第五章單基因遺傳病5

1、第五章 單基因(jyn)遺傳病2012年5月共七十七頁遺傳病 遺傳因素作為唯一或主要病因的疾病(jbng)。垂直傳播數(shù)量分布有規(guī)律（家族性）先天性終身性共七十七頁顯（隱）性基因：控制(kngzh)顯（隱）性性狀的基因（A）（a）,顯、隱性基因同時(shí)存在時(shí)顯性基因起作用。等位基因表型和基因型：可觀察到的性狀稱為表型，控制這個(gè)性狀的基因（如Aa）稱為基因型。等位基因：位于一對(duì)(y du)同源染色體的相同位置上控制某一性狀的不同形態(tài)的基因。 純（雜）合體：等位基因中兩個(gè)基因相（不）同，如AA、aa (Aa)。顯（隱）性性狀：相對(duì)性狀中能（不）在雜合體中表達(dá)出來的性狀。共七十七頁單基因(jyn)遺傳:由

2、一對(duì)等位基因控制的遺傳性狀。共七十七頁單基因遺傳?。╯ingle-gene disorder, monogenic disorder） 由一對(duì)等位基因控制而引起的遺傳病稱為單基因遺傳病，其傳遞(chund)遵循孟德爾遺傳律。 共七十七頁人類單基因(jyn)遺傳病的主要遺傳方式常染色體遺傳(ychun)X連鎖遺傳Y連鎖遺傳常染色體顯性遺傳（AD）常染色體隱性遺傳（AR）X連鎖顯性遺傳（XD）X連鎖隱性遺傳（XR）共七十七頁研究(ynji)方法 系譜：從先證者入手(rshu)，追溯調(diào)查其所有家族成員的數(shù)目、親屬關(guān)系及某種遺傳?。ɑ蛐誀睿┑姆植嫉荣Y料，并按一定格式將這些資料繪制而成的圖解。系譜應(yīng)包括

3、家族的正常成員需綜合多個(gè)家族的系譜作綜合分析系譜分析步驟 A、繪制系譜 B、找出患者分布情況 C、分析患者的性別比例 D、判斷遺傳方式 E、分析各成員的基因型共七十七頁共七十七頁OMIM 在線人類(rnli)孟德爾遺傳/sites/entrez?db=omim共七十七頁共七十七頁1開頭的號(hào)(100000-)指常染色體(顯性)基因座位(zu wi)或表型；2開頭的號(hào)(200000-)指常染色體(隱性)基因座位或表型；3開頭的號(hào)(300000-)指X連鎖基因座位或表型；4開頭的號(hào)(400000-)指Y連鎖基因座位或表型；5開頭的號(hào)(500000-)指線粒體基因座位或表型；6開頭的號(hào)(600000-

4、)指常染色體基因座位或表型。 共七十七頁共七十七頁 常于3045歲開始緩慢起病，大腦基底神經(jīng)節(jié)變性導(dǎo)致進(jìn)行性加重的不自主舞蹈(wdo)樣動(dòng)作和智能障礙，最終出現(xiàn)癡呆，病程持續(xù)1020年，患者最終死于各種并發(fā)癥。 致病基因定位于4p16.3 (CAG)n 正常人 n=934 患者 n36常染色體顯性遺傳(ychun)(AD) 顯性致病基因位于122號(hào)常染色體上的遺傳病的遺傳。例1：Huntington舞蹈?。∣MIM#143100） 共七十七頁一個(gè)(y )Huntington舞蹈病系譜共七十七頁例子2：手指(shuzh)（趾）畸形短指并指多指共七十七頁1、典型婚配類型(lixng)（1）Aa x

5、 aa 患者 正常 共七十七頁（2）Ad x Ad 患者(hunzh) 患者(hunzh)共七十七頁常染色體完全顯性遺傳(ychun)的特征男女患病機(jī)會(huì)相等系譜可見連續(xù)遺傳患者雙親中必有一個(gè)為患者，多為雜合子，同胞(tngbo)約有1/2可能性為患者，患者子女中約有1/2將患病雙親無病時(shí)子女一般不患病（除非突變）男女比例系譜情況雙親、子女、同胞其他共七十七頁常染色體隱性遺傳(ychun)（AR）病 隱性致病基因引起的疾病稱為常染色體隱性遺傳病。只有個(gè)體基因型為純合隱性（aa）才發(fā)病。 當(dāng)個(gè)體處于雜合狀態(tài)時(shí),由于有顯性基因的存在，致病基因的作用不能表現(xiàn)，所以雜合子不發(fā)病。這種表型正常但帶有致病基

6、因的雜合子稱為攜帶者。只有當(dāng)隱性基因處于純合狀態(tài)時(shí)，隱性基因所控制的性狀才能表現(xiàn)出來。因此(ync)臨床上所見到的常染色體隱性遺傳病患者，往往是兩個(gè)攜帶者婚配所生的子女。共七十七頁鐮型紅細(xì)胞 例1：鐮狀細(xì)胞(xbo)貧血 間歇性疼痛、貧血（紅細(xì)胞缺乏）、嚴(yán)重感染以及重要器官損傷。 共七十七頁共七十七頁 例2：白化病（基因定位 11q14-q21)(ALBINISM, OCULOCUTANEOUS ,OCA OMIM#203100) 酪氨酸酶酪氨酸 黑色素 皮膚呈白色，毛發(fā)銀白或淡黃色；虹膜呈淡紅色或淡灰色，半透明，瞳孔淡紅，視網(wǎng)膜無色素、畏光，眼球震顫，視力下降；病人(bngrn)對(duì)陽光很敏感

7、，日曬后，皮膚可增厚并發(fā)生鱗狀上皮癌。白化病的發(fā)病是由于黑色素代謝障礙所致。共七十七頁共七十七頁1、典型婚配類型(lixng)（1）Dd x Dd 正常(攜) 正常(攜) 共七十七頁子代基因型： DD Dd dd 表現(xiàn)型：正常 正常(攜) 患者 概率(gil)： 1/4 2/4 1/4 概率比： 3 : 1 在表現(xiàn)型正常的同胞中,雜合子的概率是多少? 2/3共七十七頁（2）DD x Dd 正常(zhngchng) 正常(zhngchng)(攜) 共七十七頁子代(zdi)基因型： DD Dd 表現(xiàn)型：正常 正常(攜) 概率： 1/2 1/2 概率比： 1 : 1共七十七頁（3）dd x Dd 患

8、者(hunzh) 正常(攜) 共七十七頁子代(zdi)基因型： dd Dd 表現(xiàn)型：患者 正常(攜) 概率： 1/2 1/2 概率比： 1 : 1這種情況與AD易混淆,稱為類顯性遺傳(qusidominant inheritance)共七十七頁常染色體隱性遺傳病特點(diǎn)(tdin)：男女發(fā)病機(jī)會(huì)均等系譜中往往看不到連續(xù)遺傳(ychun)現(xiàn)象，常為散發(fā)性患者的雙親往往表型正常，但他們都是致病基因的攜帶者，生育患兒可能性為1/4，患兒正常同胞有2/3可能性為攜帶者；近親婚配導(dǎo)致子女發(fā)病率比非近親婚配高得多。共七十七頁常染色體隱性遺傳病分析時(shí)應(yīng)注意(zh y)問題完全確認(rèn)不完全確認(rèn)（截短確認(rèn)） 選擇偏倚

9、 Weinberg先證者法 C = a (r 1)/a (s 1)a:先證者數(shù) r:同胞(tngbo)中受累人數(shù) s:同胞組人數(shù) 共七十七頁親緣關(guān)系(gun x)和近親婚配 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)上通常將3代內(nèi)有共同祖先的一些個(gè)體稱為近親。 近親婚配的危害主要是子女中患病風(fēng)險(xiǎn)比非近親婚配高，這是由于近親婚配后代基因(jyn)純合的幾率比隨機(jī)婚配高。因此近親婚配會(huì)增加群體中隱性遺傳病的發(fā)病率。 親緣系數(shù)：有共同祖先的兩個(gè)人，在某一位點(diǎn)上具有同一基因的概率。共七十七頁親緣系數(shù)可用系譜中兩者間連線的級(jí)數(shù)(j sh)來判別。一級(jí)親屬：彼此間連線(lin xin)只有一級(jí)，如紅虛線所示2和5間；二級(jí)親屬：彼此間連線

10、有二級(jí)，如藍(lán)虛線所示6和3間；三級(jí)親屬：彼此間連線有三級(jí)，如紫虛線所示2和4間。一級(jí)親屬：彼此間基因相同的概率為1/2的親屬。二級(jí)親屬：彼此間基因相同的概率為1/4的親屬。三級(jí)親屬：彼此間基因相同的概率為1/8的親屬。共七十七頁 近親婚配時(shí)子女患病風(fēng)險(xiǎn)比非近親婚配者高，而且(r qi)疾病越少見，這種傾向越明顯。這是由于近親之間從共同祖先繼承了某些相同的致病基因所致?；榕浞绞饺后w中攜帶者頻率親代同為攜帶者頻率子代患病風(fēng)險(xiǎn)非近親婚配1/1501/1501/1501/1501/150 1/4近親婚配1/1501/1501/81/1501/8 1/4注：1/4為雙親都為肯定(kndng)攜帶者的子代

11、患病風(fēng) 險(xiǎn)，1/8為親代間的親緣系數(shù)（表親）。共七十七頁X連鎖(lin su)遺傳定義 控制某些(mu xi)性狀的基因在X染色體上，這些基因?qū)㈦SX染色體的行動(dòng)而傳遞。分類 X連鎖隱性遺傳（XR） X連鎖顯性遺傳（XD）交叉遺傳 X連鎖遺傳中，男性的致病基因只能從母親傳來，將來傳給女兒，不存在由男性向男性的傳遞。共七十七頁X連鎖(lin su)顯性遺傳（XD）基本概念： 正常(zhngchng)：XbXb XbY 患者: XBXb XBXB XBY, 后二者病情嚴(yán)重定義：一種顯性性狀的基因位于X染色體上的遺傳方式。共七十七頁抗Vit D性佝僂病患者（左）體矮，生長(shngzhng)緩慢例：抗

12、Vit D性佝僂病 P、Ca吸收不良，骨骼發(fā)育畸形，導(dǎo)致O形腿、多發(fā)性骨折、生長(shngzhng)緩慢等、加大Vit D劑量亦不能改善。共七十七頁1、典型婚配類型(lixng)（1）XHX x XY 女性患者 正常男性 共七十七頁子代基因：XHX XHY XX XY 表現(xiàn)型：患者(女) 患者(男) 正常(女) 正常(男) 概率： 1/4 1/4 1/4 1/4 概率比： 1 ： 1 : 1 : 1每胎出生(chshng)患者的機(jī)會(huì)是1/2,男、女機(jī)會(huì)均等。共七十七頁（2）XHY x XX 男性患者(hunzh) 正常女性 共七十七頁子代基因: XHX XY 表現(xiàn)型: 女性患者(hunzh)

13、正常男性 概率: 1/2 1/2 概率比: 1 : 1女兒均得病，兒子均正常。共七十七頁XD系譜特點(diǎn) 1、系譜中女性患者多于男性患者（2 :1）,女性 患者病情可較輕； 2、系譜中可見連續(xù)遺傳； 3、患者雙親中有一方是患者； 4、男性患者的后代中，女兒都患病(hun bn)，兒子都正常，女性患者的后代中，子女各有1/2發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。一個(gè)(y )抗Vit D性佝僂病的系譜8122134567123456789共七十七頁X連鎖(lin su)隱性遺傳（XR）基本概念： 正常女性：XBXB 正常男性(nnxng)：XBY 攜帶者： XBXb 患者：XbXb XbY 定義：一種隱性性狀的基因位于X染色體上

14、的遺傳方式。例：紅綠色盲、甲型血友病共七十七頁共七十七頁血友病A患者(hunzh)皮下出血共七十七頁共七十七頁共七十七頁攜帶血友病A致病基因(jyn)的Victoria女王（18191901） 共七十七頁1、典型婚配類型（1）XhY x XX 男性(nnxng)患者 正常女性 共七十七頁子代基因: XhX XY 表現(xiàn)型: 正常女性(nxng)(攜) 正常男性 概率: 1/2 1/2 概率比: 1 : 1共七十七頁（2）XhX x XY 女性(攜) 正常(zhngchng)男性共七十七頁子代基因: XhX XhY XX XY 表現(xiàn)型:女性(攜) 男性患者 正常(zhngchng)女性 正常(zh

15、ngchng)男性 概率: 1/4 1/4 1/4 1/4 概率比: 1 : 1 : 1 : 1每胎出生患者的機(jī)會(huì)是1/4，兒子中患者的概率1/2，女兒全部正常,其中1/2的概率為攜帶者。共七十七頁（3）XhX x XhY 女性(nxng)(攜) 男性患者共七十七頁子代基因: XhX XhY XhXh XY 表現(xiàn)型:女性(攜) 男性患者 女性患者 正常男性 概率: 1/4 1/4 1/4 1/4 概率比: 1 : 1 : 1 : 1每胎出生(chshng)患者的機(jī)會(huì)是1/2,男、女機(jī)會(huì)均等。共七十七頁XR遺傳(ychun)特征人群中男性患者遠(yuǎn)多于女性患者，系譜中往往只有男性患者；家族性病例中，

16、一般無連續(xù)傳遞現(xiàn)象，但可能每一代都有人發(fā)??；男性患者的兄弟、姨表兄弟、外祖父、外孫、舅父、外甥也有可能是患者，母親一定是攜帶者，姐妹可能為攜帶者；女性患者的父親一定是患者，母親一定是攜帶者;雙親(shungqn)無病時(shí)，兒子可能發(fā)病，女兒不會(huì)發(fā)病。共七十七頁（四） Y連鎖(lin su)遺傳概念 一種(y zhn)遺傳性狀的基因在Y染色體上，此性狀必將隨Y染色體的行動(dòng)而傳遞。特點(diǎn) 父?jìng)饔谧?，女性無此性狀。例：毛耳基因。毛耳：外耳道毛特長共七十七頁影響(yngxing)單基因遺傳病的因素表現(xiàn)度外顯率擬表形基因(jyn)的多效性遺傳異質(zhì)性遺傳早現(xiàn)從性遺傳限性遺傳遺傳印記親緣系數(shù)和近親結(jié)婚延遲顯性X

17、染色體失活不完全顯性遺傳不規(guī)則顯性遺傳共顯性遺傳基因突變共七十七頁 一、表現(xiàn)度 基因在個(gè)體中的表現(xiàn)程度，或具有同一(tngy)基因型的不同個(gè)體或同一(tngy)個(gè)體的不同部位，由于遺傳背景的不同所表現(xiàn)出的程度可有顯著的差異。共七十七頁二、外顯率 一定基因型的個(gè)體形成(xngchng)一定表型的百分率完全外顯率：外顯率為100%不完全外顯率：外顯率100%共七十七頁三、擬表形 由于環(huán)境因素的作用使個(gè)體(gt)的表型恰好與某一特定基因所產(chǎn)生的表型相同或相似。 如嚴(yán)重蛋白質(zhì)缺乏引起的惡性營養(yǎng)不良癥(kwashiokor)，癥狀類似于遺傳性疾病白化病。共七十七頁共七十七頁返回(fnhu)共七十七頁四、

18、基因多效性(pleiotropy)一個(gè)或一對(duì)(y du)突變基因產(chǎn)生的多種繼發(fā)效應(yīng)。如：半乳糖血癥(galactosemia )(AR)原發(fā)缺陷：缺乏磷酸半乳糖尿苷酰轉(zhuǎn)移酶 繼發(fā)癥狀(zhngzhung)： 1、黃疸 2、腹水 3、肝硬化 4、白內(nèi)障 5、智力障礙五、遺傳異質(zhì)性(genetic heterogeneity)一種性狀可以由多個(gè)不同的基因控制。這樣看是不順眼點(diǎn)，這樣看是不順眼點(diǎn)，共七十七頁十七、同一(tngy)基因可產(chǎn)生顯性或隱性突變同一基因的不同突變可引起(ynq)不同方式的遺傳病。六、表型異質(zhì)性同一基因的不同突變可產(chǎn)生不同的表型。共七十七頁七、遺傳早現(xiàn)(genetic anti

19、cipation) 一些遺傳病在世代傳遞過程中有發(fā)病(f bng)年齡提前且病情癥狀逐代加劇的現(xiàn)象。 遺傳性小腦性運(yùn)動(dòng)共濟(jì)失調(diào)（Marie型）共七十七頁十一、遺傳印跡 是指同一基因會(huì)隨著它來自父源或母源而有不同的表現(xiàn)。如：Huntington舞蹈病 母源遺傳：子女的發(fā)病年齡不會(huì)(b hu)提前，癥狀不會(huì)(b hu)加重。 父源遺傳：子女的發(fā)病年齡會(huì)提前，癥狀會(huì)加重。共七十七頁十一(ShY)、延遲顯性雜合子在生命的早期，因致病基因不表達(dá)或表達(dá)尚不足以引起明顯(mngxin)的臨床表現(xiàn)，只在達(dá)到一定年齡后才表現(xiàn)出疾病。出生時(shí)已有癥狀：先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥，某些耳聾出生后不久發(fā)?。罕奖虬Y，半乳

20、糖血癥兒童期發(fā)?。篋uchenne肌營養(yǎng)不良癥，黑朦性白癡青春期發(fā)?。褐珟图I養(yǎng)不良癥發(fā)病年齡差異較大： Huntington舞蹈病共七十七頁八、不穩(wěn)定性重復(fù) 一些遺傳病由動(dòng)態(tài)突變(tbin)所引起，即DNA分子中的某些短串聯(lián)重復(fù)序列發(fā)生不穩(wěn)定性重復(fù)導(dǎo)致疾病。如：脆性X染色體智力障礙綜合征，F(xiàn)MR-1基因5不翻譯區(qū)有不穩(wěn)定的(CGG)n重復(fù)序列。 (CGG)n 正常人 n=650 患者 n=52200共七十七頁九、從性遺傳(sex-conditioned inheritance) 位于常染色體上的基因，由于性別的差異而顯示(xinsh)出男女型分布上的差異或基因表達(dá)程度上的差異。 如：禿頂

21、原發(fā)性血色素病共七十七頁十、限性遺傳(sex-limited inheritance) 位于常染色體上的基因，由于基因表達(dá)的性別限制，只在一種性別表現(xiàn)，而在另一種性別完全(wnqun)不表現(xiàn)。 如：子宮陰道積水癥 前列腺癌共七十七頁十三 X染色體失活（X inactivation) X伴性隱性遺傳的女性雜合子表現(xiàn)出臨床(ln chun)癥狀。 這是因?yàn)榕訶染色體有隨機(jī)失活現(xiàn)象，機(jī)遇使她大部分細(xì)胞中帶有正?；虻腦染色體失活，而帶有隱性致病基因的那條X染色體恰好有活性，從而表現(xiàn)出或輕或重的臨床癥狀。共七十七頁 十四、不完全(wnqun)顯性遺傳 某些單基因遺傳的性狀，雜合體(h t)的表型介于純合體(h t)顯性和純合體(h t)隱性之間的遺傳方式。AAAaaa共七十七頁十五、不規(guī)則顯性遺傳多指（趾） 不完全(wnqun)外顯率 & 表現(xiàn)度不一致I3 應(yīng)患有多指而未表達(dá)出來不完全(wnqun)外顯1234