百日咳臨床研究進展PPT醫(yī)學課件

1、百日咳臨床研究進展1綜述百日咳（pertussis 或whooping cough）是一種呼吸 道傳染疾病，曾有很高的發(fā)病率和病死率。20 世紀 初，在嬰兒中病死率高達10%。隨著免疫接種的應(yīng)用，百日咳發(fā)生率明顯下降，但過去十余年間，百日 咳在世界范圍內(nèi)大規(guī)模重現(xiàn)（resurgence），主要累及嬰兒和青少年。BP 主要通過飛沫傳播，家庭成員間的相互傳 播十分常見。感染者在整個卡他期、痙咳出現(xiàn)后 3 周或有效抗生素治療的5 d 內(nèi)都具有傳染性。無 免疫力的嬰兒傳染期可能更長。2百日咳的許多臨床特征常常被忽 視，從而造成診斷不足和治療延誤。絕大多數(shù)百日咳患者的病原是百日咳鮑特菌，副百日咳鮑特菌、

2、支氣管炎鮑特菌也可以引起類百日咳樣癥狀?，F(xiàn)有的預(yù)防免疫策略對新生兒保護作用不足，近來多個國家地區(qū)檢出霍氏 鮑特菌，感染該菌可出現(xiàn)類百日咳樣癥狀，年長兒易感，提示疫苗對該菌株感 染的保護作用不足。部分地區(qū)的流行 病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)，BP 流行與川崎病、哮喘、過敏性疾 病的發(fā)病存在相關(guān)性。3百日咳再現(xiàn)1）由于對百日咳的認識及診斷水平的提高， 使得百日咳主動監(jiān)測系統(tǒng)更加完善；2）目前流行的百日咳菌株的粘附素、 百日咳毒素及其啟動子區(qū)域存在基因突變，這可 能是導致疫苗效力降低及或加快疫苗誘導的免疫 力下降的原因；3）有研究認為無細胞百日 咳疫苗不能誘導永久免疫 17，但其在百日咳的流 行中所扮演的角色目前還

3、沒有形成統(tǒng)一的看法； 4）自然感染后的免疫保護和疫苗誘導的免疫保 護能力的下降是導致百日咳再現(xiàn)的原因 ，但其 對再現(xiàn)的影響有多大仍存在爭議。4發(fā)病機制BP 感染人體的過程包括：粘附于呼吸道上皮細胞，增殖并產(chǎn)生毒素，調(diào)控宿主免疫，產(chǎn)生局部 或全身癥狀，慢性感染或BP 清除等。BP 可以在呼 吸道上皮細胞內(nèi)存活，逃避宿主攻擊，并在適當時 機移出細胞外。5對BP 感染的死亡病例進行肺組織病理檢查后發(fā)現(xiàn)，壞死性細支氣管炎、肺泡內(nèi)出血和纖維蛋 白性水腫是主要病理改變；死亡病例存在胸腺嚴重皮質(zhì)耗竭、淋巴結(jié)內(nèi)淋巴細胞耗 竭和脾臟白髓枯竭現(xiàn)象；提示BP 感染后，觸發(fā)了 一系列級聯(lián)反應(yīng)，造成肺血管收縮、血管腔內(nèi)

4、出現(xiàn) 白細胞團塊，導致低氧血癥和難以控制的肺高壓。6百日咳通常沒有發(fā)熱，幾乎沒有呼吸系統(tǒng)外 的播散，百日咳相關(guān)的急性播散性腦脊髓炎、溶血 尿毒綜合征、過敏性紫癜，提示其更接近一種毒素 介導性疾病。許多流行病學資料顯示，疫苗接種減少了百日咳的報告病例，但未影響 BP 在人群中的傳播。推測百日咳可能由兩種或兩類毒素介導，即百日咳毒素（PT）和尚未明確 的“咳嗽毒素（cough toxin）”。7百日咳毒素（PT） 與嚴重并發(fā)癥、逃避宿主免疫攻擊相關(guān)，但不是造成痙攣性咳嗽的 原因；PT 相關(guān)的多系統(tǒng)受累僅見于初次感染，免 疫接種后和再次感染的患者往往僅有咳嗽癥狀?！翱人远舅?”是一種低免疫原性的物質(zhì)

5、，針對 該毒素的特異性免疫會很快衰減，這可能也是疫 苗接種不會完全阻斷百日咳典型癥狀的原因。8臨床表現(xiàn)百日咳的潛伏期通常是 710 d，也可短至 4 d，長達21 d，長于多數(shù)病毒性下呼吸道感染。研 究家庭聚集性病例后發(fā)現(xiàn)，首發(fā)病例與續(xù)發(fā)病例的發(fā)病間隔中位數(shù)為17 d?；颊甙Y狀變異度大，從 無癥狀或輕微呼吸道感染到危及生命。疾病的嚴 重程度與患者年齡、免疫狀態(tài)和是否存在混合感 染有關(guān)。9典型臨床表現(xiàn)百日咳患者典型病程一般持 續(xù) 23 個月，分為 3 個階段：卡他期、發(fā)作期、恢復期。除了咳嗽及繼發(fā)于痙攣性咳嗽的癥狀，百日 咳會出現(xiàn)其他系統(tǒng)受累的表現(xiàn)：如淋巴細胞增 高；胰島素分泌失調(diào)；咳后嘔吐造成

6、的脫水和營養(yǎng) 不良；神經(jīng)系統(tǒng)改變，包括精神意識改變、暈厥、驚 厥；感染清除后痙攣性咳嗽反復發(fā)作等。發(fā)熱通 常不是百日咳的典型表現(xiàn)，出現(xiàn)發(fā)熱往往提示繼 發(fā)或混合感染。10不典型臨床表現(xiàn)小嬰兒、青少年和成人的 癥狀可能不典型。3 個月內(nèi)嬰兒的卡他期可以短 至無法識別，而發(fā)作期和恢復期會相應(yīng)延長；呼吸 暫停、心動過緩和喂養(yǎng)困難是6 個月內(nèi)嬰兒可能出 現(xiàn)的臨床表現(xiàn)，重癥患兒常在咳嗽后出現(xiàn)屏氣、呼 吸停止甚至呼吸衰竭。因此，小嬰兒出現(xiàn)陣發(fā)性咳嗽、發(fā)紺卻無發(fā)熱時，要警惕百日咳。11年長兒 最突出的癥狀是長期慢性咳嗽。研究發(fā)現(xiàn)12%32%的青少年和成人慢性咳嗽病例是百日咳所致。感染后的1 年內(nèi)痙咳可復發(fā)。B

7、P 感染是未免疫或未獲得完全免疫的嬰幼兒遷延性咳嗽的 重要致病因素之一，也是年長兒童持續(xù)性咳嗽的 一個重要致病因素。百日咳感染可以出現(xiàn)下呼吸道感染的臨床表 現(xiàn)，某些病例類似毛細支氣管炎，在毛細支氣管炎的鑒別診斷中應(yīng)包括百日 咳。研究發(fā)現(xiàn)部分完成疫苗接種的兒童感染BP 可以表現(xiàn)為喘息，因此，建議兒童喘息的鑒別診 斷中也應(yīng)包括百日咳。12診斷標準中國國家衛(wèi)生和計劃生育委員 會、美國疾病預(yù)防控制中心和世界衛(wèi)生組織都提 出了百日咳的診斷標準，在我國標準中，流行病學史是診斷參考條件，兒童百日咳多能追溯到成人患者，與患兒有密切 接觸的家庭成員往往是傳染來源，追問密切 接觸者的慢性咳嗽史非常重要。在百日咳臨

8、床表現(xiàn)中，特征性“痙攣性咳嗽”，或“咳嗽回勾咳”，咳嗽后嘔吐或干嘔可以出現(xiàn)在各個年齡組，可 作為診斷線索。13實驗室特征：淋巴細胞增高是百日咳常見的實驗室特征。理想的細菌培養(yǎng)時機是咳嗽初 始的2 周內(nèi)，即在痙咳出現(xiàn)前和痙咳初期。美國疾 病預(yù)防控制中心推薦在病程的任何時期都可進行 核酸檢查。血清學檢測方法由于存在標準化問 題，診斷效能不高。14世界衛(wèi)生組織標準臨床表現(xiàn)證據(jù)：醫(yī)生診斷的百日咳，或咳嗽超過2 周同時出現(xiàn)1 項或1 項以上的下述表現(xiàn)：痙攣性咳嗽咳后回勾咳后嘔吐實驗室和（或）流行病學證據(jù)分離到BP，或PCR 方法檢測到BP 基因片段，或血清學檢測陽性。15中國衛(wèi)生和計劃生育委員會標準臨床

9、表現(xiàn)證據(jù)：陣發(fā)性痙攣性咳嗽、咳嗽后伴有嘔吐、新生兒或嬰幼兒有原因不明的陣發(fā)性青紫或窒息者持續(xù)咳嗽2 周以上，能排除其他原因者。實驗室和（或）流行病學證據(jù)：白細胞增高，淋巴細胞為主分離到BP恢復期抗體4 倍以上增高。16美國疾病預(yù)防控制中心標準臨床表現(xiàn)證據(jù)：咳嗽持續(xù)2 周出現(xiàn)1 項或1 項以上的下述表現(xiàn)：痙攣性咳嗽咳后回勾咳后嘔吐實驗室和（或）流行病學證據(jù)：百日咳患者接觸史分離到BPBP 核酸檢測陽性17重癥病例與致死性病例重癥百日咳（criti cal pertussis）指需要進入兒科重癥監(jiān)護病房（PI CU）治療的百日咳病例，而惡性百日咳（malignant pertussis）指少見的致

10、死性病例，也稱為致死性百 日咳感染（fatal bordetella pertussis infection）。大多數(shù)重癥百日咳是未接受過免疫接種的嬰兒，這些病例的特征：年齡6 個月，持 續(xù)心動過速，嚴重的白細胞增多癥和淋巴細胞增多，早期出現(xiàn)呼吸困難或呼吸衰竭，常有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。18研究發(fā)現(xiàn)肺高壓，白細胞增高是 不良預(yù)后的主要風險因素。白細胞增高、肺高壓與 機械通氣之間存在關(guān)聯(lián)，危重病例存在肺高壓、 快速進展的壞死性肺炎、難于糾正的低氧血癥、休 克和心力衰竭。3 個月以 下危重病例中，白細胞計數(shù)增高、出生體重低、氣 管插管以及使用一氧化氮是與死亡相關(guān)的預(yù)測因 素，白細胞過多預(yù)示嚴重臨床表現(xiàn)和不

11、良預(yù)后。19治療抗生素治療 疑似及有接觸史的高風險患者 可以不必等待實驗室結(jié)果就開始治療。痙咳前給予有效抗生素可以減輕疾病的嚴重性，但出現(xiàn)痙咳后，抗生素很少改變百日咳的病程和嚴重性， 但使用抗生素的目的是阻斷疾病傳播?？?生素治療時需考慮患者年齡和藥物副反應(yīng)，阿奇霉素和克拉霉素有更好的耐受性，是治療的一線 藥物，如果不能耐受大環(huán)內(nèi)酯類藥物，甲氧芐啶/磺 胺甲基異惡唑可以作為替代選擇，克林霉素也可 作為備選藥物。20對癥治療困擾患兒的主要問題是頻繁咳 嗽，對癥治療可以改善患兒的生活質(zhì)量。治療藥 物包括糖皮質(zhì)激素、支氣管擴張劑、鎮(zhèn)咳藥以及抗組胺藥等，目前沒有公認的推薦意見，百日咳免疫 球蛋白對嚴重

12、病例可能有效，但不能常規(guī)使用。21換血療法危重病例處理 換血療法可移除盡可能多的 白細胞，防止肺高壓進展和呼吸衰竭。指征包括白細胞極度增高或快速升高，同時出現(xiàn)呼吸、心率 增加和水過多的表現(xiàn)等。換血治療的效 果并非盡如人意，要合理選擇病例和實施時機。有 學者認為，白細胞增高并非危重病例的病因，與G蛋白信號系統(tǒng)改變相關(guān)的心肺功能衰竭、肺高壓 才是真正原因。22一氧化氮療法一氧化氮是選擇性肺血管擴張劑，通過肺血 管肌層受體產(chǎn)生血管舒張作用，對體循環(huán)沒有明 顯影響。西地那非是選擇性磷酸二酯酶抑制劑，可使 環(huán)磷酸鳥苷（C-GMP）在肺部平滑肌細胞聚集，從而造成肺血管舒張，并能增強吸入一氧化氮的作用。然而

13、實驗數(shù)據(jù)并不支持其有益于BP 感 染引起的肺高壓，推測是一氧化氮的炎性效應(yīng)和 氣管細胞毒素抵消了其對肺血管的擴張作用。23體外膜肺在危重病例中，體外膜式氧合（ECMO）是最后的 挽救措 施25。較之其他病因，百日咳患者使用ECMO 往往有較高病死率和較長使用 時間。24支氣管鏡治療支氣管鏡術(shù)下藥物灌注，支氣管鏡術(shù)結(jié) 合N-乙酰半胱氨酸、重組人脫氧核糖核酸酶、鏈道 酶進行灌注等治療可以選擇。25免疫新策略2005 年全球 17 個國家的 37 名專家提出全球百日咳計劃（GlobalPertussisInitiative）：（1）對青少年和成人進行普種；（2）對新生兒母親、家庭成員及其密切接種者進行接種；（3）對衛(wèi)生保健工作者和保育員進行選擇性接種；（4）繼續(xù)對46 歲學齡前兒童進行加強免疫；（5）加強和 / 或改進目前嬰幼兒的免疫接種策略。26藥物的預(yù)防藥物預(yù)防可作為疫苗接種以外控制疫情暴發(fā)的輔助手段，推薦使用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，用法與治療相同。藥物的預(yù)防保護作用是有限的，并需注意其不良反應(yīng)。