血友病的綜合治療醫(yī)學(xué)PPT課件

1、1血友病的現(xiàn)代治療 定 義 一組由于凝血因子缺乏引起的遺傳性出血性疾病血友病 A (HA) 缺乏凝血VIII 因子 (FVIII)血友病 B (HB) 缺乏凝血IX因子 (FIX) 發(fā)病率510/10萬，新生兒發(fā)生率約1/5000，全球約40萬血友病患者， 中國理論發(fā)病數(shù)約7萬10萬, 現(xiàn)注冊12 000患者， 安徽理論發(fā)病數(shù)7 000人，現(xiàn)注冊約700人。YXXX1YXYX1XX1XXYX1XXYXYXXX1XX1 血友病遺傳規(guī)律（攜帶者及產(chǎn)前基因診斷）性連隱性遺傳性疾?。耗行园l(fā)病，女性攜帶者 主要臨床表現(xiàn)自發(fā)性出血輕度外傷、小手術(shù)后出血不止負(fù)重關(guān)節(jié)反復(fù)出血生成“靶關(guān)節(jié)”關(guān)節(jié)腫脹、僵硬、畸形

2、骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)骨化肌肉萎縮軟組織血腫深部肌肉血腫嘔血、咯血顱內(nèi)出血皮膚紫癜罕見血友病診斷病史：自幼、反復(fù)、自發(fā)性出血， 特別關(guān)節(jié)和軟組織、外傷或手術(shù)后過量出血。臨床表現(xiàn)：皮膚、黏膜、內(nèi)臟、肌肉關(guān)節(jié)出血，關(guān)節(jié)畸形。家族史：陽性（1/3無家族史）實(shí)驗(yàn)室檢查：APTT+FVIII:C鑒別診斷：vWD、獲得性血友病、血友病B分類輕度中度重度FVIII/FIX:C(%)5%40%1%5%1%出血表現(xiàn)不常見46次/年2448次/年出血原因大創(chuàng)傷或手術(shù)小創(chuàng)傷自發(fā)性 血友病臨床分型 血友病的現(xiàn)代治療 綜合關(guān)懷（comprehensive care） 替代治療（FFP、冷沉淀、因子濃縮物）- 最有效的治療 輔助

3、止血治療（DDAVP；抗纖溶藥） 外科治療 物理治療（有利于關(guān)節(jié)和肌肉恢復(fù)） 基因治療 根治按需治療預(yù)防治療8 血友病的綜合治療終身性 致殘性 遺傳性專業(yè)醫(yī)生,資源和治療機(jī)構(gòu)參與治療 二、血友病A替代治療制品英國血友病中心理事會(UKHCDO)指南推薦rF治療HAKeeling D,et al. Haemophilia. 2008;14(4):671-84.用于替代治療的制品新鮮冰凍血漿(FFP)血漿冷沉淀中/高純度血漿源性F濃縮物豬F制品重組F制品(rF)基因重組工程技術(shù)活性高；病毒污染少（一）血制品1、新鮮冰凍血漿（FFP）：血液采集后8小時內(nèi)18C下凍存 適應(yīng)癥：無濃縮物條件的輕中型HA

4、/HB；或診斷未明時。 劑量： 10-30ml/kg（1U FVIII /lml）2、冷沉淀（1964年) 8U FVIII /ml, 60-100 U/袋。 適應(yīng)癥：無濃縮物條件的輕中型HA/HB： 劑量：輕度出血 10-15u/kg 中度出血 20-30u/kg q8-12h 重度出血 40-50u/kg 缺點(diǎn)： 含因子量少；未經(jīng)病毒滅活；心血管容量負(fù)荷過重。 3、人血漿源性FVIII 濃縮物（h FVIII ） FVIII U/ kg提高FVIII 2%， 半衰期8-12 h. 劑量：根據(jù)患者出血嚴(yán)重程度決定 公式：預(yù)計(jì)提高因子水平kg 0.5/次，q12h， iv gtt。 例：消化道

5、出血患者（50 kg） 40BU x 50 kg （預(yù)計(jì)提高水平%) x 0.5 = 1,000 U/ kg/次， q12h. 血友病A出血使用制品的劑量和療程 （中國血友病專家共識, 2012年）出血程度 首次欲達(dá)F水平（%） 首次劑量（U/kg）次數(shù)/d 療程（d） 重度 4050 3040 3 710 中度 3040 20302 5 7 輕度 2030 1520 2 3 4 F半減期812h，開始需q812h， 以后酌情延長，直至出血停止，F(xiàn)C水平恢復(fù)。 帶有濾器的標(biāo)準(zhǔn)輸血器靜脈輸注。4、重組FVIII濃縮物（rFVIII,1990s） 基因克隆技術(shù)表達(dá)，生物活性、半壽期與血漿FVIII

6、相似， 安全，無病毒污染。 適應(yīng)癥：重型HA和抑制物的治療（即將納入中國血友病臨床路徑） 兒童血友病預(yù)防治療（FDA） 第一代（全長FVIII）：人體白蛋白為穩(wěn)定劑(recombinate)。 第二代（BDD）：蔗糖為穩(wěn)定劑，F(xiàn)VIII無B區(qū)，仍保留其活性， 無免疫活性，更安全，有效。(Kogenate FS) 第三代：鼠單抗，不含人和動物蛋白。(Advate） rFVIII生產(chǎn)過程BHK-21 細(xì)胞(宿主)含rFVIII 基因的質(zhì)粒母細(xì)胞庫(MCB)生產(chǎn)工作細(xì)胞庫(MWCB)每瓶 (1.5 ml) 含大約15,000,000 細(xì)胞2年!食物(培養(yǎng)基)進(jìn)入 蛋白 (rFVIII) 產(chǎn)出 2、血

7、友病B替代治療的制品選擇英國血友病中心理事會(UKHCDO)指南推薦使用rFIX治療HBKeeling D,et al. Haemophilia. 2008;14(4):671-84.用于替代治療的制品血漿凝血酶原復(fù)合物(PCC)血漿源性FIX濃縮物重組FIX制品(rFIX)基因重組工程技術(shù)活性高不受血漿來源短缺的限制病毒污染少3、血友病B替代治療 1、FFP 10-30 ml/kg，qd或Bid. 2、PCCs/APCCs 劑量：kg 預(yù)計(jì)提高的因子水平/d. 例: 50 kg x 40 (%預(yù)計(jì)提高FIX) = 2000 U FIX/d. 3、 FIX或rFIX濃縮物(貝賦） 血友病A的替

8、代治療（中國血友病專家共識, 2012年） 替代治療是目前唯一有效地制止血友病A出血的方法。 治療原則： 治療時機(jī) 越早越好，最好在癥狀出現(xiàn)2小時 以內(nèi)，不要等體征出現(xiàn)開始治療。 治療越早，痛苦越小，因子制品所需量越少，康復(fù)越快， 花費(fèi)越低。（一）治療原則和方案 避免肌肉注射和外傷。 禁服ASA或其他非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥及可能影響 血小板聚集的藥物 若有出血應(yīng)及時給予足量的替代治療。 盡量避免手術(shù)，如必須手術(shù)時應(yīng)充分的替代治療。（二）制品選擇1、首選重組人凝血因子F（rh F）制品2、或血漿源性F濃縮物；3、僅在無上述制品時用冷沉淀或FFP）；4、嚴(yán)重出血時，可選用rh Fa（諾其）制品。替代療

9、法(2015血友病臨床路徑）（1）血漿源性人凝血因子和重組人凝血因子：因子半衰期812 小時，常需每日輸注2-3次。重組人凝血因子，為人工合成， 病毒 等病原污染的可能性更低。（2）冷沉淀物：含因子、纖維蛋白原等凝血因子，因子含量較新鮮 血漿高510倍，用于無條件使用因子制劑者。（3）新鮮血漿或新鮮冰凍血漿：含所有的凝血因子等血漿蛋白，僅用于 無條件使用因子制劑和冷沉淀者。（4）凝血酶原復(fù)合物濃縮劑：用于因子抑制物陽性者。 替代療法(2015血友病臨床路徑）出血部位 希望達(dá)到的因子水平（%） F劑量（U/Kg體重） 療程（天）關(guān)節(jié) 20-60 10-30 1-2一般肌肉 20-60 15-25

10、 1-2深部肌肉 60-100 30-50 4-7胃腸道 40-60 20-30 7-10口腔粘膜 30-50 15-25直至出血消退鼻衄 30-5015-25 直至出血消退血尿 20-5010-25直至出血消退CNS 60-100 30-50 7-10腹膜后 50-10025-50 7-10損傷或手術(shù) 50-10025-50直至出血消退（四） 血友病B的替代治療 首選人基因重組F制劑 或者病毒滅活的血源性凝血酶原復(fù)合物， 無條件者可選用新鮮冰凍血漿等。 1 U/kgF可使體內(nèi)FIX:C提高1%，F(xiàn)半衰期約24 h，每天輸注1次。三、其他藥物治療(一）1-去氨基-8-D-精氨酸加壓素（DDAV

11、P）： 66-90%患者FVIII達(dá)30-50%IU/dl 劑量：0.3 g/kg/次+50 ml NS，iv gtt，1530 min，q12 h, 13 d 或皮下，鼻飼。治療前測試性輸注。推薦（WFH）：輕型HA，vWD，少數(shù)中HA可能有效優(yōu)點(diǎn)：避免血制品病毒感染、方便，便宜。不良反應(yīng): 暫時性面色潮紅和水潴留，低鈉血癥，癲癇，腦水腫。注意：幼兒應(yīng)慎用；2歲，動脈硬化者禁用。 （一）DDAVPvWF:Ag（二）纖溶抑制劑輕度出血可單用，或濃縮物輔助治療。6-氨基已酸（4-6g/d, iv gtt）或口服氨甲環(huán)酸（0.25g, q12h-qd, iv gtt）或止血芳酸等。尤其適合口腔或拔

12、牙后出血（中和口腔內(nèi)源性纖溶酶活性）。 7-10天局部或IV血尿者禁用；不可與PCC/APCC同時應(yīng)用；可與rVIIa同時應(yīng)用。如必須同時用，應(yīng)在末次PCC后4-6小時用。四、預(yù)防治療定期預(yù)防性輸注凝血因子, 使患者體內(nèi)凝血因子維持1%, 防止或減少出血, 使重型患者盡可能保持相對健康狀態(tài)。楊仁池,等主編. 血友病. 上海: 上?？茖W(xué)技術(shù)出版社. 2007; 156-159. 預(yù)防治療（中國血友病專家共識, 2012年）血友病規(guī)范治療的重要組成部分，以維持正常關(guān)節(jié)和肌肉功能為目標(biāo)雖然不能始終維持凝血因子水平在1 IU/dl以上，但預(yù)防性替代治療已被證明是有效的。不能使已有的關(guān)節(jié)損傷逆轉(zhuǎn)，但可以

13、降低出血頻率，延緩關(guān)節(jié)病變的進(jìn)展并提高生活質(zhì)量。 中國血友病協(xié)作組兒童/預(yù)防治療組試行方案 血友病A：F制劑10 IU/kg，每周2次； 血友病B：F制劑10 IU/kg，每周1次。 引起國際關(guān)注，發(fā)展中國家模式！HA伴抑制物AHA發(fā)生率20% -30%(重度)3%-13%(輕中度)41.5/1,000,000/年危險(xiǎn)因素基因突變類型免疫系統(tǒng)個體差異種族自身免疫性疾病妊娠腫瘤特發(fā)性 50%.發(fā)生年齡49% 5歲5高峰期: 正常1.5倍，PT正常重新抽取標(biāo)本驗(yàn)證aPTT確定延長需要排除肝素、水蛭素等藥物及DIC抗體篩選(混合糾正試驗(yàn))：等量病人血漿和正常血漿在37C孵育2h,再檢測aPTTaPT

14、T仍然延長存在特異性抗體aPTT正常因子缺乏？檢測FVIII、FIX、FXI、FXII活性檢測FVIII、FIX、FXI、FXII活性某因子活性下降多種因子活性下降檢測特異性抗體(Bethesda法定量)高活性FVIII抗體干擾FIX、FXI、FXII檢測獲得性FVIII抑制物FXII抑制物：無明顯出血癥狀FIX和FXI抑制物非常少見狼瘡抗凝物可能引起：FVIII、FIX、FXI、FXII活性明顯下降，但通常無出血癥狀因子缺乏：FVIIIFIX FXIFXII輸入FVIII/FIX濃縮物FXII缺乏不需治療TT正常延長獲得性血友病實(shí)驗(yàn)室診斷流程診斷急性或最近發(fā)作的出血，伴有原因不明的aPTT延

15、長，考慮AHA止血治療-旁路制劑活動性嚴(yán)重出血應(yīng)止血治療，無論抑制物滴度和殘留FVIII活性如何推薦：rFVIIa或aPCCs治療嚴(yán)重出血 90 g/kg推注，q23 h，直至止血建議： aPCCs 50-100 IU/kg，q8-12 h，200 IU/kg/天僅在無法獲得旁路治療時用rFVIII/hFVIII或DDAVP一線治療失敗，考慮其他治療方案較小的或較大的侵入性操作前，預(yù)防性用旁路制劑EACH2 (Haematologica.2009;94(4)：566575) 獲得性血友病診斷與治療的國際建議一線治療旁路制劑rFVIIaaPCC治療失敗免疫吸附和/或血漿置換如無旁路制劑rFVII

16、I/hFVIIIDDAVP pFVIIIAHA止血治療 獲得性血友病的止血治療EACH2 (Haematologica.2009;94(4)：566575)Thromb Haemost.1997;78(6):14637(75+17=92%) 諾其治療AHA的療效FVIII或IX抑制物5 BU的血友?。ǜ叩味龋└呙庖哂洃浄磻?yīng)的血友病伴抑制物（高反應(yīng)）獲得性血友病(AH)先天性FVII缺乏癥血小板無力癥:GPIIb-IIIa和對血小板輸注無效或不佳外科手術(shù)大出血或難以控制的出血或有創(chuàng)操作的防治 諾其適應(yīng)癥優(yōu)點(diǎn)不會刺激免疫記憶反應(yīng)術(shù)中及術(shù)后有效止血可與抗纖溶藥物同時用無病毒傳播低血栓發(fā)生率 有效性與

17、抗體滴度無關(guān) 缺點(diǎn)短半衰期需反復(fù)用藥無判斷療效的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)價格昂貴 諾其Blood.2007;109(5):1870-7Br J Haematol.2006;133(6):591-605EACH2 (Haematologica.2009;94(4)：566575) 長期策略：永久性清除抗體治療基礎(chǔ)病 免疫抑制：確診AHA后盡早免疫抑制治療一線：糖皮質(zhì)激素環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素等二線：利妥昔單抗（美羅華）不推薦IVIG：對抗體清除無作用，包括單用或與其它藥物聯(lián)合使用 免疫吸附或血漿置換：快速清除或減少抗體： FVIII抑制物治療低滴度：大劑量中和抗體5 BU，緩慢中和輸入的因子高滴度：旁路制劑5 BU

18、，迅速中和輸入的因子低反應(yīng)：旁路制劑+/-免疫抑制劑滴度5 BU，對輸入因子反應(yīng)弱高反應(yīng)：旁路制劑+ITI +/-免疫抑制劑滴度5 BU，暴露后迅速引起新抗體 低應(yīng)答者 高應(yīng)答者National Hemophilia Foundation Meeting 2003 FVIII抑制物分類 0.5bu/ml為陽性 Bethesda 試驗(yàn)抑制物治療 原則： 1、急性出血的治療和預(yù)防-旁路制劑（rFVII、AICC） 2、清除抑制物-最有效的治療 免疫耐受誘導(dǎo)（ITI），恢復(fù)臨床對FVIII正常反應(yīng). 個體化治療，應(yīng)考慮：1、出血部位與嚴(yán)重程度；2、抑制物水平與反應(yīng)性；(一)控制與預(yù)防出血HA伴抑制物

19、急性出血是血友病管理的主要挑戰(zhàn)。治療難度與要考慮的變量有關(guān)：出血的部位和嚴(yán)重程度;抑制物水平與反應(yīng)性;產(chǎn)品有效性和安全性;年齡與花費(fèi)。原則:低反應(yīng)性或低滴度:大劑量中和抑制物達(dá)止血水平;高反應(yīng)性或高滴度:FVIII旁路制劑。1.HA伴抑制物治療流程（加拿大）輕微出血嚴(yán)重出血DDAVP 3ug/Kg qd或r FVIII或hFVIII 50U/kg （3060U/kg，q12h）r FVIII 或hFVIII 100U /kg隨后10 U/kg/h或50100ug/kg，q8-12h，使血漿FVIII達(dá)0.5IU/ml如無禁忌加抗纖溶藥物如無禁忌加抗纖溶藥物至出血止如持續(xù)出血或手術(shù)出血控制，但不

20、能維持治療水平FVIII進(jìn)入高反應(yīng)組高反應(yīng)型+ 低滴度抑制物（5BU）高反應(yīng)型（+ 高滴度抑制物（5BU） 控制出血 抑制物滴度5BU輕微出血嚴(yán)重出血輕微出血嚴(yán)重出血rFVIIa 90g/kg q2h，至血止（23次）或aPCC 50100U/kg，q12h，3-4次第1天rFVIIa 90g/kg q2以后延長間隔，至出血停止rFVIIa 90g/kg q2h，至血止（23次）aPCC 50100U/kg，q12h，3-4次第1天rFVIIa 90g/kg，q2h以后延長間隔，至出血停止aPCC 50100U/kg，q12h， （100U/kg/次；200U/kg/天）aPCC 50100U

21、/kg，q12h， （100U/kg/次；200U/kg/天）加抗纖溶藥加抗纖溶藥如無效血漿置換或體外免疫吸附2.補(bǔ)救方案 如治療反應(yīng)不滿意:，盡早改變方案: 增加劑量或頻率;換旁路制劑類型; 旁路制劑聯(lián)合應(yīng)用;或交替旁路制劑(協(xié)同效應(yīng)): APCC(20-80 U/kg，q8-12h) + rFVIIa(90-270 g/kg，q3-12h,1-3次, 12-24h控制出血，1-15天停止治療。 存在較高DIC,血栓危險(xiǎn)性，僅作為補(bǔ)救療法,且在短時間內(nèi)應(yīng)用。3.補(bǔ)救方案 需要考慮補(bǔ)救方案或停止ITI:抑制物滴度無明顯下降;抑制物500 BU(難成功);滴度不降或6個月持續(xù)上升(難成功耐受).

22、補(bǔ)救方案:高劑量方案;換含高VWF的pdFVIII;加免疫抑制劑,如利妥昔單抗，或兩者同時應(yīng)用。（二）免疫誘導(dǎo)耐受方案（ITI）方案劑量反應(yīng)成功率 Malm（聯(lián)合免疫抑制）免疫吸附使抑制物10 BU開始ITI:Pred 50-100mg+CTX12-5mg/kgiv2d 2-3mg/kg，8-10d+, +IVIG, 大劑量FVIII 維持 40-100%2-3w 2-3，qw 16/10 (80%) VIII: 10/13 (77%) IX: 6/7 (86%)大劑量 Brackmann (modif)Bonn方案100 U/kg bid 至抑制物1 BU/ml 后 150 U/kg/100

23、U-150/kg bd + FEIBA，直至1BU，減至150u/kg， qd VIII:46/60 (77%)85 /94例CR；4例PR；1例無效；4例死亡；3例終止小劑量 Los Angeles Calgary （Creveld）Netherland50 IU/kg/d50 IU/kg/d25 IU/kg，qod 3w10-15IU/kg，q3w77/107例CR；9/107 例PRVIII: 9/12 (75%)VIII 6/7 (86%) VIII: 21/24 (87%)目前尚無統(tǒng)一方案，中位緩解時間5個月一旦抑制物產(chǎn)生即開始， 10BU/ml開始療效最好，ITI (HB)必須慎重

24、!成功率較低(25%);過敏反應(yīng)危險(xiǎn);潛在的不可逆的腎病綜合征。有過敏反應(yīng)和抑制物家族史預(yù)后較差方案:同HA:低劑量和高劑量FIX和改良的Malmo方案(6/7成功耐受)100 U/kg/天,成功率31%.方案中包含免疫抑制對血友病患者更有效。 清除抗體或抑制抗體的產(chǎn)生。 長期免疫治療,防止免疫記憶反應(yīng), 抑制抗體生成；1、免疫抑制劑？2、IVIG ：不推薦單用，有爭議3、血漿置換：高滴度+嚴(yán)重出血。4-6L可使抗體滴度下降60%-90%4、體外吸附 ：蛋白A層析柱選擇性吸附IgG亞型FC碎片使抗體滴度右數(shù)千降至數(shù)十BU大劑量FVIII ，不適合急性出血，5、免疫耐受誘導(dǎo)（ITI）：誘導(dǎo)機(jī)體對同種FVIII的免疫耐受(三) 清除抗體Rituximab（美羅華）五基因治療用功能正常的基因替代缺陷基因：將血友病致病基因的同源基因?qū)牖颊唧w內(nèi)，使之持續(xù)表達(dá)內(nèi)源性FVIII/IX，治愈血友病。血友病系最適合基因治