血清總膽紅素增高。重癥酒精性肝炎是指酒精性肝炎中，合并肝昏迷、肺炎、急性腎功能衰竭、上消化道出血，可伴有內(nèi)毒素血癥。 酒精性肝纖維化：癥狀及影像學(xué)無特殊。未做病理檢查時，應(yīng)結(jié)合飲酒史、血清纖維化指標標志（透明質(zhì)酸、III型膠原、IV型膠原、層黏粘連素蛋白）、GGT、AST/ALT、膽固醇、Apo載脂蛋白-A1、總膽紅

5、素、2巨球蛋白、鐵蛋白、穩(wěn)態(tài)模式胰島素抵抗等改變，這些指標并非十分敏感，應(yīng)聯(lián)合檢測。酒精性肝硬化：有肝硬化的臨床表現(xiàn)和血清生物化學(xué)指標的改變。 2021/7/19 星期一脂肪肝的B超診斷肝區(qū)近場回聲彌漫性增強（強于腎臟和脾臟），遠場回聲逐漸衰減肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清肝臟輕至中度腫大，邊緣角圓鈍彩色多普勒血流顯像提示肝內(nèi)彩色血流信號減少或不易顯示，但肝內(nèi)血管走向正常肝右葉包膜及橫膈回聲顯示不清或不完整輕度:第1項及第24項中一項者中度:第1項及第24項中兩項者重度:第1項及第24項中兩項和第5項者2021/7/19 星期一脂肪肝的CT診斷彌漫性肝臟密度降低，肝臟與脾臟的CT值之比小于或等于1輕度:

6、 肝/脾CT比值1.0但大于0.7者中度: 肝/脾CT比值0.7但大于0.5者重度: 肝/脾CT比值0.5者2021/7/19 星期一脂肪變依據(jù)肝細胞脂肪變性占據(jù)所獲取肝組織標本量的范圍，分為4度（F04）F0: 75%2021/7/19 星期一脂肪性肝炎依據(jù)炎癥程度把炎癥分為級（G03）G0: 無炎癥G1: 腺泡3帶呈現(xiàn)少數(shù)氣球樣肝細胞，腺泡內(nèi)散在個別點灶狀壞死G2: 腺泡3帶明顯氣球樣肝細胞，腺泡內(nèi)點灶狀壞死增多，門管區(qū)輕中度炎癥G3: 腺泡3帶廣泛的氣球樣肝細胞，腺泡內(nèi)點灶狀壞死明顯，門管區(qū)輕至中度炎癥伴/或門管區(qū)周圍炎癥2021/7/19 星期一纖維化依據(jù)纖維化的范圍和形態(tài)，把NASH

7、肝纖維化分為4期（S04）S0: 無纖維化S1: 腺泡3帶局灶性或廣泛的竇周/細胞周纖維化S2: 纖維化擴展到門管區(qū)，局灶性或廣泛的門管區(qū)星芒狀纖維化S3: 纖維化擴展到門管區(qū)周圍，局灶性或廣泛的橋接纖維化S4: 肝硬化2021/7/19 星期一非酒精性脂肪性肝病治療最初評估1.相關(guān)危險因素的存在，并證實NAFLD的診斷；2.NAFLD/NASH的肝臟脂肪變性以及炎癥和纖維化程度；3.代謝綜合征累及的其他器官的病變狀態(tài)；4.其他，對包括家族史、環(huán)境因素、生活方式改變、服藥史、醫(yī)患之間配合等方面進行全面評估。2021/7/19 星期一治療對策1.防治原發(fā)病或相關(guān)危險因素（）。2.基礎(chǔ)治療：制定合

8、理的能量攝入以及飲食結(jié)構(gòu)調(diào)整、中等量有氧運動、糾正不良生活方式和行為（）。3.避免加重肝損害：防止體重急劇下降、濫用藥物及其他可能誘發(fā)肝病惡化的因素；2021/7/19 星期一治療對策4.減肥：所有體重超重、內(nèi)臟性肥胖以及短期內(nèi)體重增長迅速的NAFLD患者，多需要通過改變生活方式控制體重、減少腰圍。基礎(chǔ)治療6個月體重下降每月27kg/m2合并血脂、血糖、血壓等兩項指標異常者，可考慮加用西布曲明或奧利司他等減肥藥物，每周體重下降不宜超過1.2kg（兒童每周不超過0.5kg）；BMI40kg/m2或BMI35kg/m2合并睡眠呼吸暫停綜合征等肥胖相關(guān)疾病者，可考慮近端胃旁路手術(shù)減肥（-1，-2，

9、-3，）。2021/7/19 星期一治療對策5.胰島素增敏劑：合并2型糖尿病、糖耐量異常、空腹血糖增高以及內(nèi)臟性肥胖者，可考慮應(yīng)用二甲雙胍和噻唑烷二酮類藥物 ，以期改善胰島素抵抗和控制血糖（-1，-2， -3）。6.降血脂藥：血指紊亂經(jīng)基礎(chǔ)治療和（或 ）應(yīng)用減肥降糖藥物3-6月以上，仍呈混合性高脂血癥或高脂血癥合并2個以上危險因素者，需考慮加用貝特類他汀類或普羅布考等降血脂藥物（-1，-2， -3）。2021/7/19 星期一治療對策7.針對肝病的藥物：NAFLD伴肝功能異常、代謝綜合征、經(jīng)基礎(chǔ)治療3-6個月仍無效，以及肝活檢證實為NASH和病程呈慢性進展性經(jīng)過者，可采用針對肝病的藥物輔助治療

10、，以抗氧化、抗炎、抗纖維化，可以藥物性能以及疾病活動度和病期合理選用多烯磷脂酰膽堿、維生素E水飛薊素以及熊去氧膽酸等相關(guān)藥物（-1，-2， -3，），但不宜同時應(yīng)用多種藥物。2021/7/19 星期一治療的監(jiān)測1.自我驗效及監(jiān)測，設(shè)置能讓患者就自己的飲食、運動、睡眠、體重及與生活質(zhì)量相關(guān)的觀察指標，例如作簡單的圖表記錄，以供醫(yī)患之間進行評估（）；2.原發(fā)疾病和肝病相關(guān)癥狀和體征的評估，需警惕體重下降過快（每月體重下降大于5kg)導(dǎo)致亞急性NASH和肝功能衰竭的可能（）；3.代謝綜合征的組分及其程度的實用目標及治療控制目標的觀察（）；4.肝臟酶學(xué)和肝功能儲備的評估，后者可采用Child-Pugh

11、分級和（或）MELD評分系統(tǒng)；5.影像學(xué)評估肝臟脂肪浸潤的程度及分布類型（）；6.肝臟炎癥和進展性纖維化非創(chuàng)傷性指標的動態(tài)觀察，包括血清纖維化標記物以及其他相關(guān)實驗室指標（）；7.肝活體組織檢查評估肝脂肪變、炎癥和纖維化的改變，監(jiān)測治療的效果、安全性及評估預(yù)后（）；8.基礎(chǔ)治療相關(guān)藥物不良反應(yīng)的臨床及實驗室相關(guān)檢查（）。2021/7/19 星期一ALD的治療，雖然在不同的階段不盡相同，但總的治療原則大致相似，其重點在于ALD治療的重點恢復(fù)酒精及其代謝產(chǎn)物造成的肝臟病理損傷和代謝紊亂，避免及逆轉(zhuǎn)肝纖維化的發(fā)生。2021/7/19 星期一一、戒酒（abstinence）戒酒是ALD治療關(guān)鍵的措施之

12、一一、戒酒（abstinence）戒酒可明顯提高ALD患者的生存質(zhì)量4-8w左右AFL可恢復(fù)或明顯改善2021/7/19 星期一一、戒酒（abstinence）GGT和肝腫大可較快恢復(fù)至正?？墒笰H的肝功能迅速好轉(zhuǎn)明顯提高AH的生存率對于輕微AF可不繼續(xù)發(fā)展肝硬化已充分形成且有門脈高壓和食管靜脈曲張者，戒酒也難以逆轉(zhuǎn)，但可改善活動進程減少并發(fā)癥2021/7/19 星期一一、戒酒（abstinence）一、戒酒（abstinence）事實上，真正能夠堅持長期、徹底戒酒的病例很少。Orrego H等對AH患者進行2年的追蹤研究表明，只有不足10%的患者能堅持戒酒，其余患者均有不同程度的飲酒。目前已

13、在歐洲國家上市的抗乙基藥物acamprostat，可幫助酗酒者安全有效地脫離酒精，且該藥是水溶性的，能通過血腦屏障，副作用很少，是目前公認的較為安全的戒酒藥物。2021/7/19 星期一二、營養(yǎng)支持治療營養(yǎng)支持治療是與戒酒等同的關(guān)鍵措施VA（Veteransadministration）305例AH的75%以上營養(yǎng)不良和消瘦早期的營養(yǎng)支持治療不僅能夠糾正體內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)的減少或失衡、減輕癥狀，提高生活質(zhì)量，還能夠明顯提高機體對其他藥物治療的反應(yīng)。2021/7/19 星期一二、營養(yǎng)支持治療對于ALD患者，應(yīng)提供碳水化合物、蛋白質(zhì)、脂肪均衡的營養(yǎng)。蛋白質(zhì)應(yīng)優(yōu)先供給乳品和植物蛋白（0.9-1.1g/Kg

14、 體重）；脂肪的攝入要含有一定比例的不飽和脂肪酸，對于消化不良的患者，需要提供中鏈脂肪酸。 二、營養(yǎng)支持治療2021/7/19 星期一二、營養(yǎng)支持治療熱量的供給要根據(jù)病人的營養(yǎng)狀況來定：肥胖患者要適量減少，營養(yǎng)不良及病情嚴重者需要腸外營養(yǎng)補充。對于慢性酗酒者，有時需要靜脈輸注氨基酸尤其是支鏈氨基酸來維持正氮平衡。 二、營養(yǎng)支持治療2021/7/19 星期一證據(jù)等級定 義I隨機對照試驗II-1非隨機對照試驗II-2分組或病例對照分析研究II-3多時間系列，明顯非對照實驗III專家、權(quán)威的意見和經(jīng)驗，流行病學(xué)描述推薦意見的證據(jù)分級 三、藥物治療2021/7/19 星期一藥物治療酒精性肝炎治療藥物證

15、據(jù)等級益處皮質(zhì)激素（重癥酒精性肝炎）I已酮可可堿II-1腸內(nèi)營養(yǎng)II-1InfliximabII-2分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)II-2抗氧化劑胰島素/胰高糖素 同化激素-丙硫氧嘧啶 -Stewart SF,Day CP. J Hepatol 2003;38:S2-132021/7/19 星期一藥物治療酒精性肝硬化治療藥物證據(jù)等級益處丙硫氧嘧啶II-1S-腺苷蛋氨酸II-1多烯磷脂酰膽堿II-1水飛薊素-秋水仙堿-Stewart SF,Day CP. J Hepatol 2003;38:S2-13三、藥物治療2021/7/19 星期一三、藥物治療1.維生素及微量元素2.水飛薊素3.S-腺苷蛋氨酸（S-a

16、denosyl-L-methionine, SAMe）4.多不飽和磷脂(polyunsaturated lecithin)5.對抗和改善乙醇代謝的藥物6.熊去氧膽酸7.中藥治療和生物治療2021/7/19 星期一三、藥物治療1.維生素及微量元素維生素B1對于預(yù)防神經(jīng)病變及Wernicke腦病攝入不足；腸道吸收減少；肝內(nèi)維生素代謝障礙；疾病后期腸道黏膜屏障衰竭慢性飲酒者，常有鋅、硒缺乏ALD患者存在鐵的吸收增多，除非有確切證據(jù)表明鐵缺乏，鐵的補充要慎重2021/7/19 星期一2.水飛薊素三、藥物治療2.水飛薊素動物實驗以及臨床研究證實，水飛薊素為重要的抗氧化劑，具有保護細胞膜及其他生物膜的穩(wěn)定

17、性、清除自由基、抑制肝纖維化、刺激蛋白質(zhì)合成抑制TNF-的產(chǎn)生等作用。推薦劑量為300-500mg/d，分2-3次服用。2021/7/19 星期一三、藥物治療1.維生素及微量元素2.水飛薊素3.S-腺苷蛋氨酸（S-adenosyl-L-methionine, SAMe）SAMe作為甲基的供體參與甲基化反應(yīng)，促進谷胱甘肽的合成，從而起到抗氧化的作用;通過轉(zhuǎn)硫基反應(yīng)促進膽紅素代謝，肝內(nèi)淤膽型的ALD治療具有重要的作用。2021/7/19 星期一多烯磷脂酰膽堿（PPC）是從大豆中高度濃縮提取的一種磷脂，主要活性成分為多聚磷脂酰膽堿二酰甘油，或多聚乙酰卵磷脂，是構(gòu)成所有細胞膜和亞細胞膜的重要組成部分。

18、其化學(xué)結(jié)構(gòu)與內(nèi)源性卵磷脂相同，但因它含有豐富的多種多價不飽和脂肪酸（亞油酸、亞麻酸和油酸），所以在功能上比體內(nèi)的磷脂更卓越。 三、藥物治療4.多不飽和磷脂(polyunsaturated lecithin) /多烯磷脂酰膽堿（PPC）2021/7/19 星期一生物膜主要由脂類和蛋白質(zhì)構(gòu)成，肝細胞膜的脂類占65左右，且主要為磷脂酰膽堿。流動性是生物膜的特性之一，決定膜內(nèi)的細胞器與膜外的物質(zhì)交換，包括被動彌散和主動輸送，吞飲和排粒作用。有研究表明，生物膜的流動性最易受致病因素影響，其功能正常是細胞行使生理功能的一個重要因素，僅僅生物膜流動性異常就可造成細胞功能紊亂或破壞。 三、藥物治療4.多不飽和

19、磷脂(polyunsaturated lecithin) /多烯磷脂酰膽堿（PPC）2021/7/19 星期一在肝臟由SAM提供甲基，由磷脂酰乙醇胺轉(zhuǎn)甲基酶（PEMT）催化，通過磷脂酰乙醇胺的甲基化而生成PPC ，從而組成細胞膜的骨架。合成1mol磷脂酰膽堿大約需要3mol SAM，所以與其他的轉(zhuǎn)甲基反應(yīng)相比，其對SAM的缺乏尤為敏感。 三、藥物治療4.多不飽和磷脂(polyunsaturated lecithin) /多烯磷脂酰膽堿（PPC）2021/7/19 星期一Aleynik SI等用乙醇喂飼大鼠，2個月后發(fā)現(xiàn)SAM明顯降低，同時伴有GSH降低和HNE升高，表明細胞發(fā)生脂質(zhì)過氧化損傷。

20、而同時加用PPC可明顯抑制乙醇導(dǎo)致的SAM降低，恢復(fù)GSH水平，也能升高對照組SAM和GSH，降低HNE。PPC通過提供不飽和長鏈磷脂酰膽堿而節(jié)省SAM的消耗，從而恢復(fù)SAM，補充GSH，這可能是PPC糾正乙醇導(dǎo)致的氧應(yīng)激的又一機制。 三、藥物治療4.多不飽和磷脂(polyunsaturated lecithin) /多烯磷脂酰膽堿（PPC）2021/7/19 星期一三、藥物治療4.多不飽和磷脂(polyunsaturated lecithin) /多烯磷脂酰膽堿（PPC） 在ALD動物模型實驗中,發(fā)現(xiàn)酒精可致線粒體膜磷脂的改變。 lieber等人通過狒狒實驗證實提供多不飽和磷脂能穩(wěn)定線粒體膜

21、，減輕酒精引起的氣球樣變性。 PPC能夠抑制細胞色素P450IIE1的含量及活性，減少自由基的產(chǎn)生，增強過氧化氫酶、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽還原酶的活性，促進肝臟膠原的降解、抑制肝纖維化的發(fā)生。2021/7/19 星期一酒精+正常飲食喂養(yǎng)7年的狒狒中酒精性肝損傷的發(fā)展過程肝硬化間隔纖維化靜脈周圍纖維化脂肪正常+01234567年Lieber, C.S. et al.: Gastroenterology 1994; 106: 152-92021/7/19 星期一酒精+PPC飲食喂養(yǎng)的狒狒中酒精性肝損傷的發(fā)展過程Lieber, C.S. et al.: Gastroenterology 1994;

22、106: 152-901234567肝硬化間隔纖維化靜脈周圍纖維化脂肪變正常+年2021/7/19 星期一酒精性肝損的機制 酒 精乙醛免疫應(yīng)答乙醛氧化應(yīng)激線粒體纖維化星形細胞TGF-KUPFFER 細胞激活GSH降低TNF- 敏感性線粒體損傷化學(xué)增活素(氧化亞氮)細胞因子(TNF-,others)類花生酸類物質(zhì)(血栓素)Schenker S, Hoyumpa AM: J. Lab. Clin. Med. 1999; 134: 433-436TNF-: 腫瘤壞死因子 GSH: 谷胱甘肽 TGF-: 腫瘤生長因子 炎癥 / 免疫/ 壞死 / 細胞凋忘反應(yīng)易善復(fù)升高修復(fù)肝細胞膜，減少細胞凋亡，促進肝

23、細胞再生抑制星形細胞增殖抑制KUPFFER 細胞減少線粒體損傷阻止肝纖維化進程易善復(fù)治療酒精性脂肪肝2021/7/19 星期一Aleynik M.K. et al: Alcohol. Clin. Exp. Res. 1999: 23; 96-100CYP2E1 含量(pmol/mg 蛋白質(zhì)(均數(shù)+SEM)A0100200300400對照酒精PPC酒精+PPCP0.001P0.001CYP2E1 活性(nmol/min/mg蛋白質(zhì))(均數(shù)+SEM)02468101214P0.001P0.001B對照酒精PPC酒精+PPC補充PPC可減少自由基生成，降低氧化應(yīng)激，防治酒精性肝損傷易善復(fù)對細胞色素CYP2E1含量和活性的抑制作用2021/7/19 星期一易善復(fù)有效抑制腫瘤壞死因子TNF-_P 0.001_P 0.01_P 0.05_TNF-（腫瘤壞死因子）的濃度(pg/ml, n=5)2021/7/19 星期一SAMe, nmol/g; Mean +/