第十二章血液毒理學(xué)(共11頁(yè))

1、毒理學(xué)基礎(chǔ)復(fù)習(xí)資料 PAGE 19第十二章 血液(xuy)毒理學(xué) （以簡(jiǎn)答題為主）1、對(duì)紅細(xì)胞生成(shn chn)的影響：紅細(xì)胞的生成依賴于血紅蛋白的高速(o s)合成；血紅蛋白的合成依賴于珠蛋白鏈和血紅素兩部分協(xié)調(diào)生成；外源毒物通過(guò)影響珠蛋白鏈合成和血紅素合成，導(dǎo)致血紅蛋白合成減少引起貧血。主要有鐵粒幼細(xì)胞性貧血、巨幼細(xì)胞性貧血、再生障礙性貧血、純紅細(xì)胞再生障礙性貧血、繼發(fā)性貧血2、鐵粒幼細(xì)胞性貧血：是由血紅素合成障礙引起的不同程度小細(xì)胞低色素性貧血；紅細(xì)胞鐵利用障礙性貧血。特點(diǎn)：1、血清鐵蛋白、骨髓外鐵及內(nèi)鐵，出現(xiàn)環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞；2、乙醇、氯霉素、異煙肼、鋅中毒、鉛中毒等可干擾血紅素合成

2、過(guò)程而導(dǎo)致鐵粒幼細(xì)胞性貧血。3、巨幼細(xì)胞性貧血葉酸或維生素B12缺乏導(dǎo)致；維生素B12缺乏：如秋水仙堿、新霉素、乙醇葉酸缺乏：如苯妥英、苯巴比妥、磺胺嘧啶、卡馬西平4、再生障礙性貧血（Aplasia Anemia定義 ：由于各種原因引起的造血干細(xì)胞數(shù)量和功能異常，以致全血細(xì)胞（紅細(xì)胞、血水板、白細(xì)胞）減少而引起的一種綜合征。 各種病因造血干細(xì)胞損傷 骨髓增生不良 外周血全血細(xì)胞減少(Pancytopenia)， 臨床表現(xiàn)為貧血，出血和感染發(fā)熱。5、毒性高鐵血紅蛋白血癥正常人血紅蛋白分子含二價(jià)鐵 (Fe2+)，與氧結(jié)合為氧合血紅蛋白。當(dāng)血紅蛋白中鐵喪失一個(gè)電子，被氧化為三價(jià)鐵 (Fe3+) 時(shí)，

3、即稱為高鐵血紅蛋白 (簡(jiǎn)稱Met Hb)。 正常人血Met Hb僅占血紅蛋白總量的0.5%2%，并且較為恒定。當(dāng)血中Met Hb量超過(guò)這個(gè)數(shù)值時(shí)，稱為高鐵血紅蛋白血癥 (methemoglobinemia)。 癥狀為呼吸困難，發(fā)紺 ；嚴(yán)重時(shí)可致器官缺氧受損, 智力受影響等后遺癥 。6監(jiān)測(cè)內(nèi)容：紅細(xì)胞參數(shù)：紅細(xì)胞、血紅蛋白、血細(xì)胞壓積、平均血細(xì)胞容積、平均血紅蛋白濃度；白細(xì)胞參數(shù)：白細(xì)胞絕對(duì)數(shù)、分類計(jì)數(shù)；血小板計(jì)數(shù)、凝血實(shí)驗(yàn)、外周血細(xì)胞形態(tài)、骨髓細(xì)胞學(xué)、組織學(xué)檢查；潛在(qinzi)血液毒性檢查：網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、海因茨體制備、紅細(xì)胞滲透脆性試驗(yàn)等。第十三章 免疫(miny)毒理學(xué)1、外源性化學(xué)物

4、質(zhì)對(duì)免疫系統(tǒng)的影響(yngxing)：外源性化學(xué)物質(zhì)對(duì)免疫系統(tǒng)的影響表現(xiàn)在三個(gè)方面，即免疫抑制、超敏反應(yīng)和自身免疫反應(yīng)。2、免疫抑制外源化學(xué)物免疫抑制的主要表現(xiàn)：外源化學(xué)物免疫抑制的結(jié)果是宿主抵抗力降低，主要表現(xiàn)為抗感染能力降低和腫瘤易感性增加。3、超敏反應(yīng)（hypersensitivity） 亦稱變態(tài)反應(yīng)（allergy）指已致敏的機(jī)體再次接觸相同抗原后，發(fā)生的一種以生理功能紊亂或組織細(xì)胞病理?yè)p傷為主的異常特異性免疫應(yīng)答。4、（三）自身免疫 自身免疫是指機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)自身成分發(fā)生免疫應(yīng)答的現(xiàn)象，自身免疫性疾病是因機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)自身成分發(fā)生免疫應(yīng)答而導(dǎo)致的疾病。 第十四章 生殖毒理學(xué)1、外源化

5、學(xué)物對(duì)生殖發(fā)育的影響干擾生殖發(fā)育的任何環(huán)節(jié)，并造成損害作用。（鉛、鎳、鎘中毒，農(nóng)藥、有機(jī)化合物與香煙等）可以通過(guò)對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)，特別是對(duì)性腺的作用，發(fā)生間接的影響。神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)內(nèi)分泌功能也有調(diào)節(jié)作用，通過(guò)下丘腦-垂體-睪丸軸(下丘腦-垂體-卵巢軸)兩條途徑作用于生殖發(fā)育過(guò)程 。 2、生殖毒理學(xué)(reproductive toxicology)主要研究外源化學(xué)物對(duì)生殖細(xì)胞發(fā)生、卵細(xì)胞受精、胚胎形成、妊娠、分娩和哺乳過(guò)程的損害作用及其評(píng)定，評(píng)定方法即為生殖毒性試驗(yàn)。發(fā)育(fy)毒理學(xué)(developmental toxicology)主要研究外源化學(xué)物對(duì)胚胎發(fā)育、胎仔發(fā)育以及出生幼仔發(fā)育的影響及其評(píng)定

6、(pngdng)，評(píng)定方法稱為發(fā)育毒性試驗(yàn)，其中主要為致畸試驗(yàn)。 3、生殖毒性(d xn)的評(píng)價(jià) 觀察指標(biāo)：受孕率（）:反映雌性動(dòng)物生育能力以及雌性動(dòng)物受孕情況 正常分娩率（）:反映雌性動(dòng)物妊娠過(guò)程是否受到影響 幼仔出生存活率（）:反映雌性動(dòng)物分娩過(guò)程是否正常 幼仔哺育成活率（）:反映雌性動(dòng)物授乳哺育幼仔的能力 除上述個(gè)指標(biāo)外，還應(yīng)該注意出生幼仔是否有畸形存在，對(duì)死亡的幼仔應(yīng)進(jìn)行畸形檢查，可為下一步致畸試驗(yàn)提供參考 第十五章，神經(jīng)與行為毒理學(xué)（一）神經(jīng)遞質(zhì)代謝的改變可卡因：抑制突觸前膜攝取單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的酶，增加突觸間隙多巴胺/去甲腎上腺素的濃度引起中毒。有機(jī)磷：抑制乙酰膽堿酯酶活性，造成突觸

7、間隙乙酰膽堿的大量蓄積引起中毒。（二）干擾神經(jīng)遞質(zhì)的儲(chǔ)存和/或釋放利血平：干擾儲(chǔ)存遞質(zhì)耗竭麻黃堿：促進(jìn)兒茶酚胺類遞質(zhì)釋放肉毒桿菌毒素：抑制神經(jīng)肌肉接頭處突觸前膜釋放乙酰膽堿，引起遲緩性癱瘓。破傷風(fēng)毒素：阻斷抑制性神經(jīng)元釋放氨基酸遞質(zhì)，導(dǎo)致肌肉強(qiáng)直。毒物可與受體分子發(fā)生相互作用，產(chǎn)生不同的生物學(xué)效應(yīng)：（1）毒物分子可模擬內(nèi)源性配體，激活相應(yīng)的受體，引起激動(dòng)劑樣的作用；（2）毒物分子可能結(jié)合于受體，但并不引起激活效應(yīng)，而是阻斷內(nèi)源性配體的作用(拮抗作用)；（3）毒物可能對(duì)受體產(chǎn)生變構(gòu)效應(yīng)。結(jié)合與受體大分子的相鄰部位，引起構(gòu)象變化而影響復(fù)合體與神經(jīng)的結(jié)合。 第十六章 呼吸毒理學(xué) 1、外源毒物對(duì)呼吸系

8、統(tǒng)損害的類型： 急性：表現(xiàn)為呼吸道粘膜的刺激作用和急性肺炎、肺水腫 慢性：表現(xiàn)為肺氣腫、肺纖維化、哮喘、肺腫瘤等2、一、急性損傷（一）呼吸道損傷急性刺激：刺激性氣體如甲醛(ji qun)、氨、氯氣等水溶性氣體導(dǎo)致；急性炎癥(ynzhng)：水溶性化學(xué)物易引起上呼吸道炎癥；脂溶性毒物可引起支氣管和細(xì)支氣管炎癥；某些過(guò)敏原、有毒顆粒以及感染性微生物可進(jìn)入到肺泡引起肺泡炎或肺炎。（二）壞死：吸入毒性強(qiáng)的毒物或吸入的毒物量大，引起氣管(qgun)組織的壞死。（三）肺水腫（肺急性損傷的標(biāo)志）部位：呼吸膜 機(jī)制：肺泡-毛細(xì)血管屏障通透性增加后果：肺結(jié)構(gòu)和功能的急性損傷；水腫消退后遺留的異常。 評(píng)價(jià)指標(biāo)：肺

9、含水量的測(cè)定3、二、慢性損傷（一）肺纖維化病理特征：肺泡壁（包括呼吸性細(xì)支氣管）彌漫性慢性炎癥和間質(zhì)纖維化部位：肺泡間質(zhì)；小氣道（二）肺氣腫病理特征：肺氣腫是指終末細(xì)支氣管 (呼吸細(xì)支氣管、肺泡管、肺泡囊和肺泡)的管腔異常增大，彈性減退，過(guò)度膨脹，并伴有腔壁的破壞性改變而無(wú)明顯纖維化的一種病理狀態(tài)。部位：終末細(xì)支氣管 ；管腔多見于吸煙引起（三）哮喘：氣管、支氣管對(duì)刺激因子高度敏感，導(dǎo)致反復(fù)發(fā)作的氣短、呼吸困難、哮鳴等氣道梗阻的表現(xiàn)。（四）肺癌可能機(jī)制：1）活化的致癌劑或其代謝產(chǎn)物引起DNA損害；2）活性氧引起DNA損害研究手段：吸煙、氡氣；石棉纖維、砷、鎘等；硅、人造纖維、甲醛4、代表性肺毒性

10、藥物和毒物（1）博來(lái)霉素腫瘤化療藥；可引起急性化學(xué)性肺炎和慢性肺纖維化，甚至呼吸衰竭損害結(jié)果：毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和型肺泡細(xì)胞的壞死，形成水腫和出血，遲延性型肺泡上皮細(xì)胞的增殖，最后肺纖維化使肺泡壁增厚可能機(jī)制：肺缺少使博來(lái)霉素滅活的酶（2）環(huán)磷酰胺抗癌藥和免疫抑制劑；可引起出血性膀胱炎和肺纖維化可能機(jī)制：由細(xì)胞色素P450代謝成丙烯醛等活性代謝物，啟動(dòng)脂質(zhì)過(guò)氧化作用（4）百草枯除草劑；肺臟蓄積作用強(qiáng)；被型和型肺上皮細(xì)胞攝取、活化，通過(guò)肺氧化性毒性機(jī)制引起肺損害；急性作用呈肺水腫，慢性作用呈肺纖維化；特征：彌散性間質(zhì)和肺泡內(nèi)纖維化5、支氣管肺泡灌洗（bronchoalveolar lavage,

11、BAL）用等滲的鹽溶液沖洗和灌注氣管和肺泡區(qū)表面(biomin)的過(guò)程，是一種采集支氣管和肺泡表面脫落細(xì)胞和液體的方法。第十七章 肝臟(gnzng)毒理學(xué)1、肝臟(gnzng)毒理學(xué)：利用毒理學(xué)的基本原理和方法，研究外源毒物對(duì)肝臟的損害作用及其機(jī)制的學(xué)科；是靶器官毒理學(xué)的主要研究領(lǐng)域；在毒理學(xué)研究領(lǐng)域，為了區(qū)別于病毒性肝炎，近年來(lái)將化學(xué)物引起的各種急性和慢性肝臟損害統(tǒng)稱為“化學(xué)性肝損害”（chemically induced liver injury）：短期暴露：肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)蓄積、肝細(xì)胞壞死、肝膽功能障礙等長(zhǎng)期暴露：肝硬化、瘤樣改變等2、（二）脂肪肝（fatty liver）概念：脂質(zhì)積聚含量

12、超過(guò)總重量5的肝臟；特點(diǎn)：肝急性中毒的常見反應(yīng)；可逆；不引起肝細(xì)胞壞死3、（五）肝纖維化與肝硬化概念: 慢性肝損傷晚期，纖維組織逐漸增多，肝臟微循環(huán)變形引起細(xì)胞缺氧并重建，最終肝臟結(jié)構(gòu)由纖維組織壁包繞互連成為重建肝細(xì)胞結(jié)節(jié)4、對(duì)乙酰氨基酚的肝毒性機(jī)制（圖5） 細(xì)胞色素P450將其活化為N-乙酰-對(duì)苯醌（NAPOI），后者可耗竭谷胱甘肽或與肝蛋白結(jié)合，最終導(dǎo)致肝細(xì)胞死亡。5、實(shí)驗(yàn)性肝損傷的體內(nèi)檢測(cè)：血清酶學(xué)檢測(cè)（谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶較簡(jiǎn)便敏感，是應(yīng)用最廣的肝損害檢測(cè)指標(biāo)）肝臟排泄功能檢測(cè)肝臟化學(xué)組成成分改變的檢測(cè)肝臟組織病理學(xué)檢查第十八章 腎臟毒理學(xué)1、功能性指標(biāo)：（1）腎小球?yàn)V過(guò)率（glom

13、erular filtration ratio, GFR）：?jiǎn)挝粫r(shí)間內(nèi)（每分鐘）兩腎生成的超濾液量。 正常值：125ml/min測(cè)定方法：菊粉、內(nèi)生肌酐意義：不僅反映腎小球的功能，而且還反映腎濃縮能力。2、（一）急性腎功能衰竭（ acute renal failure，ARF）：一種可逆的腎小球和腎小管排泄功能不全。其特征為GFR突然減少引起氮質(zhì)血癥。是腎臟(shnzng)對(duì)藥物毒性最常見的反應(yīng)。例如(lr)：乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬3、（四）汞環(huán)境中存在的元素汞（汞蒸氣(zhn q)）、無(wú)機(jī)汞鹽、有機(jī)汞化合物；腎臟的近曲小管是無(wú)機(jī)汞蓄積的主要靶器官；汞所致急性腎毒性主要特征：接觸2448

14、h內(nèi)，出現(xiàn)近曲小管壞死和急性腎衰竭，伴隨腎小球?yàn)V過(guò)率降低。第二十章 藥物臨床安全性評(píng)價(jià)概述藥品：是指用于預(yù)防、治療、診斷人體疾病的，有目的地調(diào)節(jié)人體生理機(jī)能并規(guī)定有適應(yīng)證或者功能主治、用法和用量的物質(zhì)，包括中藥與天然藥、化學(xué)藥和生物制品。新藥臨床前安全性評(píng)價(jià)意義與局限性（一）意義 提供新藥對(duì)人類健康危害程度的科學(xué)依據(jù)，預(yù)測(cè)上市新藥對(duì)人體健康的有害程度，權(quán)衡藥物對(duì)人體的危險(xiǎn)性，保證上市的藥物在臨床劑量下無(wú)毒或毒性很小，即安全、有效。（二）局限性 根據(jù)臨床前安全性評(píng)價(jià)來(lái)預(yù)測(cè)臨床的安全性是有一定風(fēng)險(xiǎn)的，一些新藥上市之后出現(xiàn)毒副作用的而被淘汰。 原因： 一方面是新藥本身，另一方面來(lái)自現(xiàn)有的毒理學(xué)評(píng)價(jià)手

15、段。（1）實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和人對(duì)藥物反應(yīng)的種屬差異。 甲醇對(duì)人眼毒性比強(qiáng)，而對(duì)動(dòng)物眼睛比較輕（2）常規(guī)毒性實(shí)驗(yàn)所用的動(dòng)物多系實(shí)驗(yàn)室培育的品種，反應(yīng)較單一，而臨床病人很廣泛，對(duì)藥物的敏感性各不相同。（3）毒性實(shí)驗(yàn)所用的動(dòng)物多是健康的，而臨床用藥的病人則可能同時(shí)患有多種疾病，而某種疾病的存在往往會(huì)成為發(fā)生某種毒性反應(yīng)的必須條件。（4）動(dòng)物毒性試驗(yàn)中采用大劑量的方法與臨床給藥相差太大，容易造成假象。（5）實(shí)驗(yàn)動(dòng)物數(shù)量有限，那些發(fā)生率低的毒性反應(yīng)，在少量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中難以發(fā)現(xiàn)。一種苯噁洛芬的非甾體抗炎藥，以萬(wàn)分之一的發(fā)生率使61人死亡。藥物非臨床安全性研究質(zhì)量管理規(guī)范 （Good Laboratory Pract

16、ice for Nonclinical Safety Studies，GLP） 國(guó)內(nèi)一般稱為“藥物非臨床安全性研究質(zhì)量管理規(guī)范”，或者“優(yōu)良實(shí)驗(yàn)室規(guī)范”。系指嚴(yán)格實(shí)驗(yàn)室管理的一整套規(guī)范化的規(guī)章制度。是一種法規(guī)性文件，是闡述保證所做的總結(jié)報(bào)告全部資料質(zhì)量及完整性的最低要求的方法和步驟。 GLP規(guī)范(gufn)的主要內(nèi)容硬件：實(shí)驗(yàn)動(dòng)物室和從事研究用的實(shí)驗(yàn)室，必須按照GLP標(biāo)準(zhǔn)涉及施工(sh gng)和維護(hù)，保證空氣潔凈，減少各種微生物、灰塵對(duì)實(shí)驗(yàn)室的影響。軟件：從事安全性研究人員的素質(zhì)和根據(jù)GLP規(guī)范指南制定的SOP及嚴(yán)格執(zhí)行SOP的要求。如：儀器設(shè)備使用前檢驗(yàn)校正，用后做好記錄；實(shí)驗(yàn)記錄不得涂改

17、；實(shí)驗(yàn)報(bào)告要有實(shí)驗(yàn)者、專題負(fù)責(zé)人姓名和日期；實(shí)驗(yàn)試劑和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物要有品名來(lái)源(liyun)等等。GLP實(shí)驗(yàn)室人員和組織機(jī)構(gòu)1. 人員分類中心負(fù)責(zé)人、專題負(fù)責(zé)人、實(shí)驗(yàn)操作人員、質(zhì)量保證人員、其他人員2. 組織機(jī)構(gòu)GLP實(shí)驗(yàn)室運(yùn)行方式第二十一章藥物臨床安全性評(píng)價(jià)基本內(nèi)容（新藥物臨床前毒理研究）第一節(jié) 新藥物臨床前毒理研究的內(nèi)容第二節(jié) 毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)(shyn)的基本原則一、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的三原則(yunz)（一）重復(fù)(chngf)：相同的實(shí)驗(yàn)條件下實(shí)驗(yàn)結(jié)果相同1. 原則與含義：重現(xiàn)性；重復(fù)數(shù) 2. 重現(xiàn)性與重復(fù)數(shù)的辨正關(guān)系：在保證有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的重現(xiàn)性的前提下盡量減少重復(fù)數(shù) 。3.實(shí)驗(yàn)重復(fù)數(shù)的數(shù)量與質(zhì)量的辨證關(guān)

18、系 ：同時(shí)、同地、同條件、同種、同批、同病情。4.實(shí)驗(yàn)條件的嚴(yán)密性和代表性的關(guān)系條件越嚴(yán)密，結(jié)論越確切，但實(shí)驗(yàn)的代表性就可能越差。（二）隨機(jī)：使每個(gè)實(shí)驗(yàn)對(duì)象都有相等的機(jī)會(huì)接受處理1. 隨機(jī)不是隨便。2. 均衡隨機(jī)（分層隨機(jī)）優(yōu)于絕對(duì)隨機(jī)。（三）對(duì)照：沒(méi)有對(duì)照就沒(méi)有比較，也沒(méi)有鑒別1. 對(duì)照應(yīng)復(fù)合齊同可比原則 除了處理因素外，其他所有的條件都一致。2. 對(duì)照能產(chǎn)生監(jiān)控條件變化的作用 陽(yáng)性對(duì)照、陰性對(duì)照 。二、主要影響外推的因素（一）種屬差異及外推1.致畸作用的種屬差異（反應(yīng)停）2.毒物致癌作用的種屬差異（1）自發(fā)腫瘤發(fā)病率的種屬差異（2）對(duì)致癌劑的敏感程度的種屬差異 家兔和小鼠對(duì)煤焦油敏感 大鼠

19、和豚鼠不敏感（3）致癌劑作用的靶器官的種屬差異 芳香胺（二）高劑量效應(yīng)與低劑量效應(yīng)的差異與外推1、高劑量和低劑量下效應(yīng)性質(zhì)可能不同 CS2，高濃度導(dǎo)致末梢神經(jīng)炎，低濃度危害血脂和心血管系統(tǒng) 長(zhǎng)期高劑量乳糖引起的鈣性腎病2、高劑量向低劑量外推的線形關(guān)系的不確定性很多新的物質(zhì)的劑量效應(yīng)關(guān)系或劑量反應(yīng)關(guān)系不是很明確。新 藥 藥 理 學(xué) 研 究概述藥理學(xué)研究(ynji)，是指利用生物（整體動(dòng)物、麻醉動(dòng)物、離體器官、組織、細(xì)胞或微生物培養(yǎng)等）在嚴(yán)格控制的試驗(yàn)條件下，觀察(gunch)藥物的療效及藥動(dòng)學(xué)等，包括主要(zhyo)藥效學(xué)研究、一般藥理學(xué)研究、藥代動(dòng)力學(xué)研究三方面。第一節(jié) 主要藥效學(xué)概念：藥物效

20、應(yīng)動(dòng)力學(xué)簡(jiǎn)稱藥效學(xué)，是研究藥物的生化、生理效應(yīng)及機(jī)制以及劑量與效應(yīng)之間的關(guān)系。藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則1、隨機(jī)2、對(duì)照3、重復(fù)第二節(jié) 一般藥理學(xué)研究一、概述廣義的一般藥理學(xué)（General Pharmacology）是指對(duì)主要藥效學(xué)作用以外進(jìn)行的廣泛的藥理學(xué)研究，包括安全藥理學(xué)（Safety Pharmacology）和次要藥效學(xué)（Secondary Pharmacodynamic）研究。安全藥理學(xué)主要是研究藥物在治療范圍內(nèi)或治療范圍以上的劑量時(shí)，潛在的不期望出現(xiàn)的對(duì)生理功能的不良影響，即觀察藥物對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的影響。第二十二章生物技術(shù)藥物臨床安全性評(píng)價(jià)一、非臨床安全性評(píng)

21、價(jià)的差異二、生物技術(shù)藥物非臨床安全性評(píng)價(jià)中應(yīng)注意的問(wèn)題（自己適當(dāng)簡(jiǎn)化）1、安全性問(wèn)題藥理作用的放大或延伸。 如胰島素引起的低血糖休克。免疫毒性，包括免疫原性、免疫抑制和刺激反應(yīng)及過(guò)敏反應(yīng)。 免疫毒性與超敏性、細(xì)胞(xbo)轉(zhuǎn)化及中和抗體的產(chǎn)生有關(guān)。雜質(zhì)(zzh)或污染物引起的毒性。 宿主細(xì)胞的污染(wrn) 過(guò)敏反應(yīng)及其它免疫病理效應(yīng) 核酸污染物 整合入宿主基因組2、受試物的質(zhì)量用于藥理和毒理試驗(yàn)的藥物應(yīng)與擬用于臨床試驗(yàn)的藥物具有可比性。表達(dá)蛋白宿主細(xì)胞（如細(xì)菌、酵母、哺乳動(dòng)物細(xì)胞等）的污染（殘留蛋白、核酸）可能會(huì)導(dǎo)致潛在的危險(xiǎn)，這些由雜質(zhì)或污染物引起的安全性問(wèn)題應(yīng)盡可能地通過(guò)純化等質(zhì)量控制手

22、段來(lái)解決。3、組織交叉反應(yīng)在首次進(jìn)入臨床試驗(yàn)前，所有抗體類藥品都應(yīng)該完成體外組織交叉反應(yīng)試驗(yàn)用于組織交叉反應(yīng)的人體和動(dòng)物組織 FDA推薦的組織（如腎上腺、膀胱、骨髓、脾臟、肺、肝臟等）。陽(yáng)性和陰性對(duì)照對(duì)結(jié)果的解釋非常重要 缺乏對(duì)照組，無(wú)法判定抗體的特異性結(jié)合。4、相關(guān)動(dòng)物種屬的選擇所謂相關(guān)種屬，是指受試品在該類動(dòng)物上，由于表達(dá)有受試物作用的受體或抗原決定簇(對(duì)單抗而言)，能產(chǎn)生藥理活性。 例如 細(xì)胞因子在安全性評(píng)價(jià)使用中的動(dòng)物種屬上可與相應(yīng)細(xì)胞因子受體結(jié)合，其親和力應(yīng)與其在人相應(yīng)受體上的表現(xiàn)相似，并且產(chǎn)生與預(yù)期人體反應(yīng)相似的藥理反應(yīng)。體外親合力試驗(yàn)、競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合試驗(yàn)及細(xì)胞功能試驗(yàn)等方法是篩選相關(guān)動(dòng)

23、物的常用方法。安全評(píng)價(jià)方案常包括二種相關(guān)動(dòng)物種屬，但是在非相關(guān)種屬動(dòng)物中的毒性試驗(yàn)結(jié)果可能會(huì)誤導(dǎo)，所以在證明合理的情況下,一種相關(guān)動(dòng)物即可。 即使短期毒性試驗(yàn)必須應(yīng)用兩種動(dòng)物，但隨后的長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)也可能使用一種動(dòng)物。 若不存在相關(guān)動(dòng)物，可以考慮應(yīng)用表達(dá)人源受體的轉(zhuǎn)基因動(dòng)物或使用同系蛋白進(jìn)行安全性研究。5、給藥途徑與劑量盡可能與臨床擬用的給藥途徑與頻率相同，如果在受試動(dòng)物體內(nèi)藥物的活性成分清除較快或溶解度偏低，可適當(dāng)增加給藥次數(shù)或給藥容量。如受到生物利用度、給藥途徑或動(dòng)物生理狀態(tài)等限制，也可以采用與臨床不同的給藥途徑。 給藥劑量應(yīng)包括中毒劑量和未觀察到不良反應(yīng)的劑量(NOAEL)，以反應(yīng)劑量效應(yīng)

24、關(guān)系。對(duì)某些毒性很小或無(wú)毒的生物技術(shù)藥物，需根據(jù)藥物預(yù)期的藥理或生理作用、受試物的易得程度以及臨床適應(yīng)癥選擇合理的給藥劑量。目前國(guó)外通常采用的為預(yù)期最大人體暴露量的510倍以上。6、免疫原性生物技術(shù)(jsh)藥物通常對(duì)動(dòng)物具有免疫原性，產(chǎn)品的很多特性會(huì)影響免疫原性：一級(jí)結(jié)構(gòu)、糖基化、雜質(zhì)、宿主細(xì)胞、純化、制劑和儲(chǔ)藏。在重復(fù)給藥的毒性實(shí)驗(yàn)中要對(duì)免疫原性進(jìn)行評(píng)價(jià)，抗體反應(yīng)(fnyng)特征(如抗體滴度、出現(xiàn)抗體的動(dòng)物數(shù)、中和或非中和抗體)應(yīng)予以鑒別。除非在多數(shù)動(dòng)物中抗體中和了生物技術(shù)藥物的藥理學(xué)和/或毒理學(xué)效應(yīng)，否則抗體的檢出不能作為提前(tqin)終止臨床前安全性評(píng)價(jià)或調(diào)整試驗(yàn)設(shè)定觀察時(shí)間的唯一標(biāo)準(zhǔn)。動(dòng)物身上出現(xiàn)的免疫原性，并不能推測(cè)在人體是否會(huì)產(chǎn)生抗體。人體也可能產(chǎn)生抗人源蛋白的血清抗體，但往往在抗體出現(xiàn)后仍存在治療作用。7、藥代動(dòng)力學(xué)（pharmacok