第3章臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)文檔資料

1、第3章臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)文檔資料第一節(jié) 藥物的體內(nèi)過(guò)程臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué) 臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)（Clinical parma-cokinetics）簡(jiǎn)稱為臨床藥代動(dòng)力學(xué)或臨床藥動(dòng)學(xué)，它是以藥動(dòng)學(xué)的基本原理和基本規(guī)律為理論基礎(chǔ)，研究藥物在人體（主要是患者）內(nèi)吸收（absorption, A）、分布（distri-bution, D）、代謝（metabolism, M）和排泄（excretion，E）的ADME體內(nèi)過(guò)程動(dòng)態(tài)變化規(guī)律，并運(yùn)用數(shù)字圖解或方程計(jì)算來(lái)表達(dá)其規(guī)律。 藥物的體內(nèi)過(guò)程一、藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制與轉(zhuǎn)運(yùn)體被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 濾過(guò) 簡(jiǎn)單擴(kuò)散載體轉(zhuǎn)運(yùn) 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 易化擴(kuò)散一、藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制與轉(zhuǎn)運(yùn)體藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體（

2、transporter） 攝取性轉(zhuǎn)運(yùn)體：OATP、OAT、OCT、PEPT、CNT、MCT 外排性轉(zhuǎn)運(yùn)體：P-GP、MRP、BCRP、LRP 藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體轉(zhuǎn)運(yùn)體在藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程的作用 吸收：例如在胃腸道P-GP介導(dǎo)的外排； 分布：屏障組織中存在的外排轉(zhuǎn)運(yùn)體； 代謝：ABC轉(zhuǎn)運(yùn)超家族及OATP在肝膽 外排藥物中的作用； 排泄：例如外排轉(zhuǎn)運(yùn)體阻止藥物重吸收。藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體（舉例）P-糖蛋白（P-glycoprotein, P-gp ） 多藥耐藥基因1（multidrug resistance 1, MDR1，現(xiàn)稱ABCB1）的產(chǎn)物，廣泛分布于全身組織器官。 P-糖蛋白的作用是將藥物（包括其他化學(xué)物質(zhì)）

3、從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外，降低細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度。P-糖蛋白在藥物吸收、分布、代謝等過(guò)程介導(dǎo)了重要的外排作用 。P-糖蛋白在ADME過(guò)程介導(dǎo)的外排作用引自：Lemahieu W, Maes B. Current Enzyme Inhibition, 2007; 3: 217-241. 二、藥物的吸收藥物從給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過(guò)程稱為吸收。 臨床上的給藥途徑除局部用藥外，一般包括血管內(nèi)（動(dòng)脈、靜脈）給藥途徑和血管外（口腔、胃腸道、肌內(nèi)、皮下、肺和直腸）給藥途徑。 后者涉及吸收。藥物在胃腸道的吸收胃小腸大腸表面積小大小吸收酸性藥液體藥主要部位緩(控)釋劑、栓劑方式被動(dòng)吸收被動(dòng)、主動(dòng)吸收、其他被動(dòng)為主胞

4、飲、吞飲影響藥物自胃腸道吸收的因素藥物方面因素 機(jī)體方面因素： 胃排空及腸蠕動(dòng)功能 血流量 首關(guān)消除（first-pass elimination）其他途徑的吸收注射部位的吸收 呼吸道的吸收皮膚和黏膜吸收三、藥物的分布藥物從血液循環(huán)向機(jī)體各組織轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程稱為分布。 影響藥物分布的因素組織血流量藥物的組織親和力血漿蛋白結(jié)合體液的pH和藥物的理化性質(zhì)體內(nèi)屏障 血腦屏障 胎盤(pán)屏障 血眼屏障 四、藥物的代謝藥物的代謝又稱生物轉(zhuǎn)化或藥物轉(zhuǎn)化，是指藥物在體內(nèi)經(jīng)酶或其他作用而發(fā)生的化學(xué)結(jié)構(gòu)改變。藥物代謝的方式主要分為兩類： I相代謝反應(yīng)：氧化、還原、水解 II相代謝反應(yīng)：結(jié)合 藥物代謝酶：CYP450酶CY

5、P450酶是最為重要的一種混合功能氧化酶。因該酶含有一種性質(zhì)特殊的血紅蛋白，在還原狀態(tài)下可與一氧化碳結(jié)合在= 450 nm處呈明顯的吸收峰，所以又被稱為細(xì)胞色素P450（簡(jiǎn)稱CYP）。 肝CYP酶比例影響藥物代謝的因素遺傳因素：多態(tài)性 環(huán)境因素 ：酶抑制與誘導(dǎo)食物與營(yíng)養(yǎng)狀態(tài) 年齡與性別 病理因素 藥物代謝酶基因多態(tài)性異喹胍羥化代謝多態(tài)性 S-美芬妥英羥化代謝多態(tài)性 N-乙?；D(zhuǎn)移酶（NAT）及其多態(tài)性 硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（TPMT）及其多態(tài)性 UGT酶系及其多態(tài)性 CYP酶的誘導(dǎo)劑與抑制劑五、藥物的排泄藥物的排泄是指體內(nèi)藥物或其代謝物排出體外的過(guò)程 。腎是大多數(shù)藥物排泄的重要器官，經(jīng)膽汁排泄也較

6、重要，某些藥物也可從腸、肺、乳腺、唾液腺或汗腺排出 。腎排泄腎小球?yàn)V過(guò)腎小管分泌腎小管重吸收第二節(jié) 藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)速率過(guò)程與速率常數(shù)一級(jí)速率過(guò)程：簡(jiǎn)單擴(kuò)散過(guò)程 K為一級(jí)速率常數(shù)零級(jí)速率過(guò)程：主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和易化擴(kuò)散過(guò)程 k0為零級(jí)速率常數(shù) 一級(jí)動(dòng)力學(xué)vs零級(jí)動(dòng)力學(xué)一級(jí)動(dòng)力學(xué)零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除規(guī)律恒比消除恒量消除t1/2與劑量無(wú)關(guān)與劑量有關(guān)AUC與劑量成比例與(劑量)2成比例藥-時(shí)曲線指數(shù)衰減圖形直線衰減圖形消除速率常數(shù)KK0房室模型(compartment model)概念：按動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)把身體視為若干個(gè)房室（Compartment）。 接受藥物及消除藥物的速率常數(shù)相似的部位可視一個(gè)房室；與器官、組織的血

7、流量、膜的通透性、藥物與組織的親和力等相關(guān)。封閉系統(tǒng)與開(kāi)放系統(tǒng)一室模型與二室模型的比較一室模型二室模型將整個(gè)機(jī)體看作一個(gè)房室 將整個(gè)機(jī)體劃分為兩個(gè)房室（血流量多、血流速度快的組織器官構(gòu)成中央室，其余構(gòu)成周邊室）機(jī)體組織內(nèi)藥量與血漿內(nèi)藥物分子瞬時(shí)取得平衡。 一室模型二室模型C，VX0K中央室XC，VCX0K10周邊室Xp，VpK12K21一室模型與二室模型的比較（靜脈注射）K代表消除速率常數(shù)一房室模型（血管外給藥）二房室模型（血管外給藥）C，VX0K中央室XC，VCX0K10周邊室Xp，VpK12K21一室模型與二室模型的比較KaKaKa代表吸收速率常數(shù)靜注二室一級(jí)動(dòng)力學(xué)模型C(ng/ml)lo

8、g Ct(h)t(h)相相藥動(dòng)學(xué)參數(shù)血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC）表觀分布容積（Vd）-分布半衰期（t1/2）-消除清除率（CL）-消除穩(wěn)態(tài)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)生物利用度：F，F(xiàn)r血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC） 單次血管外給藥后的藥物濃度-時(shí)間曲線t(h)C(mg/L)CmaxAUCtmaxAUC可代表被吸收到體內(nèi)的總藥量 AUC的計(jì)算梯形法梯形法AUC的計(jì)算積分法靜脈注射一室模型 二室模型血管外給藥一室模型 二室模型表觀分布容積（Vd）設(shè)想藥物是均勻地分布于各種組織與體液，且其濃度與血液中相同，在這種假設(shè)條件下藥物分布所需的容積稱為Vd 。是一個(gè)數(shù)學(xué)概念，并不代表具體的生理空間。代表給藥劑量

9、或體內(nèi)藥物總量與血漿藥物濃度相互關(guān)系的一個(gè)比例常數(shù)。 Vd的計(jì)算靜脈注射一室模型 二室模型血管外給藥一室模型 二室模型Vd的應(yīng)用估算血容量及體液量。 反映藥物分布的廣度和藥物與組織結(jié)合的程度 正常體液值：； 藥物Vd為，表明藥物不易進(jìn)入組織； 藥物Vd，表明有組織蓄積。根據(jù)表觀分布容積調(diào)整劑量。半衰期（t1/2）生物半衰期（biological half-lifetime）是指藥物效應(yīng)下降一半所需的時(shí)間。 血漿半衰期（plasma half-life time）是指藥物的血漿濃度下降一半所需的時(shí)間。 消除半衰期是指消除相時(shí)血漿藥物濃度降低一半所需的時(shí)間 。 調(diào)整用藥劑量和用藥間隔時(shí)間有重要作用

10、。t1/2的計(jì)算一室模型 二室模型當(dāng)藥物在體內(nèi)符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)過(guò)程時(shí)，其消除半衰期與血藥濃度水平無(wú)關(guān)。 清除率（CL）指單位時(shí)間內(nèi)機(jī)體清除藥物的速率，其單位有：L/h，mL/min等 ?？偳宄?CL總 = CL腎 +CL腎外CL的計(jì)算根據(jù)靜注劑量與藥-時(shí)曲線下面積的比值計(jì)算 靜脈給藥： 血管外給藥：CL的計(jì)算根據(jù)藥物中央室分布容積與藥物消除速率常數(shù)的乘積計(jì)算 一室模型： CL=KVd 二室模型： CL=K10V1 CL的計(jì)算根據(jù)藥物的消除機(jī)制計(jì)算 藥物腎清除率（CLR）：指每分鐘有多少毫升血漿中的藥物被腎清除。 當(dāng)藥物部分或全部以原形從腎排泄時(shí)，可以下式計(jì)算 CLR：U為尿內(nèi)藥物濃度，V為每分

11、鐘尿量，C為血漿中藥濃度穩(wěn)態(tài)及穩(wěn)態(tài)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)定義：在恒定給藥間隔時(shí)間重復(fù)給藥時(shí)，當(dāng)一個(gè)給藥間隔時(shí)間內(nèi)的攝入藥量等于排出量時(shí)，血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)（steady state）。一般給藥后45個(gè)半衰期到達(dá)穩(wěn)態(tài)。穩(wěn)態(tài)的藥-時(shí)曲線。 多次靜脈注射給藥后的藥-時(shí)曲線穩(wěn)態(tài)的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)穩(wěn)態(tài)血藥濃度：Css最高穩(wěn)態(tài)血藥濃度：(CSS)max最低穩(wěn)態(tài)血藥濃度：(CSS)min平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度：Cav積累系數(shù)：R負(fù)荷劑量：DL積累系數(shù)（R）用來(lái)反映多次給藥后，藥物在機(jī)體內(nèi)的積累程度 。藥物的積累程度與藥物本身的消除速率常數(shù)或半衰期以及給藥間隔時(shí)間有關(guān)。 維持劑量（Dm）與負(fù)荷劑量（DL)藥物到達(dá)穩(wěn)態(tài)后給予的藥物劑

12、量，稱為維持劑量。臨床上為了使藥物盡快到達(dá)穩(wěn)態(tài)，先給予一個(gè)劑量使藥物迅速達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平，稱為負(fù)荷劑量。DL 的計(jì)算靜脈注射給藥：血管外給藥： 當(dāng)=t1/2時(shí) 兩個(gè)公式均可簡(jiǎn)化為： DL=2Dm 生物利用度（bioavailability ）概念：指藥物從某制劑吸收進(jìn)入全身血液循環(huán)的速度和程度。意義：評(píng)價(jià)藥物制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)，也是選擇給藥途徑的依據(jù)之一。分類 絕對(duì)生物利用度（F） 相對(duì)生物利用度（Fr)絕對(duì)生物利用度（F）F指血管外給藥后，吸收進(jìn)入血液循環(huán)的藥物量占所給予的藥物總量的比例。 相對(duì)生物利用度（Fr)指血管外途徑給予的兩種制劑等劑量使用后，二者吸收進(jìn)入血液循環(huán)的藥物量之比 血藥峰濃度

13、（Cmax）與達(dá)峰時(shí)間（tmax） Cmax指藥物在吸收過(guò)程中出現(xiàn)最大血藥濃度 tmax指藥物在吸收過(guò)程中出現(xiàn)最大血藥濃度的時(shí)間 在消除速率常數(shù)一定時(shí)，吸收速率越快，Cmax越高，tmax越短，血藥濃度下降的速率越快 吸收速率對(duì)血藥濃度的影響 三種制劑的藥-時(shí)曲線比較最小中毒濃度MIC最小有效濃度MEC123第三節(jié) 臨床給藥方案的擬訂與調(diào)整給藥方案的調(diào)整給藥方案是指給藥途徑、給藥劑量和用藥間隔時(shí)間的確定。給藥途徑的選擇不同給藥方案的擬訂個(gè)體化給藥方案的調(diào)整給藥途徑的選擇靜脈內(nèi)給藥血管外給藥 肌內(nèi)給藥及皮下給藥 口服給藥 直腸給藥 靜脈注射藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn): 吸收完全，生物利用度100% 起效快、起始

14、濃度高 血藥濃度落差較大，多次用藥時(shí)血藥濃度波動(dòng)大。治療濃度范圍窄的藥物不宜使用。靜脈滴注藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn) 吸收完全，生物利用度100%； 血藥濃度波動(dòng)小 。適于治療指數(shù)較小或半衰期較短的藥物。血管外給藥藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)： 血藥濃度比靜脈給藥持久 生物利用度受很多因素影響生物利用度：肌內(nèi)皮下口服吸收速率：一般規(guī)律，肌內(nèi)注射皮下單次給藥方案的擬訂靜脈注射 C=C0e-kt=D/Vde-kt 劑量的確定 D=CVdekt單次給藥方案的擬訂恒速靜脈滴注給藥恒速靜脈滴注給藥時(shí)，如果滴注速率k0，整個(gè)滴注時(shí)間為T(mén) 單次給藥方案的擬訂血管外給藥多次給藥方案的擬訂多次靜脈注射維持劑量的確定多次給藥方案的擬訂多次靜脈注射

15、維持劑量的確定多次給藥方案的擬訂多次靜脈注射給藥間隔時(shí)間的確定多次給藥方案的擬訂多次靜脈注射負(fù)荷劑量的確定多次給藥方案的確定多次血管外給藥求D,給藥方案的調(diào)整多次靜脈滴注給藥維持劑量滴注速率T為滴注持續(xù)時(shí)間給藥方案的調(diào)整多次靜脈滴注給藥給藥間隔時(shí)間負(fù)荷劑量如果負(fù)荷劑量不是首次給予，給予時(shí)的血藥濃度為Cb，那么實(shí)際應(yīng)用中的給藥方案給藥間隔宜選取易于控制的時(shí)間，再調(diào)節(jié)相應(yīng)的維持劑量 當(dāng)t1/2 24 h，一般每日給藥一次，給藥間隔時(shí)間小于t1/2，初始劑量高于2倍的維持劑量。 治療窗較寬并且t1/2在6 24 h的藥物，給藥間隔時(shí)間通常應(yīng)與藥物的半衰期相當(dāng)，負(fù)荷劑量約為2倍的維持劑量。 當(dāng)t1/2 6 h，如果考慮重復(fù)給藥，則治療濃度范圍要求有比較寬。初始劑量等于維持劑量。 個(gè)體化給藥方案的劑量調(diào)整個(gè)體化給藥方案調(diào)整內(nèi)容：藥物的種類、給藥途徑、給藥時(shí)間、給藥劑量。劑量調(diào)整 根據(jù)分布性質(zhì)作劑量調(diào)整； 根據(jù)藥物處置變化作劑量調(diào)整。 根據(jù)分布性質(zhì)作劑量調(diào)整按體