從新版GINA的演變看支氣管哮喘的診治策略

1、從新版GINA的演變看 支氣管哮喘的診治策略北京協(xié)和醫(yī)院呼吸科 許文兵 哮喘氣道的慢性炎性疾病各型、各期哮喘的共同病理學特征變異的氣流阻塞-可逆性 -自發(fā)性，治療后氣道高反應性 過敏原 ，非過敏原炎性細胞的浸潤炎性介質(zhì)的釋放氣道炎癥 ：與哮喘癥狀發(fā)展的關(guān)系CytokinesIgEMast CellEosinophil+ AllergenMediators ofInflammationDamage toepitheliumStimulationof nervesSwellingMucussecretionContractionof airwaysmooth muscleInhaledAllerg

2、enAntigenPresenting andT-cellsASTHMAAirwaySurfaceGlobal Initiative for Asthma Acute on chronic inflammation慢 性 炎 癥結(jié) 構(gòu) 改 變急性炎癥發(fā)作激素療效反應時間哮喘炎癥發(fā)展過程Barnes PJ短效B2激動劑全身激素吸入型激素吸入激素長效B2激動劑茶堿Epithelial damageP Jeffery, in: Asthma, Academic Press 1998Basement membrane thickeningSmooth muscle hyperplasiaAirway

3、Remodelling in Asthma:Not an entirely reversible disease哮喘的診斷家族史及癥狀 特征體格檢查過敏狀況檢查:發(fā)現(xiàn)過敏原肺功能檢查FEV1.0FVC PEFR激發(fā)試驗血氣分析哮喘嚴重程度分級間斷發(fā)作輕度持續(xù)中度持續(xù)重度持續(xù)Global Initiative for Asthma 哮喘嚴重度分級目的：分級診斷，規(guī)范治療用藥分級治療：指導用藥分級標準：癥狀，肺功能，目前用藥情況哮喘治療的目標最少的(理想，無)哮喘癥狀，包括夜間癥狀最少的(不常有的)哮喘發(fā)作(加重)無急診就醫(yī)最少(或無)需用 2激動劑無活動受限，包括運動PEF變異率20%(接近)正

4、常PEF 最少的(或無)藥物副作用全球哮喘防治創(chuàng)議(GINA 2002年) 哮喘管理計劃- 6 部分教育評價和監(jiān)護哮喘避免誘因急性發(fā)作的 治療計劃規(guī)律隨訪Global Initiative for Asthma 建立個人診治計劃 一 級 二 級 三 級 四 級 降 級 治 療 間 斷 發(fā) 作 輕 度 持 續(xù) 中 度 持 續(xù) 嚴 重 持 續(xù) 適級開始治療 哮喘控 制至少 3個月降級治療 哮喘長期治療 - 分級方案Global Initiative for Asthma (1999)哮喘治療原則長期、規(guī)范、持續(xù)、個體化發(fā)作期：快速緩解癥狀；解攣+抗炎緩解期：長期抗炎治療，控制發(fā)作、 降低AHR，避

5、免觸發(fā)因素哮喘用藥原則支氣管擴張劑 不逆轉(zhuǎn)氣道炎癥，氣道高反應性用于緩解癥狀抗炎藥物是目前最有效的哮喘控制藥物 糖皮質(zhì)激素是最強的抗炎藥 Global Initiative for Asthma 糖皮質(zhì)激素是最有效的抗炎治療治療前吸入布地奈德(1200g/天3月)Laitinen LA,et al.J Allergy Clin Immunol 1992;90:32-42 抗炎藥使用原則分級或適級治療哮喘控制不好升級治療早期足量用藥 長期用藥阻斷氣道炎癥的發(fā)展 控制癥狀、改善肺功能 降低氣道的反應性 聯(lián)合用藥在低中劑量的激素治療時聯(lián)合用藥比 單純增加激素劑量時效果更好治療避免或控制激發(fā)因素STE

6、P 1: 間歇性發(fā)作避免或控制激發(fā)因素STEP 2: 輕度持續(xù)避免或控制激發(fā)因素STEP 3: 中度持續(xù)避免或控制激發(fā)因素STEP 4: 嚴重而持續(xù)控制藥：每天用藥吸入激素如果需要，增加皮質(zhì)激素的劑量或加用長效支氣管擴張劑緩解藥按需吸入2激動劑控制藥：每天用藥吸入激素和長效支氣管擴張劑考慮使用抗白三烯制劑緩解藥按需吸入2激動劑緩解藥按需吸入2激動劑緩解藥按需吸入2激動劑控制藥：每天多次用藥吸入激素長效支氣管擴張劑口服激素不需用控制藥在核實吸入技術(shù)的正確性和依從性后仍未控制者治療方案向上調(diào)整控制后治療下調(diào)每一階段教育是基本的癥狀控制至少三個月后減少治療藥物持續(xù)監(jiān)護GINA Guidelines

7、1998提出哮喘治療的目標強調(diào)抗炎治療吸入糖皮質(zhì)激素分級或適級治療哮喘控制不好升級治療早期足量用藥 長期用藥1995年GINA方案的特點哮喘控制現(xiàn)狀與治療目標的差距影響哮喘療效的因素正確診斷是否為哮喘合并其他疾病程度分級輕度間隙輕度持續(xù)中度持續(xù)重度持續(xù)有效治療性質(zhì) 劑量副作用吸入方法和裝置 病人順應性用藥次數(shù)操作簡易程度經(jīng)濟性醫(yī)療費用誤工，機會成本哮喘診斷不足是一個普遍的問題全世界范圍內(nèi)都存在哮喘未能得到充分診斷的問題在兒童和成人的流行病學調(diào)查中不斷提示哮喘診斷不清，其結(jié)果導致治療的不當(GINA2002)因未考慮用藥因素許多患者的病情被低估(n=4362)Liard, ERJ, 2000“間

8、歇發(fā)作人數(shù)4006008001,000僅根據(jù)癥狀和FEV1間歇發(fā)作60%輕度持續(xù)22%中度持續(xù)15%重度持續(xù)3%200400600200同一組病人根據(jù)癥狀 FEV1及 使用藥物 未考慮用藥step1step2step3step4Step1 953575(60%)207(22%)140(15%)31(3%)Step2 1368659(48%)295(22%)414(30%)Step3 1269824(65%)445(35%)Step4 743743(100%)將用藥情況考慮后的嚴重度重新分布考慮用藥因素后的病人重新分布未將用藥情況考慮在內(nèi)許多輕度哮喘實際比醫(yī)生及病人認識的更嚴重病人主訴癥狀的嚴重

9、程度通常較低臨床哮喘嚴重度被低估的原因未治療哮喘病人嚴重度分級診斷標準(GINA2002)已治療哮喘病人嚴重度分級診斷標準(GINA2002)目前治療用藥級別間歇發(fā)作中度持續(xù)重度持續(xù)輕度持續(xù)間歇發(fā)作中度持續(xù)重度持續(xù)輕度持續(xù)重度持續(xù)中度持續(xù)輕度持續(xù)重度持續(xù)重度持續(xù)嚴重程度分級間歇發(fā)作用藥輕度持續(xù)用藥中度持續(xù)用藥中度持續(xù)重度持續(xù)重度持續(xù)病人癥狀及目前治療的肺功能 2002年GINA方案新型分級的意義鑒于吸入糖皮質(zhì)激素抗炎的明顯滯后和用藥所致的病情低估有利于已治療患者（糖皮質(zhì)激素/支氣管擴張劑）的分級糾正以前的不規(guī)則治療更好指導升級治療不會由此引起治療過度，因按此分級控制滿意3個月同樣降級治療哮喘控

10、制的定義最少的(理想，無)哮喘癥狀，包括夜間癥狀最少的(不常有的)哮喘發(fā)作(加重)無急診就醫(yī)最少(或無)需用 2激動劑無活動受限，包括運動PEF變異率1 2 天 & 4 次80% 預計值，無無無無良好控制2個以上指標: 哮喘治療-遇到的問題 部分病人治療控制不滿意藥物的問題持續(xù)接觸過敏原感染(病毒、細菌、霉菌) 食道反流 鼻竇炎 支氣管擴張相對快速緩解藥而言，抗炎藥物使用滯后抗炎藥物快速緩解劑Data on file. GlaxoSmithKlineRabe et al. Eur Respir J 20000204060801002018161080787042020406080100USA

11、2626301876817544020406080100重度中度輕度間歇11128758595151病人% 病人% 歐洲亞太地區(qū)重度中度輕度間歇重度中度輕度間歇哮喘治療藥物問題 激素吸入劑量不足 藥物性質(zhì)的局限 副作用的影響吸入方法不正確 病人依從性差吸入劑量不足普遍存在的問題對吸入激素顧慮，未按GINA方案適級用藥哮喘控制的艱難性估計不足吸入療法的地位認識不夠?qū)ξ爰夹g(shù)執(zhí)行得不好長期吸入用藥的重要性理解不夠，減量過早，療程不夠氣道阻塞嚴重，藥物難于均勻分布于支氣管吸入劑量不足解決辦法早期足量用藥正確分級，充分考慮用藥情況適級治療，控制不滿意者升級通過宣教，解除醫(yī)生， 患者對激素的恐懼堅持長期

12、用藥使用霧化吸入聯(lián)合用藥哮喘治療新策略-聯(lián)合用藥抗炎+解痙聯(lián)合治療-在低中劑量的激素治療時聯(lián)合用藥比單純增加激素劑量時效果更好哮喘病人的治療方案加吸入長效 2激動劑加倍劑量吸入激素加緩釋茶堿加抗白三烯藥物 如控制不好:低劑量吸入激素平滑肌 功能障礙氣道炎癥炎癥細胞的滲出/活化粘膜水腫細胞的增殖上皮損傷基底膜增厚支氣管狹窄氣道高反應性過度增生炎癥介質(zhì)釋放癥狀/哮喘惡化長效2受體激動劑激素長效2受體激動劑與激素的互補作用模式激素與2受體激動劑之間的相互作用2-受體 激素對2-受體的作用 激素受體激素抗炎作用 2-激動劑對激素受體的作用2-受體激動劑支氣管擴張作用Barnes Nice 2001激素

13、增加呼吸道粘膜2-受體數(shù)量Baraniuk et al 1997000.40基線BDP100g 3天2-受體密度*p0.04*沙美特羅增加細胞漿中糖皮質(zhì)激素受體的移位對照SalmeterolFPSalmeterol+ FP細胞漿細胞核Rudiger et al, 2000Busse, J Allergy Clin Immunol, 19991020304001234時間 (周)*沙美特羅50 g bd + ICS扎魯司特 20 mg bd + ICS* p 0.05, * p 0.001 vs ZAF清晨PEF(L/min)較基線值的改變吸入激素+沙美特羅或扎魯司特OPT

14、IMA 研究顯示：對未曾吸入激素的輕度持續(xù)哮喘患者，應選擇單用普米克都保安慰劑普米克200ug普米克200ug奧克斯9ug比 例0.000.0440.0730.083控制不良天數(shù)的比例0.078普米克200ug普米克 200ug奧克斯 9ug普米克 400ug奧克斯 9ug比 例0.000.0300.0980.123 普米克 400ug控制不良的比例OPTIMA 研究顯示：對已吸入激素的輕度持續(xù)哮喘患者，應加用奧克斯都保Pauwels et al. NEJM 1997 00.51普米克 100g bid加重次數(shù) / 人 / 年普米克 100g b

15、id+ 奧克斯都保 9g bid普米克 400g bid普米克 400g bid+ 奧克斯都保 9g bid 增加普米克 劑量: p 0.001 外加的奧克斯都保 : p= 0.014 普米克 800mg 對普米克 200mg + 奧克斯都保 : p= 0.031-26%-49%-63%福莫特羅和布地奈德聯(lián)合應用減少哮喘嚴重發(fā)作FACET研究顯示：Pauwels et al. NEJM 1997 400102030加重次數(shù) / 人 / 年普米克100g bid普米克 100g bid+ 奧克斯都保 9g bid普米克 400g bid普米克 400g bid+ 奧克斯都保 9g bid增加普米

16、克 劑量: p 0.001外加的奧克斯都保 : p 1000g BDP或等劑量)或 吸入激素(500-1000g BDP或相當劑量)加上白三烯調(diào)節(jié)劑哮喘長期控制治療方案(成人) GINA 2002年嚴重度Step4重度持續(xù)每日控制用藥吸入激素(1000g BDP或等劑量)加上長效吸入型2受體激動劑根據(jù)病情需要，加用以下一種或幾種藥物緩釋茶堿白三烯調(diào)節(jié)劑長效口服2受體激動劑口服激素其他選擇方案哮喘長期控制治療方案(成人) GINA 2002年影響臨床吸入皮質(zhì)激素選擇的因素- 藥物是否有效?- 是否安全?- 使用是否方便?- 費用如何?藥物與吸入裝置綜合分析2002年GINA達到控制的方法用一個高

17、劑量的藥物治療使哮喘能很快控制（例如，高劑量的皮質(zhì)激素長效激動劑），而后再逐漸降級或在最適合于病人哮喘嚴重度的那一級上開始用藥，如需要升級加藥治療第一種方法較好GINA 2002藥物性質(zhì)的影響解決方法 變換藥物及裝置 小劑量聯(lián)合使用 試用新型藥物 如白三烯受體拮抗劑吸入方法不正確解決辦法 耐心培訓患者正確使用吸入裝置使用簡便易學的裝置（如準納器,都保 ) 使用霧化吸入重癥哮喘嬰幼兒,高齡患者聯(lián)合療法是治療中重度哮喘的首選方法 聯(lián)合治療哮喘的幾種選擇1、吸入激素（普米克、輔舒酮、必可酮） + LABA（奧克斯）2、舒利迭（FD）3、信必可（FD 或 AMD）慢 性 炎 癥結(jié) 構(gòu) 改 變急性炎癥發(fā)

18、作激素療效反應時間哮喘治療簡單化信必可， 舒利迭按需使用2 激動劑 按需使用信必可每天使用藥物(維持和緩解) 傳統(tǒng)的信必可+ SABA信必可 SMART 與傳統(tǒng)的哮喘治療方法不同有癥狀的天數(shù)維持信必可維持時間大部分的天數(shù)中患者沒有使用緩解藥物SMART GOAL Gaining Optimal Asthma ControLwww.asthmaGOAL.com獲得最佳的哮喘控制 針對輕、中、重度哮喘 更實用，更易操作，是提供更多參考信息的新指南2005GINA2006 GINA1哮喘治療的目標是達到并維持控制（8項）哮喘治療的目標是達到并維持臨床控制（6項）2無強調(diào)哮喘控制并明確藥物治療可以達到

19、控制3按嚴重程度分類哮喘,根據(jù)嚴重程度分級進行治療按臨床控制狀況對哮喘進行分類（控制，部分控制，未控制），根據(jù)控制水平分級進行治療4治療前根據(jù)臨床特征對哮喘嚴重程度分類并相應治療，治療后根據(jù)臨床特征和當前治療對哮喘嚴重程度再次分類并相應治療根據(jù)患者的哮喘控制水平，在持續(xù)的循環(huán)模式中進行哮喘治療，循環(huán)模式包括使用工具評估哮喘水平，使用藥物治療以達到哮喘控制，監(jiān)測以維持哮喘控制5只推薦升級治療，未推薦具體降級方案明確哮喘控制3月后的降級治療，哮喘未控制的升級治療6氣流受限可逆性測試只用于診斷氣流受限可逆性測試用于診斷及評估哮喘控制7未對LABA單用和聯(lián)合用藥作出具體評價LABA不作為單用的維持治療

20、，如與ICS聯(lián)合，則是很有效的聯(lián)合用藥，ICS+LABA首選用于單用中高劑量ICS不能控制哮喘的患者中。8哮喘管理計劃分6部分重新制定的哮喘管理計劃，包括5部分9基于哮喘嚴重程度的升級治療基于哮喘控制水平的5級升級治療2005GINA/2006GINA2006 GINA與2005 GINA的主要不同哮喘治療的目標: 達到并維持臨床控制（6項）哮喘臨床控制的定義：無（或2次/周）白天癥狀無日?；顒樱òㄟ\動)受限無夜間癥狀或因哮喘憋醒無（或2次/周）需接受緩解藥物治療肺功能正?；蚪咏o哮喘急性加重2006 GINA強調(diào)哮喘控制并明確藥物治療可以達到控制大多數(shù)患者可以實現(xiàn)哮喘的治療目標，即達到

21、并維持哮喘的臨床控制（GOAL研究證實）哮喘控制：使用復合控制指標定義。以GINA指南衍生出的最嚴格的哮喘控制復合指標作為試驗終點的研究僅有 GOAL研究。GOAL 研究這一里程碑研究顯示，使用舒利迭固定劑量治療能使更多患者以更快速度，更低激素劑量達到并維持哮喘臨床控制，最大程度的減少或消除對按需使用速效激動劑的需求 。治療前治療后Adapted from Bateman et al AJRCCM 2004哮喘未控制40%哮喘完全控制40% 良好控制20% 控制改善GOAL: 達到并維持哮喘控制先進行病情嚴重程度分級 然后從合適級別開始治療GINA 2005321緩解藥物:按需使用快速起效的2

22、受體激動劑-控制藥物:每日吸入糖皮質(zhì)激素控制藥物:每日吸入糖皮質(zhì)激素加每日吸入長效2受體激動劑控制藥物:加 (若需要) 當哮喘控制后可考慮減量治療 監(jiān)測治療級別1:間歇治療級別2:輕度持續(xù)治療級別 4:重度持續(xù)結(jié)果: 哮喘控制結(jié)果：最佳可能結(jié)果控制藥物:無緩釋茶堿白三烯調(diào)節(jié)劑口服長效2受體激動劑口服激素治療級別 3:中度持續(xù)減量治療每日吸入糖皮質(zhì)激素加每日吸入長效2受體激動劑GINA 2005:階梯式的哮喘治療方案: 成人評估哮喘控制水平：以控制哮喘臨床特征、肺功能為目標的治療根據(jù)臨床控制狀況對哮喘分類，分為控制，部分控制，未控制臨床特征控制 部分控制（任何1周出現(xiàn)以下任何一項表現(xiàn)）未控制白天

23、癥狀無（2次/周）每周2次任何1周出現(xiàn)部分控制的表現(xiàn)3項活動受限無任何1次夜間癥狀/憋醒無任何1次需要急救治療/緩解藥物治療無（2次/周）每周2次肺功能（PEF或FEV1）正常80%預計值或個人最佳值（若已知）急性加重無每年1次任何1周有1次2006 GINA哮喘的臨床控制 新版指南強調(diào)，根據(jù) 臨床控制 狀況進行哮喘治療不是根據(jù)患者的哮喘嚴重程度分級進行哮喘治療這一轉(zhuǎn)變反映了在患者進行藥物治療方面所取得的進步2006 GINA基于哮喘臨床控制的哮喘治療治療以達到哮喘控制監(jiān)測以維持哮喘控制評估哮喘控制水平哮喘治療模式2006 GINA基于哮喘臨床控制的哮喘治療 哮喘控制測試 (ACT) 、哮喘控制問卷 (ACQ) 、哮喘治療評估問卷（ATAQ）是：經(jīng)驗證的、用于評估哮喘控制的工具，通過提供具體數(shù)值區(qū)分哮喘控制的不同水平不僅被推廣用于研究，也用于基層醫(yī)療單位中患者哮喘控制評估可改善對哮喘控制的評估，并提供可反復使用的客觀指標，有助于改善醫(yī)生和患者間的交流使用哮喘管理工具評估哮喘控制2006 GINA基