證候?qū)W研究--中醫(yī)腫瘤研究的關(guān)注度課件

1、證候?qū)W研究-中醫(yī)腫瘤研究的關(guān)注點(diǎn)郭 勇浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院2015.07 杭州 背景及證候研究的意義 證候研究的現(xiàn)狀 研究成果向臨床轉(zhuǎn)化的可能實(shí)現(xiàn)途徑內(nèi)容提要：一、背景及證候研究的意義一、中醫(yī)藥治療腫瘤的背景中醫(yī)之精髓：辨證論治直至現(xiàn)代醫(yī)學(xué)出現(xiàn)以前，中醫(yī)腫瘤治療：辨證論治，隨證加減現(xiàn)代醫(yī)學(xué)出現(xiàn)后，現(xiàn)代的中醫(yī)腫瘤治療：由于倫理問題，中醫(yī)中藥干預(yù)往往是在基于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)，循證，指南，規(guī)范等指導(dǎo)的治療基礎(chǔ)上進(jìn)行辨證論治，隨證加減。因此，隨著現(xiàn)代科學(xué)及醫(yī)學(xué)發(fā)展，中醫(yī)藥治療腫瘤的關(guān)鍵辨證論治。辨證 論治確診為腫瘤未經(jīng)選擇的患者現(xiàn)階段中醫(yī)腫瘤的治療模式現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療中醫(yī)藥辨證論治療效評(píng)價(jià)疾病獲益基于現(xiàn)代醫(yī)

2、學(xué)治療的不同階段（圍手術(shù)期，輔助治療期，隨訪期，姑息治療期）任何腫瘤患者辨證論治不同證候類型不同治則任何腫瘤患者辨證論治不同證候類型不同治則中醫(yī)腫瘤治療中對(duì)不同腫瘤患者通過辨證論治采用不同治則 中醫(yī)辨證論治的治療模式 現(xiàn)代腫瘤臨床研究中理想的分層研究?PatientsChoice of treatmentDependent upon molecularProfile of tumor and onPatient genotype Regimen AMolecular analysisof tumor and patients獲得腫瘤患者分子分型通過分子分型進(jìn)行分層富集不同基因型的患者 Regi

3、men B Regimen C Regimen Clinic Trial Design:Connection ?,證候的本質(zhì) ?證候如何客觀化為生物信息學(xué)技術(shù)？中醫(yī)：以療效為主導(dǎo)的模式在人體進(jìn)行安全性和有效性評(píng)估（可能從二期臨床試驗(yàn)開始）； 對(duì)可能的慢性毒性進(jìn)行體外和動(dòng)物研究； 對(duì)有害作用的監(jiān)控批準(zhǔn)臨床應(yīng)用長期的對(duì)少量不良反應(yīng)的市場后檢測(cè)（四期臨床研究）相關(guān)活性物質(zhì)的確認(rèn)和對(duì)作用機(jī)理的研究療效的進(jìn)一步提高中醫(yī)藥的優(yōu)勢(shì)在于臨床療效，但面臨的方法學(xué)挑戰(zhàn)很多。導(dǎo)致中醫(yī)藥的臨床優(yōu)勢(shì)缺乏高質(zhì)量證據(jù)的支撐。從療效到機(jī)理TCM in Cancer Care: A Review of Controlled C

4、linical Studies Published in ChinesePLOS ONE.2013 April;8(4):1-11 此綜述統(tǒng)計(jì)了至2011年所有發(fā)表在中文四個(gè)數(shù)據(jù)庫中中醫(yī)藥治療腫瘤的臨床研究。納入了2964篇文章，有253434例腫瘤病人參與，2385項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究和579項(xiàng)非隨機(jī)對(duì)照研究。72%的研究運(yùn)用中醫(yī)藥聯(lián)合現(xiàn)代治療，28%僅運(yùn)用中醫(yī)藥治療作為治療組。2677項(xiàng)研究中，90.32%運(yùn)用了中醫(yī)藥中的中草藥治療。研究結(jié)果顯示中醫(yī)藥治療改善最明顯的是臨床癥狀，其次依次為生物標(biāo)志物，生活質(zhì)量，放化療毒性反應(yīng)，腫瘤大小，安全性。存在的問題是：納入的臨床研究證據(jù)等級(jí)，療效評(píng)價(jià)指標(biāo)。

5、以療效為優(yōu)勢(shì)的中醫(yī)治療：為什么很多中醫(yī)臨床試驗(yàn)結(jié)果是陰性的？關(guān)鍵環(huán)節(jié)定位不準(zhǔn)確：比較，結(jié)局，詮釋不恰當(dāng) 1. 辨證論治 （何為證？ 證候本質(zhì)的研究 如何辨證？ 證候的規(guī)范化問題 現(xiàn)代治療對(duì)證產(chǎn)生的影響？證候與疾病預(yù)后的關(guān)系？） 2. 辨證確立治則后中藥湯劑的選擇問題，中藥材質(zhì)控，療效評(píng)價(jià)問題 優(yōu)勢(shì)人群篩選等問題樣本量不夠大觀察時(shí)間不夠長西醫(yī)也是如此科學(xué)家的偏見證候研究有必要二、中醫(yī)腫瘤證候研究的現(xiàn)狀（1）中醫(yī)腫瘤證候相關(guān)基礎(chǔ)研究辨證原則指導(dǎo)下：中草藥（經(jīng)方湯劑，經(jīng)驗(yàn)方湯劑，單味草藥提取物，湯劑主要成分），新型中成藥的研究證候?qū)δ[瘤微環(huán)境的作用驗(yàn)證證候?qū)δ[瘤細(xì)胞，腫瘤干細(xì)胞的作用驗(yàn)證證候?qū)ζ渌?/p>

6、統(tǒng)臟器的作用驗(yàn)證荷瘤小鼠證候模型與證候本質(zhì)的研究證zheng腫瘤患者，證候本質(zhì)的研究（證候與現(xiàn)代分子生物信息技術(shù)的關(guān)聯(lián)性研究，證候與組學(xué)）證候研究：Annual Publications on TCM ZHENG in cancer 此綜述通過搜索2000年1月2011年11月，國內(nèi)數(shù)據(jù)庫包括CNKI, Chinese Scientfic Journal Database(VIP), Wanfang, CBM中有關(guān)”Zhong Yi”,”Zheng”,”Ai”的文章。共納入2175篇文章有關(guān)腫瘤證候研究的情況。（b）圖為研究中不同腫瘤研究的分布情況。 Zhen Chen.Evidence-Ba

7、sed Complementary and Alternative Medicine.2012 June:1-8 中醫(yī)中藥：證候與組學(xué)技術(shù)運(yùn)用的關(guān)聯(lián)性研究 Ya-Nan Song.Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine.2013 April:1-11 從2003-2012年，PubMed和CNKI數(shù)據(jù)庫所統(tǒng)計(jì)的有關(guān)臨床中醫(yī)證候研究與組學(xué)技術(shù)（包括：基因組學(xué)，轉(zhuǎn)錄組學(xué)，蛋白組學(xué)，代謝組學(xué)）相關(guān)性的文章的發(fā)表趨勢(shì)情況。9%的腫瘤臨床研究中基于組學(xué)技術(shù)進(jìn)行證候研究。TD, tumorDD, digestive diseases ID

8、, immunological disease MD, metabolic disorders SH, subhealth and others CCVD, cardiac-cerebral vascular disease胰腺癌患者的唾液上清夜中MicroRNA的表達(dá)與證候的關(guān)聯(lián)性研究Zhen Chen. BioMed Research International.2014 july:1-8 此研究將30例胰腺癌患者和32例健康人的唾液上清夜進(jìn)行MicroRNA表達(dá)譜的研究，發(fā)現(xiàn)了胰腺癌相關(guān)的384個(gè)miRNAs。對(duì)384個(gè)差異miRNAs進(jìn)行差異分析，篩選出19個(gè)miRNAs values

9、5倍的miRNAs。再對(duì)153例（有三種不同證型）的胰腺癌患者進(jìn)行19個(gè)miRNAs驗(yàn)證，結(jié)果發(fā)現(xiàn)濕熱證（miR-17,miR-21,miR-181b），脾虛證（miR-196a），血瘀證各自存在特定miRNA表達(dá)情況。圍手術(shù)期胃癌患者中醫(yī)證候血清代謝組學(xué)研究胃癌術(shù)前肝胃不和證組vs健康對(duì)照組胃癌術(shù)后脾虛濕困證組vs術(shù)前肝胃不和證組2013年3-4月于浙一就診的胃癌患者，術(shù)前肝胃不和證25例，術(shù)后脾虛濕困證48例，健康志愿者25例。通過比對(duì)分析，胃癌術(shù)后脾虛濕困組與健康對(duì)照組比，共得出10種具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異代謝化合物。在胃癌術(shù)前肝胃不和組高表達(dá)的亮氨酸、脯氨酸、乙醇胺，術(shù)后脾虛濕困組表達(dá)下

10、降。在胃癌術(shù)前肝胃不和組低表達(dá)的葡糖糖、硬脂酸，術(shù)后脾虛濕困組表達(dá)升高。基于GC/MS檢測(cè)的血清代謝組學(xué)，鑒定出一些差異代謝化合物可能可以在一定程度尚反應(yīng)圍手術(shù)期患者不同中醫(yī)證候及其演變規(guī)律的物質(zhì)基礎(chǔ)。（2）中醫(yī)腫瘤證候相關(guān)臨床研究非干預(yù)性研究（Non Interventional Study, NIS） 不干涉患者日常診療，僅觀察性收集和記錄患者臨床數(shù)據(jù) 治療策略由醫(yī)生和患者決定，不受研究者預(yù)先設(shè)定條件的干預(yù)隨機(jī)對(duì)照研究隊(duì)列研究前瞻性NIS研究:入選適合的病人，收集記錄相關(guān)的臨床數(shù)據(jù)適合開展長期隨訪觀察回顧性NIS研究：對(duì)疾病數(shù)據(jù)庫進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析但由于中國的疾病數(shù)據(jù)庫相對(duì)不夠健全，開展不多Ti

11、meNIS分類Scientific Guidance for the Conduct of Non-interventional Studies (NIS), BASG / AGES Institut berwachung, 2014.常見臨床研究分類Kenneth F. Schulz, 等. 柳葉刀臨床研究基本概念. 人民衛(wèi)生出版社 2010基于“證候要素，應(yīng)證組合”的中醫(yī)辯證論治方案聯(lián)合化療對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌療效觀察前瞻性，區(qū)組隨機(jī)，對(duì)照，多中心（北京六家醫(yī)院）臨床研究：每2周重新評(píng)估，辨證，調(diào)整處方1次兩組隨訪時(shí)間3-40月，中位隨訪時(shí)間15月治療組基礎(chǔ)化療“證候要素和應(yīng)證組合”辨證治療

12、（n91）R對(duì)照組基礎(chǔ)化療貞芪扶正膠囊(n=89) 符合入組標(biāo)準(zhǔn)的晚期非小細(xì)胞肺癌患者（n=180例）療效評(píng)價(jià)：1，一般資料 2，腫瘤相關(guān)情況：原發(fā)腫瘤指標(biāo)，治療等。 3，主要療效：OS, PFS, CR+PR 4, 安全性指標(biāo)：參照WHO化療不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。2013年CSCO年會(huì)結(jié)果：腫瘤緩解率CR+PR,%治療組36.3%,對(duì)照組28.1%，p0.05； 疾病控制率CR+PR+SD,%治療組89%,對(duì)照組76.4%，p0.05; 中位無進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）治療組21周，對(duì)照組17周，p0.05。 治療組WBC,PLT,惡心嘔吐發(fā)生和程度較對(duì)照組輕，p0.05。結(jié)論：“證候要素和應(yīng)證組合

13、”方案有化療增效趨勢(shì)，一定程度上提高肺癌遠(yuǎn)期生存時(shí)間，減輕化療藥物骨髓毒性及消化道反應(yīng)。不足：未進(jìn)行分層亞組分析，后續(xù)治療關(guān)注不夠?！白C候要素和應(yīng)證組合”方案虛實(shí)為綱常見證候證候要素單證痰濕水飲瘀血?dú)鉁岫景┒練馓撜撔皩?shí)陽虛陰虛血虛脾腎肺脾腎心辨證單證診斷標(biāo)準(zhǔn)單證組合復(fù)合證型單證協(xié)定方單證協(xié)定方組合2周重新辨證1次中醫(yī)湯藥規(guī)范化治療癌痛患者使用阿片類藥物所致便秘的多中心，開放性臨床研究選用臨床常用的治療便秘中藥，辨證分型治療癌痛患者服用阿片類藥物期間所出現(xiàn)的便秘，觀察其有效性與安全性以及其對(duì)生活質(zhì)量的影響。病例來源于全國53家協(xié)作中心的腫瘤患者，研究起止時(shí)間為2011年6月至2012年3月。

14、中藥組口服中醫(yī)湯藥，以小承氣湯合增液湯為基本方，再根據(jù)中醫(yī)辯證分型（熱結(jié)型，氣虛型，血虛型，陽虛型）加減。（n200）R對(duì)照組給予口服果導(dǎo)片治療，100-200mg，tid，用量根據(jù)患者情況增減(n=198) 納入診斷明確的癌性疼痛，符合便秘診斷（羅馬III標(biāo)準(zhǔn)），奧施康定日使用劑量80mg的患者（n=398例）評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：CCS便秘評(píng)分，EORTC QLQ-C30生活質(zhì)量量表。2012年CSCO年會(huì)結(jié)果：以小承氣湯合增液湯為基本方，辯證加減治療阿片類藥所致便秘，可有效減少患者CCS便秘評(píng)分，總有效率為93.5%，療效優(yōu)于果導(dǎo)片。 中藥在治療便秘的同時(shí)，可提高患者生活質(zhì)量。中藥治療便秘過程中不影

15、響阿片類藥物的止痛作用，治療過程未出現(xiàn)明顯的與藥物相關(guān)的不良事件，安全性良好。Chinese Journal of Integrative Medicine.2015 Mar;21(3):183-7 大腸癌不同治療階段患者中醫(yī)證候規(guī)范化及動(dòng)態(tài)演變規(guī)律研究二、研究成果向臨床轉(zhuǎn)化的可能實(shí)現(xiàn)途徑如何把握中醫(yī)藥證候研究的方向研究目的何在：說服病人？西醫(yī)？外國人？ 西方本來沒有中醫(yī) 他們對(duì)西醫(yī)要求療效的證據(jù) 他們也同樣要求自己的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中醫(yī)藥的優(yōu)勢(shì)在于臨床療效，但面臨方法學(xué)的挑戰(zhàn)。中醫(yī)藥基于辨證論治理論的臨床優(yōu)勢(shì)缺乏高質(zhì)量證據(jù)的支撐。大框架：分析目前西醫(yī)治療腫瘤的問題，發(fā)揮中醫(yī)的優(yōu)勢(shì)，尋找切入點(diǎn)。術(shù)前準(zhǔn)

16、備術(shù)后恢復(fù)中醫(yī)藥較少干預(yù)腫瘤病人現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療背景下的四階段診治過程 圍手術(shù)期 放化療毒副反應(yīng)中醫(yī)藥減輕毒副反應(yīng)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療的盲區(qū)中藥預(yù)防復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移腫瘤相關(guān)并發(fā)癥中醫(yī)藥改善癥狀中醫(yī)腫瘤研究切入點(diǎn)輔助放化療期隨訪觀察期晚期姑息期研究的途徑：證候規(guī)律治法治則臨床療效從治法治則入手 1.中醫(yī)學(xué)診療方法與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)有很大不同，不能簡單的套用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)模式。 2.治則治法是聯(lián)系辨證與用藥之間的樞紐，內(nèi)容相對(duì)固定，是進(jìn)行研究的最佳切入點(diǎn)。 3.從基本法則出發(fā)進(jìn)行多中心，大規(guī)模的臨床對(duì)比研究，得出腫瘤不同階段的最佳優(yōu)化治則。 4.以最佳優(yōu)化治則為準(zhǔn)，選用代表性有效方藥，進(jìn)行腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)基礎(chǔ)研究，進(jìn)一步驗(yàn)證其有效性的可能靶點(diǎn)，篩選獲益人群。關(guān)于中醫(yī)腫瘤療效評(píng)價(jià)指標(biāo)1970年代末WHO標(biāo)準(zhǔn)2009年RECIST1.1每器官最多2個(gè)目標(biāo)病灶，增加淋巴結(jié)的評(píng)價(jià)，對(duì)骨病灶等做特殊說明2000年RECIS