國內制藥企業(yè)藥物警戒管理體系的構建詳解

1、國內制藥企業(yè)(qy)藥物警戒管理體系的構建1共四十八頁制藥企業(yè)藥物警戒(jngji)簡介國內藥物警戒發(fā)展藥物警戒對制藥企業(yè)的意義國內制藥企業(yè)藥物警戒的主要工作國內制藥企業(yè)藥物警戒管理體系 構建介紹目 錄 2共四十八頁制藥企業(yè)藥物(yow)警戒簡介藥物警戒(jngji)定義世界衛(wèi)生組織（WHO）關于藥物警戒的定義和目的如下：藥物警戒是與發(fā)現(xiàn)、評價、理解和預防不良反應或其他任何可能與藥物有關問題的科學研究與活動。藥品生產企業(yè)應特別關注：藥物警戒不僅涉及藥物的不良反應，還涉及與藥物相關的其他問題，如不合格藥品、藥物治療錯誤、缺乏有效性的報告、對沒有充分科學根據(jù)而不被認可的適應證的用藥、急慢性中毒的病

2、例報告、與藥物相關的病死率的評價、藥物的濫用與錯用、藥物與化學藥物、其他藥物和食品的不良相互作用等。3共四十八頁 從概念上來講，藥物警戒比藥品不良反應監(jiān)測更為廣泛，涵蓋了藥品從研發(fā)到上市的整個過程,主要目的：提高醫(yī)療質量及與藥品應用相關的安全性; 提高公眾的健康及與藥品應用相關的安全性; 有利于對藥品的收益、危害、效果及風險的評估，鼓勵(gl)藥物安全、合理和更有效( 包括經(jīng)濟) 的使用; 加強對藥物警戒的理解，并進行相關教育和臨床培訓，促進與公眾的有效交流。 藥物警戒的最終目的是通過對藥品安全性的監(jiān)測，綜合評價藥物的風險效益，提高臨床合理用藥水平，以達到保障公眾用藥安全、有效的目的。制藥企業(yè)

3、(qy)藥物警戒簡介 藥物警戒目的4共四十八頁 國內藥物(yow)警戒發(fā)展ADR監(jiān)測工作(gngzu)開展情況-制度的發(fā)展1999年2004年2011年藥品不良反應監(jiān)測管理辦法（試行）藥品不良反應報告與監(jiān)測管理辦法 局令7號藥品不良反應報告與監(jiān)測管理辦法 部令81號5共四十八頁 我國藥物警戒概念引入晚，作為藥物警戒內容之一的ADR監(jiān)測工作也只有不足20年的時間(shjin)，但總體上講，我國的藥物警戒工作已全面展開，正處于整合、理順階段。隨著我國藥品安全監(jiān)管工作逐步與國際接軌，藥物警戒和藥品風險管理理念已經(jīng)滲透到藥品監(jiān)管的各個領域。 目前藥物警戒體系在我國制藥企業(yè)范圍內很多方面還不夠完善，主要

4、存在以下問題: 對藥物警戒的認識和重視程度不足、藥物警戒體系尚未健全、用藥安全監(jiān)測體系有待完善、藥品風險管理計劃尚未建立、藥物警戒相關法律法規(guī)尚未健全等問題。 國內藥物警戒(jngji)發(fā)展 國內制藥企業(yè)藥物警戒現(xiàn)狀6共四十八頁目前，國內制藥企業(yè)在藥品風險干預中處于明顯被動地位，在信息干預措施(cush)中主要有修改說明書，在市場干預措施(cush)中主要有藥品召回，偶爾采用主動撤市，這些干預措施(cush)都是ADR/ADE發(fā)生后的補救性措施(cush)，缺乏預防性干預措施(cush)。 企業(yè)主動上報藥品不良反應信息的積極性不夠，雖然規(guī)定強制報告，但目前上報比例與美國的報告90%來源于制藥企

5、業(yè)相比依然很小。 國內藥物警戒(jngji)發(fā)展 國內制藥企業(yè)藥物警戒現(xiàn)狀7共四十八頁 新藥上市前臨床試驗樣本量有限 (5003000人 )，病種單一，多數(shù)情況下排除特殊人群 (老人、孕婦和兒童 )，一些罕見不良反應、遲發(fā)性反應、發(fā)生于特殊人群的不良反應難于發(fā)現(xiàn)。有些問題必須在大面積使用后方能發(fā)現(xiàn)。因此，應警惕藥品的不良反應，尤其應警惕新上市藥品的不良反應。 制藥企業(yè)建立藥物警戒體系，有助于企業(yè)第一時間掌握藥品在研發(fā)、生產及上市后的安全性信息，并采取(ciq)適當?shù)母深A措施來降低產品的風險，確保廣大患者的用藥安全。三、藥物警戒對制藥企業(yè)(qy)的意義 藥物警戒對制藥企業(yè)的意義8共四十八頁歷史上

6、及前幾年的諸多藥害事件無不留下了慘痛而深刻的教訓，給企業(yè)的藥品安全警戒管理帶來了借鑒和啟示?！胺磻！笔录ㄑ邪l(fā)環(huán)節(jié)(hunji)）“牽手觀音”（使用環(huán)節(jié)(hunji)） 生產（原輔料采購檢驗） 生產（滅菌工藝變更） 生產（清場清潔） 銷售（擅自更換包裝）三、藥物警戒(jngji)對制藥企業(yè)的意義 藥物警戒對制藥企業(yè)的意義9共四十八頁 三、藥物警戒(jngji)對制藥企業(yè)的意義 國家局于2006年5月31日印發(fā)了關于暫停(zn tn)使用和審批魚腥草注射液等7個注射劑的通知（國食藥監(jiān)安【2006】217號）。通知中指出已確定魚腥草注射液、復方蒲公英注射液、魚金注射液、炎毒清注射液、新魚腥草素鈉

7、氯化鈉注射液、新魚腥草素鈉注射液、注射用新魚腥草素鈉等7個注射液可引起嚴重不良反應，存在臨床用藥安全隱患。 藥物警戒對制藥企業(yè)的意義10共四十八頁三、藥物警戒(jngji)對制藥企業(yè)的意義當我們看到“關于(guny)暫停使用和銷售*藥品的通知”時，我們會？召回銷毀利潤停產倒閉失業(yè)11共四十八頁四、國內制藥企業(yè)開展(kizhn)藥物警戒的主要工作研發(fā)(yn f)銷售患者在各個環(huán)節(jié)都可能引起藥物的安全性事件發(fā)生藥物警戒風險管理的最終目的是在于保護患者的安全上市前臨床檢驗采購生產12共四十八頁四、國內制藥企業(yè)(qy)開展藥物警戒的主要工作2010版GMP已經(jīng)明確引入風險管理的理念(l nin)第二章

8、 質量管理 第四節(jié) 質量風險管理第十三條 質量風險管理是在整個產品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對質量風險進行評估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。第十四條 應當根據(jù)科學知識及經(jīng)驗對質量風險進行評估，以保證產品質量。第十五條 質量風險管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應當與存在風險的級別相適應。充分引入風險管理的理念13共四十八頁四、國內制藥企業(yè)開展藥物警戒的主要(zhyo)工作研究(ynji)臨床前 臨床（期） 上市質量安全有效 生產和銷售GLPGCPGMPGSPGDP 加強藥品整個生命周期中的藥物警戒風險管理意識 藥物警戒 臨床（期） 持續(xù)改進14共四十八頁四、國內制藥企業(yè)(qy)

9、開展藥物警戒的主要工作 由ADR監(jiān)測工作上升(shngshng)為藥物警戒管理工作 優(yōu)質的產品 廣泛的臨床信息及預先風險干預專業(yè)的隊伍 ADR監(jiān)測藥物警戒體系管理15共四十八頁國內制藥企業(yè)應盡快與國際接軌，應端正企業(yè)對藥物、預期和風險的理解，樹立風險管理貫穿藥品生命周期全部過程的理念。針對(zhndu)上市前和上市后藥品的不良反應分析和評價制定相應的藥品風險管理計劃和具體的實施措施，對藥物的開發(fā)和上市進行干預，高度關注藥物警戒信息的識別，能夠及時對識別到的藥物警戒信息進行控制，做到對高危藥品早發(fā)現(xiàn)，早處理，建立健全完善的藥品風險管理制度和體系，保障公眾的用藥安全。四、國內制藥企業(yè)(qy)開展藥

10、物警戒的主要工作由ADR監(jiān)測工作上升為藥物警戒管理工作16共四十八頁四、國內制藥企業(yè)開展藥物警戒的主要(zhyo)工作制藥企業(yè)藥物警戒信息識別研發(fā)環(huán)節(jié)：臨床前研究和臨床研究（療效、ADR）生產環(huán)節(jié)：藥品質量水平、不合格藥物使用環(huán)節(jié)：藥物治療錯誤、無藥效、無足夠科學根據(jù)而將藥品用于未經(jīng)批準的適應證、急慢性中毒、與藥物相關死亡率的評估、藥物的濫用與誤用等17共四十八頁藥物相互作用研究顯示，在43種小分子化合物發(fā)現(xiàn)的93種不良反應中，只有19%在動物研究中被發(fā)現(xiàn)。藥品在上市前的-期臨床(ln chun)研究中能發(fā)現(xiàn)最常見的不良反應( 即1/1001/1000)，且都是在可控的試驗條件下得出的數(shù)據(jù)和評

11、價結論。四、國內制藥企業(yè)(qy)開展藥物警戒的主要工作制藥企業(yè)應高度關注藥品上市前藥物警戒信息的識別18共四十八頁加強主動報告的意識，建立主動報告的體系主動開展上市后的期臨床研究(至少2000例)，增加發(fā)現(xiàn)罕見(1/10000)嚴重不良反應的幾率。未能通過安全性評估的以及臨床發(fā)現(xiàn)有嚴重不良反應及安全不良事件的，應快速及時(jsh)做出處理決定，降低對患者的傷害。四、國內制藥企業(yè)(qy)開展藥物警戒的主要工作制藥企業(yè)應高度關注藥品上市后藥物警戒信息的識別19共四十八頁四、國內制藥企業(yè)開展藥物(yow)警戒的主要工作1研發(fā)策劃臨床試驗，發(fā)現(xiàn)未知的ADR、藥物相互作用2生產持續(xù)提升產品的質量水平，確

12、保產品質量均一性3上市后積極開展臨床再評價研究，完善信息收集反饋機制制藥企業(yè)藥物警戒工作信息控制 4信息處理對收集的信息分析評價，采取改進措施及預防性措施20共四十八頁國內制藥企業(yè)開展藥物警戒主要(zhyo)工作包括：早期發(fā)現(xiàn)未知藥品的不良反應及其相互作用；發(fā)現(xiàn)已知藥品不良反應的增長趨勢及新的藥品不良反應；分析藥品不良反應的風險因素和可能的機制；對風險/效益評價進行定量分析，發(fā)布相關信息，促進藥品生命周期的持續(xù)改進管理和預先指導臨床用藥。 檢出和確認不良事件是藥物警戒的首要任務，而在確認后又凸顯出防范的重要性，沒有嚴密的防范措施就將失去藥物警戒的意義。四、國內制藥企業(yè)開展(kizhn)藥物警戒

13、的主要工作21共四十八頁作為有責任感的藥品生產企業(yè)，多年來綠葉制藥始終堅持把“藥品質量安全(nqun)”放在首位，牢固樹立“企業(yè)是藥品安全(nqun)第一責任人”的理念，持續(xù)關注上市藥品的生產質量及其臨床的用藥安全(nqun)。 自國家頒布相關法規(guī)之日起，綠葉制藥便建立了相應的SOP管理制度，并設立專門人員負責藥品ADR監(jiān)測工作，保證該項工作的有效開展。 五、國內制藥企業(yè)(qy)藥物警戒管理體系構建綠葉制藥ADR監(jiān)測情況22共四十八頁五、國內制藥企業(yè)藥物警戒(jngji)管理體系構建綠葉制藥藥物警戒體系(tx)建設隨著藥品不良反應監(jiān)測工作的開展，發(fā)現(xiàn)有很多藥品安全問題是ADR監(jiān)測不能解決的，需

14、要不斷地加以深化和擴展。藥品不良反應監(jiān)測工作發(fā)展為公司藥物警戒工作，成為了客觀需要和必然趨勢。在藥品ADR監(jiān)測工作建立起來的架構、人員和制度的基礎上，對產品品質、臨床信息的收集、專業(yè)隊伍的建立方面予以更高的要求，從而滿足制藥企業(yè)藥物警戒工作的需要。23共四十八頁 五、國內制藥企業(yè)(qy)藥物警戒管理體系構建 綠葉制藥藥物(yow)警戒體系建設 綠葉制藥以原ADR監(jiān)測與報告體系為基礎進行拓展，已基本建立了涵蓋研發(fā)階段的非臨床、臨床研究，生產階段的藥品質量管理，藥品上市階段的再評價在內的全面有效的藥物警戒體系。 收集到的信息由集團專門的藥物警戒部門進行分析評價，采取針對性的措施，保證藥品的安全性及

15、有效性。24共四十八頁五、國內制藥企業(yè)(qy)藥物警戒管理體系構建綠葉制藥倡導“全員參與藥物警戒管理”的理念，集團從高管至一線營銷人員，以及(yj)所有的生產、質量、研發(fā)人員，包括辦公行政人員，均在藥物警戒工作中承擔相應的職責；充分發(fā)揮集團化管理的資源和優(yōu)勢。 綠葉制藥藥物警戒體系建設25共四十八頁 五、國內制藥企業(yè)藥物警戒(jngji)管理體系構建（一）、研發(fā)階段：動物實驗發(fā)現(xiàn)藥品不良反應的幾率較低，臨床試驗應充分策劃策劃臨床試驗，發(fā)現(xiàn)未知的ADR，開展基于適應癥的分析： 誰將會使用藥物？主要風險是什么？環(huán)境因素和危險是 什么？防范潛在風險的措施？ 關注藥物臨床試驗中的細節(jié)(xji)，尤其是

16、藥品不良反應。26共四十八頁五、國內制藥企業(yè)(qy)藥物警戒管理體系構建（二）、生產階段：優(yōu)質、均一的產品質量保證及持續(xù)進行提高產品質量的持續(xù)(chx)提升：建立與國際水準接軌的、全面完善的質量管理體系。上市藥品質量標準提高。引入新技術，提升生產水平。如PAT技術的應用等。27共四十八頁完善的質量管理體系是產品質量的基礎。綠葉制藥自2008年開始準備國際認證(rnzhng)，并在2009年、2010年先后兩次通過澳大利亞TGA的GMP認證(rnzhng)并獲得證書。2011年通過ISO9001、ISO14001質量及環(huán)境管理體系認證，在2012年的跟蹤檢查中零缺陷通過。2011年，無菌制劑、非

17、無菌制均率先通過新版GMP認證并獲得證書。 五、國內制藥企業(yè)(qy)藥物警戒管理體系構建1、優(yōu)質的產品-質量管理體系28共四十八頁完善的質量管理體系是產品質量的基礎。2013年，經(jīng)中國合格評定國家(guji)認可委員會批準，正式獲得實驗室認可證書，在微生物和化學檢測領域的38個檢測能力獲得認可，標志著公司的檢測能力得到國家(guji)認可。2013年7月份將迎來歐盟GMP的現(xiàn)場檢查。 公司的質量管理體系有足夠的提供產品質量保證的能力。五、國內制藥企業(yè)(qy)藥物警戒管理體系構建1、優(yōu)質的產品-質量管理體系29共四十八頁產品質量的均一性是保證上市產品質量穩(wěn)定的基礎。公司在藥品生產過程中引入PAT

18、過程分析技術，對有關(yugun)原料、生產中物料及工藝的關鍵參數(shù)和性能指標進行實時過程控制。和傳統(tǒng)質量保證手段相比，在確保最終產品的質量方面，具有非常明確的優(yōu)勢。 五、國內制藥企業(yè)藥物(yow)警戒管理體系構建1、優(yōu)質的產品-PAT技術應用30共四十八頁持續(xù)提高上市(shng sh)產品的質量標準，不斷提升產品品質。主動與各級藥檢部門合作，對上市產品質量標準的檢驗方法、質量指標進行持續(xù)提高。通過質量標準不斷提高，持續(xù) 提升產品的質量品質。 五、國內制藥企業(yè)藥物(yow)警戒管理體系構建1、優(yōu)質的產品-質量標準提高注冊標準標準提高31共四十八頁五、國內制藥企業(yè)藥物警戒(jngji)管理體系構建

19、（三）、上市后安全性監(jiān)測階段：主動開展上市后研究與臨床試驗、制定并執(zhí)行風險評價和規(guī)避方案(R E M s)，開展上市后藥物風險評估性研究，以此保證新藥的效益大于風險 各國的新藥審批主要依據(jù)動物實驗和部分病人臨床試驗的結果。但是(dnsh)動物與人在生理、病理上有許多不同之處；臨床試驗又存在觀察時間短、參加人數(shù)少等局限性。 藥品通過開發(fā)進入市場，其安全性主要靠不良反應報告制度監(jiān)測，但不是惟一辦法。可以使用各種辦法監(jiān)測研究。諸如流行病學研究、處方事件監(jiān)測(PEM)和其它方法，這些都屬于上市后監(jiān)測的范圍。 32共四十八頁五、國內制藥企業(yè)(qy)藥物警戒管理體系構建 案例一、血脂康冠心病二級預防(yf

20、ng)研究（CCSPS)牽頭單位：阜外心血管病醫(yī)院協(xié)作單位：全國 19 省市自治區(qū) 66 家醫(yī)療中心研究設計：隨機、雙盲、安慰劑對照首要終點：冠心病事件觀察對象：4870 例1875 歲中國的男女心梗后存活者試驗用藥：血脂康或安慰劑 0.6 g bid入選標準：TC 170-250 mg/dL；TG 400 mg/dL隨診時間：最長 7 年，平均 4.5 年研究結論：血脂康治療能顯著降低冠心病患者非致死性心肌梗死及冠心病死亡的發(fā)生率。能顯著減少對PCI和/或CABG得需求，能顯著減少腫瘤死亡和各種原因的總死亡33共四十八頁五、國內制藥企業(yè)藥物警戒(jngji)管理體系構建案例(n l)二、血脂

21、康中醫(yī)臨床再評價研究牽頭單位：中國中醫(yī)科學院中醫(yī)臨床基礎醫(yī)學研究所協(xié)作單位：全國共 40 家臨床研究單位研究設計：隨機、雙盲、安慰劑對照首要終點：中醫(yī)證候和單癥狀的改善情況觀察對象：2152 例1875 歲血脂異?；颊咴囼炗盟帲貉祷虬参縿?0.6 g bid入選標準：符合血脂異常西醫(yī)診斷者隨診時間：8 周研究結論：血脂康對多種證候的血脂康異常均有較好療效，調節(jié)血脂療效確切，不良反應發(fā)生率低，是一種安全有效的藥物34共四十八頁五、國內制藥企業(yè)藥物(yow)警戒管理體系構建案例三、麥通納上市后再評價(pngji)研究牽頭單位：中日友好醫(yī)院協(xié)作單位：全國共 68 家臨床研究單位研究設計：多中心、

22、隨機、常規(guī)治療平行對照首要終點：手術后胃腸功能恢復時間觀察對象：2018 例普外科腹部手術后病人試驗用藥：注射用七葉皂苷鈉，第一次給藥從手術前 12 小時開始，手術后每日給藥一次，連續(xù) 7 天入選標準：接受腹部手術患者隨診時間：7 天研究結論：麥通納能促進腹部手術后患者胃腸功能的恢復，并對手術傷口有消腫作用，且耐受良好，安全性高35共四十八頁比ADR監(jiān)測更廣泛(gungfn)的臨床信息收集：五、國內制藥企業(yè)藥物警戒(jngji)管理體系構建2、廣泛的臨床信息制度 人員報表制定藥品信息報告管理規(guī)定，增加信息收集范圍。由質量部、醫(yī)學部、銷售部、市場部與商務部門共同參與，擴大信息收集途徑。制定并下發(fā)

23、藥品臨床應用觀察表、藥品銷售質量信息報告表、藥品不良反應與技術性投訴報告表。36共四十八頁 五、國內制藥企業(yè)藥物警戒(jngji)管理體系構建綠葉制藥集團(jtun)藥品不良反應和技術投訴處理流程圖集團員工各下屬公司藥品安全聯(lián)絡員集團醫(yī)學部藥品警戒主管集團醫(yī)學部副總裁下屬公司質量部藥品ADR監(jiān)測信息網(wǎng)絡所在地縣級藥品監(jiān)督管理部門、衛(wèi)生行政部門和藥品不良反應監(jiān)測機構，必要時可以越級報告各下屬公司藥品安全聯(lián)絡員不良反應與技術投訴監(jiān)測管理小組下屬公司質量部集團醫(yī)學部醫(yī)療機構、患者、其他臨床研究集團醫(yī)學部報告表2日死亡、群體事件：立即A類PTC：1日內報告表（國家）ADRPTC新的、嚴重的、群體事件3

24、日死亡病例群體事件立即一般單純合并ADR處理意見表群體事件立即立即自事件上報起一般：30日新的：15日嚴重的15日2日2日反饋表客戶滿意回訪重新調查處理記錄歸檔YN報告表：集團藥品不良反應和技術性投訴報告表處理意見表：集團藥品不良反應和技術性投訴處理意見表反饋表：集團藥品不良反應和技術性投訴反饋表報告表（國家）：藥品不良反應/事件報告表（國家藥品食品監(jiān)督管理局制表）死亡病例群體事件2日37共四十八頁五、國內制藥企業(yè)(qy)藥物警戒管理體系構建綠葉制藥集團藥品(yopn)不良反應和技術投訴處理流程圖38共四十八頁五、國內制藥企業(yè)藥物警戒(jngji)管理體系構建綠葉制藥集團(jtun)藥品不良反

25、應和技術投訴處理意見表39共四十八頁五、國內制藥企業(yè)藥物(yow)警戒管理體系構建集團藥品(yopn)不良反應和技術性投訴反饋表40共四十八頁 信息傳遞信息提交信息匯總信息傳遞信息反饋信息收集客戶業(yè)務人員QA業(yè)務人員藥品貿易公司常規(guī)藥事業(yè)部 腫瘤藥事業(yè)部藥品貿易公司常規(guī)藥事業(yè)部腫瘤藥事業(yè)部 綠質20130201關于實施“藥品(yopn)銷售質量信息報告制度”的通知藥品銷售質量信息(xnx)報告 五、國內制藥企業(yè)藥物警戒管理體系構建41共四十八頁質量保證部市場(shchng)QA對收集到的可能的藥品ADR信息進行網(wǎng)絡報告。按照上級藥品ADR監(jiān)測中心的要求執(zhí)行匯總分析。 五、國內制藥企業(yè)藥物(yo

26、w)警戒管理體系構建定期參加相關專業(yè)知識培訓，保持與ADR監(jiān)測中心的持續(xù)溝通，確保崗位勝任能力。各分公司ADR信息報告、處理流程42共四十八頁五、國內制藥企業(yè)藥物(yow)警戒管理體系構建信息(xnx)收集及持續(xù)改進案例 產品一（NS）：信息：信息收集及風險評價分析提示該產品在臨床應用時遇到堿性藥物時易出現(xiàn)混濁或變色。 措施：啟動補充注冊申報程序，在本品說明書【注意事項】中予以詳細描述。產品二（SDN）： 信息：臨床收集信息提示該產品在用于GZSS引起的疼痛的同時，對GZSS本身也有治療作用。措施：經(jīng)過臨床數(shù)據(jù)收集，確定針對GZSS的用法用量后，啟動補充注冊申報程序，在本品說明書【適應癥】、【用法用量】中予以詳細描述。43共四十八頁建立專業(yè)、穩(wěn)定的人才隊伍新進銷售人員進行針