第七章細(xì)菌感染免疫

1、第七章細(xì)菌感染免疫第一節(jié)正常菌群與機(jī)會(huì)致病菌 一、正常菌群（normal flora） 存在于正常人的體表以及與外界 相同的腔道粘膜上的、正常情況 下對(duì)人無(wú)害的細(xì)菌。 正常菌群的生理學(xué)意義 正常菌群營(yíng)養(yǎng)作用生物拮抗免疫作用抗衰老作用抗腫瘤作用腸道益生菌的保護(hù)作用 正常菌群 機(jī)會(huì)致病菌 特定條件寄居部位改變免疫功能低下菌群失調(diào)致病條件 二、機(jī)會(huì)致病菌 機(jī)會(huì)性致病菌主要特點(diǎn)： 來(lái)源于人體正常菌群，但在異常情況下引起菌群失調(diào)。 1.毒力弱或無(wú)明顯毒力。 2.常為耐藥菌或多重耐藥菌。 3.新的機(jī)會(huì)性致病菌不斷出現(xiàn)。 菌群失調(diào)（dysbacteriosis） 宿主某部位正常菌群中各菌種間的比例發(fā)生較大幅

2、度變化而超出 正常范圍的狀態(tài)。 菌 群 失 調(diào) 的 原 因 長(zhǎng)期大量使用抗生素、放射性核素、激素等治療，殺滅大量敏感菌，使某些條件致病菌或耐藥菌優(yōu)勢(shì)增生。 因 感 染 以 及 慢性 消 耗 性 疾 病 等 使 病 人 的 免 疫 功 能 低 下。 因 手 術(shù) 或 器械 性 檢 查 等 醫(yī) 療 措 施 使 局 部 免 疫 力 受 損，而有 利 于 細(xì) 菌 的 侵 入。一二三三、微生態(tài)平衡與失調(diào) 微生態(tài)平衡（microeubiosis） 正常微生物群與其宿主生態(tài)環(huán)境在長(zhǎng)期進(jìn)化過(guò)程中形成生理性組合的動(dòng)態(tài)平衡。微生態(tài)失調(diào)（microdysbiosis） 正常微生物群與其宿主之間的平衡在外界環(huán)境因素的影

3、響下被破壞，由生理性組合轉(zhuǎn)變?yōu)椴±硇越M合狀態(tài)。第二節(jié)細(xì)菌的致病性 感染(infection) 微生物在宿主體內(nèi)生活時(shí)與宿主相互作用并導(dǎo)致不同程度的病理變化的過(guò)程。 外來(lái)微生物體內(nèi)微生物宿主微生物感染傳染致病性(pathogenicity): 病原微生物能引起感染的能力。毒力（virulence） 致病菌的致病性強(qiáng)弱程度。半數(shù)致死量(median lethal dose,LD50) 半數(shù)感染量(median infective dose,ID50) 在規(guī)定時(shí)間內(nèi)，使一定體重或年齡的某種動(dòng)物半數(shù)死亡或感染所需要的最小細(xì)菌數(shù)或毒素量。細(xì)菌引起疾病的條件 細(xì)菌毒力的強(qiáng)弱 細(xì)菌侵入宿主體內(nèi)的數(shù)量 細(xì)菌入

4、侵的部位 宿主的免疫力毒力細(xì)菌的毒力物質(zhì)侵襲力毒素表面結(jié)構(gòu)侵襲性物質(zhì)外毒素內(nèi)毒素(一)侵襲力(invasiveness)：致病菌能突 破宿主皮膚、粘膜生理屏障,進(jìn)入 機(jī)體并在體內(nèi)定植、繁殖和擴(kuò)散 的能力。 1. 粘附素:使細(xì)菌粘附在敏感細(xì)胞的表面， 利于細(xì)菌的定植、繁殖。與細(xì) 菌的致病性密切相關(guān)。 如菌毛； 脂磷壁酸等。 2. 莢膜: 具有抗吞噬和阻撓殺菌物質(zhì)的 作用。黏附與定植-表面結(jié)構(gòu) 侵襲素：使細(xì)菌能夠侵入敏感細(xì)胞內(nèi)。 侵襲性酶：利于細(xì)菌在組織中擴(kuò)散； 如血漿凝固酶；透明質(zhì)酸酶； 鏈激酶；鏈道酶；膠原酶等。 微菌落微菌落生物膜微菌落微菌落微菌落微菌落微菌落微菌落 由細(xì)菌及其所分泌的胞外多

5、聚物構(gòu)成的膜狀細(xì)菌群體。利于細(xì)菌粘附；阻擋抗生素的滲入及免疫系統(tǒng)的殺傷作用。(二) 毒素 1.外毒素(exotoxin)： 細(xì)菌在細(xì)胞內(nèi)合成后分泌至細(xì)胞外 毒性強(qiáng) 細(xì)胞毒 對(duì)機(jī)體的組織器官有選擇作用 神經(jīng)毒 蛋白質(zhì)；不耐熱 腸 毒 抗原性；刺激機(jī)體產(chǎn)生抗毒素 外毒素 類(lèi)毒素 分子結(jié)構(gòu)為A-B模式0.3%0.4%甲醛2.內(nèi)毒素(endotoxin) 菌體破裂后才釋放出來(lái)。 毒性弱。 脂多糖，耐熱，100 1h不被破壞。 抗原性弱，抗體無(wú)中和作用； 不能用甲醛脫毒為類(lèi)毒素。 對(duì)組織無(wú)選擇性，引起的毒性作用大致相同。 發(fā)熱反應(yīng)； 白細(xì)胞反應(yīng)； 內(nèi)毒素血癥與內(nèi)毒素休克； Shwartzman與DIC內(nèi)

6、毒素結(jié)構(gòu)示意圖第三節(jié) 宿主的免疫防御機(jī)制 非特異性免疫 特異性免疫 非 特 異 性 免 疫屏障結(jié)構(gòu)體液因素皮膚與粘膜胎盤(pán)屏障血腦屏障補(bǔ)體溶菌酶防御素吞噬細(xì)胞自然殺傷細(xì)胞1.皮膚與粘膜的機(jī)械阻擋作用 健康完整的皮膚和粘膜有阻擋和排 除病原微生物的作用。 可分泌多種殺菌物質(zhì)。 正常菌群的拮抗作用。 屏 障 結(jié) 構(gòu)2.血腦屏障： 阻擋病原體及其毒性產(chǎn)物從血流進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。 3.胎盤(pán)屏障： 防止母體內(nèi)的病原微生物進(jìn)入胎兒體內(nèi)，保護(hù)胎兒免受感染。 吞 噬 作 用小吞噬細(xì)胞-主要指血液中的中性粒 細(xì)胞。大吞噬細(xì)胞-即單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng) （mononuclear phagocyte system, MPS

7、） 包括血液中的單核細(xì)胞和各種 組織器官中的巨噬細(xì)胞。 1吞噬和殺菌過(guò)程 趨化：吞噬細(xì)胞定向聚集到局部炎 癥部位。 接觸： 即病原體附著到吞噬細(xì) 胞表面。 吞入： 形成吞噬體（phagosome） 吞噬（phagocytosis） 吞飲（pinosome） 殺滅與消化： 形成吞噬溶酶體（phagolysome） 2.殺菌作用： 主要借助于溶酶體內(nèi)的依氧和非依氧兩大殺菌系統(tǒng)。 依氧殺菌系統(tǒng)： 通過(guò)氧化酶的作用，使分子氧活化成為多種活性氧中介物（reactive oxygen intermediate, ROI），直接作用于微生物。 通過(guò)髓過(guò)氧化物（myeloperoxidase, MPO）和鹵化

8、物的協(xié)同而殺滅微生物。 非依氧殺菌系統(tǒng)： 不需要分子氧的參與，主要由酸性環(huán)境、溶菌酶和殺菌性蛋白構(gòu)成。未激活的巨噬細(xì)胞的殺菌效力較弱；活化巨噬細(xì)胞（需要T細(xì)胞介導(dǎo)應(yīng)答中釋放的淋巴因子,其中以IFN-最為重要）殺菌效力明顯增強(qiáng)， 能有效殺傷、清除細(xì)胞內(nèi)寄生的病原體。 完全吞噬：病原體在吞噬溶酶體中被 殺滅和消化，未消化的殘?jiān)?被排出胞外。 不完全吞噬：某些胞內(nèi)寄生菌或病毒等 病原體在免疫力低下的機(jī)體 中，只被吞噬卻不被殺死， 稱(chēng)為不完全吞噬。 不完全吞噬造成細(xì)菌的擴(kuò)散。組織損傷： 吞噬細(xì)胞在吞噬過(guò)程中，溶酶體釋放的多種水解酶也破壞鄰近的正常組織細(xì)胞，造成組織損傷和炎癥反應(yīng)。體 液 因 素1補(bǔ)體（

9、complement） 2溶菌酶（lysozyme） 3防御素 (defensin) 特 異 性 免 疫體液免疫細(xì)胞免疫IgGIgDIgMIgEIgACD+4Th1CD + 8CTL穿孔素絲氨酸蛋白酶IFN-IL-2、TNF- 粘膜免疫 特異性免疫(specific immunity) 獲得性免疫(acquired immunity) 個(gè)體出生后，在生活過(guò)程中與致病菌及其毒性代謝產(chǎn)物等抗原分子接觸后產(chǎn)生的一系列免疫防御功能。 特點(diǎn)： 針對(duì)性強(qiáng),只對(duì)引發(fā)免疫力的相同抗原有作用，對(duì)他種抗 原無(wú)效。 不能遺傳給后代,需個(gè)體自身接觸抗原后形成,一般需 1014天。 再次接觸相同抗原，其免疫強(qiáng)度可增加。

10、 （一)抗胞外菌感染的免疫 胞外菌（extracellular bacteria） 指寄居在宿主細(xì)胞外的細(xì)菌。 人類(lèi)的多數(shù)致病菌屬胞外菌，如葡萄球菌、鏈球菌等?？咕庖叩奶攸c(diǎn) 抗胞外菌感染的主要目的是- 殺滅細(xì)菌 中和毒素 抗體對(duì)胞外菌的作用主要表現(xiàn)為：（1）阻止細(xì)菌粘附： sIgA 的作用（2）調(diào)理吞噬作用 ：吞噬細(xì)胞表面 具抗體IgG的Fc受體和補(bǔ)體C3b受體。 (1) 阻止細(xì)菌粘附 (3) 激活補(bǔ)體溶菌：IgM、IgG抗體與抗 原的復(fù)合物激活補(bǔ)體經(jīng)典途徑。 (4) 中和細(xì)菌外毒素： 抗毒素起主要保護(hù)作用。 抗毒素只能與游離的外毒素結(jié)合才有中和作用。 盡可能早期、足量使用抗毒素。 非特異性

11、免疫有一定防衛(wèi)能力。 抗體、補(bǔ)體的調(diào)理作用，以及抗體 的中和毒素作用，在抗胞外菌感染 中起主導(dǎo)作用。 胞外菌的消除，主要依靠體液免疫系統(tǒng)特異性抗體的作用?？贵w與補(bǔ)體協(xié)同，作用可得到加強(qiáng)。(二)抗胞內(nèi)菌感染的免疫 少數(shù)致病菌主要寄生于細(xì)胞內(nèi)，稱(chēng)為胞內(nèi)菌（intracellular bacteria） 兼性胞內(nèi)菌（facultative intracellular bacteria ） 對(duì)人類(lèi)致病的兼性胞內(nèi)菌： 結(jié)核分枝桿菌、麻風(fēng)分枝桿菌、傷寒沙門(mén)菌、布魯菌、肺炎軍團(tuán)菌和李斯特菌等。 專(zhuān)性胞內(nèi)菌（obligate intracellular bacteria） 只能在細(xì)胞內(nèi)生存, 如立克次體和衣原

12、體?？拱麅?nèi)菌感染的主要目的是- 殺滅細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌 特異性細(xì)胞免疫是主要的防御機(jī)制。 在致病過(guò)程中，胞內(nèi)菌也有存在于 細(xì)胞外的階段，故特異性抗體也有輔 助抗菌作用。 胞內(nèi)菌主要被單核巨噬細(xì)胞吞噬?；罨膯魏司奘杉?xì)胞產(chǎn)生活性氧中介物（ROI）、活性氮中介物（RNI）的能力增強(qiáng)，尤其是大量一氧化氮（NO）的產(chǎn)生，使之能有效殺傷多種胞內(nèi)菌。 2.細(xì)胞免疫： 因特異性抗體不能進(jìn)入胞內(nèi)發(fā)揮作用，抗胞內(nèi)菌感染的免疫主要是以T細(xì)胞為主的細(xì)胞免疫。 CD+4 Th1細(xì)胞是胞內(nèi)寄生菌感染的重要免疫因素 。 抗 菌免 疫 抗胞外菌感染 抗胞內(nèi)菌感染吞噬細(xì)胞抗體補(bǔ)體吞噬細(xì)胞 NKCD4+ Th1第四節(jié)感染的發(fā)生與發(fā)展一

13、、感染的來(lái)源與傳播 外源性感染（exogenous infection） 病人；帶菌者；病畜和帶菌動(dòng)物。 內(nèi)源性感染(endogenous infection) 條件致病菌； 隱伏狀態(tài)存在于體內(nèi)的致病菌。傳播方式與途徑 呼吸道傳播：肺結(jié)核；百日咳；軍團(tuán)病 消化道傳播：菌??；傷寒；霍亂；食物中毒。 皮膚創(chuàng)傷傳播：氣性壞疽；化膿性感染。 節(jié)肢動(dòng)物傳播：鼠疫；恙蟲(chóng)病。 性傳播：淋病；梅毒。 多途徑感染：有些致病菌的傳播可有呼吸道、 消化道、皮膚創(chuàng)傷等多種途徑。 如結(jié)核分支桿菌；炭疽芽孢桿菌。 （一）隱性感染(inapparent infection) 當(dāng)宿主的抗感染免疫力較強(qiáng)，或入侵的病菌數(shù)量不多、

14、毒力較弱，感染后對(duì)機(jī)體損害較輕，不出現(xiàn)或出現(xiàn)不明顯的臨床癥狀。又稱(chēng)亞臨床感染。 隱性感染后，機(jī)體?？色@得足夠的特異性免疫力，能夠抗御相同致病菌的再次感染。二、感染的類(lèi)型 （二）顯性感染(apparent infection) 當(dāng)宿主抗感染的免疫力較弱，或侵入的致病菌數(shù)量較多、毒力較強(qiáng)，以致機(jī)體的組織細(xì)胞受到不同程度的損害，生理功能也發(fā)生改變，出現(xiàn)一系列的臨床癥狀和體征。 按病情緩急不同分為：急性感染；慢性感染。 按感染部位不同分為：局部感染；全身感染。急性感染(acute infection) 發(fā)作突然，病程較短，一般是數(shù)日至 數(shù)周。病愈后，致病菌從宿主消失。 如：腦膜炎球菌；霍亂球菌； 腸產(chǎn)

15、毒性大腸桿菌等。慢性感染(chronic infection) 病程緩慢，常持續(xù)數(shù)月至數(shù)年。 如：結(jié)核分支桿菌；麻風(fēng)桿菌。局部感染(local infection ) 致病菌侵入宿主體后，局限在一定部位生長(zhǎng)繁殖引起病變。如癤 、癰等。全身感染(systemic infection ) 感染發(fā)生后，致病菌或其毒性代謝產(chǎn)物向全身播散引起全身性癥狀。全身性細(xì)菌感染： 毒血癥 (toxemia) 細(xì)菌產(chǎn)生的外毒素進(jìn)入血流，經(jīng)血液到達(dá)易感的組織和細(xì)胞引起特殊的毒性癥狀。如白喉、破傷風(fēng)等。 內(nèi)毒素血癥(endotoxemia) 革蘭氏陰性菌侵入血流，并在其中大量繁殖、崩解后釋放出大量?jī)?nèi)毒素；或病灶內(nèi)大量革蘭氏陰性菌死亡、釋放出的內(nèi)毒素入血所致。菌血癥（bacteremia） 致病菌由局部進(jìn)入血流，但未在血流中生長(zhǎng)繁殖，只是短暫的一過(guò)性通過(guò)血循環(huán)到達(dá)體內(nèi)適宜部位后再進(jìn)行繁殖而致病。敗血癥(septicemia) 致病菌侵入血流后，在其中大量繁殖并產(chǎn)生毒性產(chǎn)物，引起全身性中毒癥狀。 膿毒血癥(pyemia) 化膿性細(xì)菌侵入血流后，在其中大量繁殖，并通過(guò)血流擴(kuò)散至宿主體的其他組織或器官，產(chǎn)生新的化膿性病灶。（三）帶菌狀態(tài) 致病菌在顯性感染或隱性感染后并未立即消失，在體內(nèi)繼續(xù)留存一定時(shí)間，與機(jī)體免疫力處于相對(duì)平衡狀態(tài)，是為帶菌狀態(tài)。第五節(jié)醫(yī) 院 感