API工藝參數(shù)研發(fā)思路

1、1API工藝參數(shù)研發(fā)思路1、鑒定質(zhì)量特性2、確定關(guān)鍵質(zhì)量特性3、確定主要/關(guān)鍵合成步驟4、確定主要/關(guān)鍵工藝參數(shù)5、確定關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍定義 活性原料藥（API）起始原料： 是指用于API生產(chǎn)中，并且成為API結(jié)構(gòu)組成中重要的結(jié)構(gòu)成分的原料、中間體或API。2定義 3 API起始原料可以是一種商品或是一種購買的物料或是由內(nèi)部所生產(chǎn)的一種物料。API起始原料一般都有確定的化學(xué)特性和化學(xué)結(jié)構(gòu)。API起始原料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該對在早期合成步驟中所鑒定的適當(dāng)?shù)年P(guān)鍵特性進(jìn)行控制。定義 化學(xué)合成步驟： 是為了建立或改變化學(xué)結(jié)構(gòu)及中間體或API的質(zhì)量特性而進(jìn)行的一系列操作。很多化學(xué)轉(zhuǎn)換或化學(xué)轉(zhuǎn)換與精制的結(jié)合可以

2、組成一個(gè)工藝步驟。 4定義 關(guān)鍵性： 是對工藝步驟、工藝條件或其它相關(guān)參數(shù)的描述，這些參數(shù)必須控制在預(yù)先確定的標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)，以確保中間體、未加工的原料藥品或最終的 API符合其關(guān)鍵性質(zhì)量特性的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 。 5定義 關(guān)鍵雜質(zhì)： 是指對成品的雜質(zhì)序列產(chǎn)生影響的一種雜質(zhì)。關(guān)鍵性的雜質(zhì)應(yīng)該進(jìn)行鑒定，這要從尋找成品中雜質(zhì)的起源開始。應(yīng)該對影響這些雜質(zhì)形成或去除的每一步驟進(jìn)行鑒定。 6定義 關(guān)鍵性中間體： 具有一個(gè)或多個(gè)關(guān)鍵性質(zhì)量特性的中間體。 7定義 關(guān)鍵工藝參數(shù)： 是已知影響或可能影響API關(guān)鍵質(zhì)量特性的一種工藝參數(shù)。8定義 關(guān)鍵質(zhì)量特性（CQA）： API的關(guān)鍵質(zhì)量特性是指一種質(zhì)量特性，如果它與已建立的既

3、定的標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生偏差的話，將會導(dǎo)致形成的藥品在保證其質(zhì)量、安全性或藥品功效方面大大降低。 9定義 關(guān)鍵原料： 是指必須用適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行控制的一個(gè)或多個(gè)特性的原料，否則將對API的關(guān)鍵質(zhì)量特性有潛在影響，關(guān)鍵原料不能使一個(gè)合成步驟成為關(guān)鍵性的，關(guān)鍵性控制是針對原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)方面的而不是在工藝范圍內(nèi)的。 10定義 最終的中間體： 在藥品生產(chǎn)之前最后合成的化合物。新藥品中最后一步涉及到共價(jià)鍵、離子鍵的形成（如：成鹽）時(shí)，是不能作為最終中間體形成的一個(gè)步驟的。因此，當(dāng)藥品是一種鹽時(shí)，加入到有機(jī)酸或堿中的不是酸或堿本身時(shí)將被認(rèn)為是最終的中間體。 11定義 中間體： 是指生產(chǎn)API步驟中產(chǎn)生的一種物料。在形

4、成API之前，要進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)或精制，可以分離也可不分離?？梢允枪腆w也可以是溶液。 12定義 主要工藝參數(shù)： 是指影響以下情況的參數(shù)：影響非關(guān)鍵性質(zhì)量特性的參數(shù)，它在質(zhì)量方面起主要作用。影響收率的參數(shù)，它在收率方面起主要作用。 13定義 操作范圍： 是指為了保證生產(chǎn)的正常進(jìn)行及其重現(xiàn)性，在生產(chǎn)中需常規(guī)控制的工藝參數(shù)范圍。 14定義 工藝參數(shù)： 包括工藝中所有可變的量，它可能會對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響，如： 設(shè)備的構(gòu)造材質(zhì) / 投料量（或其比例）/ 加料操作的順序/ 時(shí)間、溫度、壓力、PH、攪拌速度等 /加熱降溫速度 /具體的設(shè)備安裝、設(shè)置 15定義 證明范圍： 工藝參數(shù)值應(yīng)在上限和下限之間的范圍，已知

5、的這種工藝參數(shù)可以生產(chǎn)出一種符合所有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的中間體或API。 這種證明范圍可以依據(jù)歷史的經(jīng)驗(yàn)值或?qū)嶒?yàn)數(shù)據(jù)，也可以依據(jù)科學(xué)判斷和操作專家的意見。 161、鑒定質(zhì)量特性 對每個(gè)API的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估以鑒定其質(zhì)量特性。 闡明質(zhì)量特性不是關(guān)鍵性的理由。 171、 鑒定質(zhì)量特性 API的質(zhì)量特性不能與單個(gè)的檢驗(yàn)項(xiàng)目相混淆。如：Q6A ICH 指南，論述了當(dāng)手性含量和旋光為其分析檢驗(yàn)項(xiàng)目時(shí)，手性純度就是一個(gè)質(zhì)量特性；。 182、鑒定關(guān)鍵/主要質(zhì)量特性 API的關(guān)鍵質(zhì)量特性是一種質(zhì)量特性，其與既定的標(biāo)準(zhǔn)所產(chǎn)生的偏差可能會導(dǎo)致藥品在質(zhì)量、安全或功效保證方面嚴(yán)重的降低，而且這與單個(gè)分析檢驗(yàn)項(xiàng)目是不能混淆的。

6、 192、鑒定關(guān)鍵/主要質(zhì)量特性 最后一步結(jié)晶通常對質(zhì)量特性產(chǎn)生最大的影響。在最后一步結(jié)晶和微粉處理步驟中應(yīng)該對在資料中確定的所有質(zhì)量特性和內(nèi)部質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估。203、 確定主要/關(guān)鍵工藝步驟 關(guān)鍵合成步驟有一個(gè)或多個(gè)參數(shù)對API的CQA產(chǎn)生影響。多數(shù)情況下，它涉及到關(guān)鍵雜質(zhì)的形成、減少或去除。如果合成步驟對CQA沒有影響的話，那它就是非關(guān)鍵性的合成步驟。 213、 確定主要/關(guān)鍵工藝步驟 關(guān)鍵性分析檢查雜質(zhì)分布方面的兩個(gè)主要區(qū)域：雜質(zhì)的形成和雜質(zhì)的減少或去除。 223、 確定主要/關(guān)鍵的工藝步驟關(guān)鍵質(zhì)量特性合成步驟Z1Z2Z3Z4Z5熾灼殘?jiān)拷Y(jié)論關(guān)鍵關(guān)鍵關(guān)鍵23 API的CQA被特有的

7、工藝參數(shù)控制，在合成步驟中只要有一個(gè)參數(shù)對CQA有影響便是關(guān)鍵合成步驟3、 確定主要/關(guān)鍵的工藝步驟關(guān)鍵質(zhì)量特性Z1Z2Z3Z4熾灼殘?jiān)摬骄唧w哪 個(gè)參數(shù)造成影響24有機(jī)雜質(zhì)：從結(jié)構(gòu)確定其可能是由哪個(gè)步驟產(chǎn)生。雜質(zhì)檢出小于0.1%定為非關(guān)鍵雜質(zhì)，因其對產(chǎn)品質(zhì)量不構(gòu)成影響。3、確定主要/關(guān)鍵的工藝步驟工藝步驟關(guān)鍵雜質(zhì)關(guān)鍵雜質(zhì)非關(guān)鍵雜質(zhì)非關(guān)鍵雜質(zhì)Z125非關(guān)鍵性雜質(zhì)：在工藝中出現(xiàn)或中間體未反應(yīng)完但在成品中未出現(xiàn)。API中出現(xiàn)的雜質(zhì)每步工藝反推，找出起源控制源頭。3、 確定主要/關(guān)鍵的工藝步驟 每個(gè)雜質(zhì)產(chǎn)生情況均應(yīng)進(jìn)行描述。 每個(gè)合成步驟中雜質(zhì)分布的詳細(xì)分析： 關(guān)鍵性的 非關(guān)鍵性的 本步的精制效果

8、結(jié)論：雜質(zhì)在本步中的情況，各參數(shù)是否對其有影響，本步是否是關(guān)鍵工藝步驟。264、 確定主要/關(guān)鍵參數(shù)基本工作 關(guān)鍵性分析承擔(dān)的一個(gè)基本任務(wù)就是針對某個(gè)原因?qū)嵤⒁扇〉娜看胧?這可能是質(zhì)量、安全、環(huán)境、收率、工藝能力或循環(huán)時(shí)間等方面的原因。 關(guān)鍵分析僅僅是為了尋找其對質(zhì)量和收率產(chǎn)生的影響。如果跳過批記錄中的步驟或偏離了確定的范圍，它將是不可接受的。 274、 確定主要/關(guān)鍵參數(shù)基本工作 關(guān)鍵分析是確定一個(gè)參數(shù)對該API的質(zhì)量是否是關(guān)鍵性的，而不是確定該參數(shù)是否是必要的。如果該參數(shù)對質(zhì)量沒有影響的話，則該參數(shù)對質(zhì)量不是關(guān)鍵的。如果省略該參數(shù)，再從確定的操作范圍以外取一個(gè)參數(shù)將是不允許的。 2

9、84、確定主要/關(guān)鍵參數(shù)基本工作 另一個(gè)基本的責(zé)任就是要使用質(zhì)量合格、數(shù)量準(zhǔn)確的原料和進(jìn)行嚴(yán)格的GMP控制。 關(guān)鍵性分析并不是考慮要達(dá)到一個(gè)很高的、不太可能的、或過度極端的狀況。 294、 確定主要/關(guān)鍵工藝參數(shù) 關(guān)于對批準(zhǔn)后工藝的審核，可使用以下的資料來幫助確定主要和關(guān)鍵的工藝參數(shù)（以下清單并不包括所有的，它只是一個(gè)指導(dǎo)）：開發(fā)報(bào)告、操作規(guī)程或批記錄，年度產(chǎn)品回顧，技術(shù)轉(zhuǎn)讓資料、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、偏差。304、確定主要/關(guān)鍵的工藝參數(shù) 關(guān)鍵工藝參數(shù)是一種已知的能影響API關(guān)鍵質(zhì)量特性的參數(shù)。 當(dāng)它在證明的范圍內(nèi)發(fā)生變化而導(dǎo)致成品質(zhì)量發(fā)生波動(dòng)，就說明該參數(shù)在影響著質(zhì)量，因此它就是關(guān)鍵的。 314、確定

10、主要/關(guān)鍵的工藝參數(shù) 對中間體的質(zhì)量、收率和成品收率有影響的是主要工藝參數(shù)。324、 確定主要/關(guān)鍵的工藝參數(shù) 應(yīng)該對在API起始原料之后合成步驟的單元工藝中的每個(gè)參數(shù)進(jìn)行評估以便鑒定主要的和關(guān)鍵的參數(shù)。未確定為主要操作的參數(shù)為非主要參數(shù)，并且要作為常規(guī)生產(chǎn)活動(dòng)的一部分進(jìn)行監(jiān)測。非關(guān)鍵性的合成步驟可以僅有主要的參數(shù)。 334、 確定主要/關(guān)鍵的工藝參數(shù)序號單元反應(yīng)證明范圍關(guān)鍵參數(shù)對質(zhì)量主要工藝參數(shù)對收率主要工藝參數(shù)1(每步細(xì)微操作，一個(gè)都不能少)2最終溫度7-15344、確定主要/關(guān)鍵的工藝參數(shù) 對于每一個(gè)關(guān)鍵性的工藝參數(shù)都應(yīng)該有描述其關(guān)鍵性原因的說明。對于它與關(guān)鍵質(zhì)量特性之間的聯(lián)系也應(yīng)該說明

11、。對于中間體，主要涉及到關(guān)鍵雜質(zhì)的形成或去除。 354、 確定主要/關(guān)鍵的工藝參數(shù) 對非關(guān)鍵的質(zhì)量特性產(chǎn)生影響的參數(shù)對質(zhì)量來說是主要的參數(shù)。 在開發(fā)過程中，為了確保對關(guān)鍵質(zhì)量特性和關(guān)鍵工藝參數(shù)的鑒定，參數(shù)應(yīng)該是被驗(yàn)證的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)?？梢允褂每茖W(xué)的判斷來確定所必要的驗(yàn)證程度。 364、確定主要/關(guān)鍵的工藝參數(shù) 最適宜的是對參數(shù)的驗(yàn)證程度要足夠充分，以便關(guān)鍵參數(shù)控制在被證明的范圍內(nèi)，操作中不會再導(dǎo)致一個(gè)新的關(guān)鍵性限度。 主要/關(guān)鍵工藝參數(shù)：化學(xué)反應(yīng) 374、確定主要/關(guān)鍵的工藝參數(shù) 正如以前所討論的，中間體的雜質(zhì)分布可能對API的CQA產(chǎn)生影響。雜質(zhì)分布是中間體（有機(jī)的、立體化學(xué)和金屬催化劑）僅有的

12、關(guān)鍵特性。 384、確定主要/關(guān)鍵的工藝參數(shù) 相關(guān)的雜質(zhì)大多是在合成反應(yīng)中形成的（相對降解）。影響關(guān)鍵雜質(zhì)形成的這些參數(shù)可能是關(guān)鍵性的。而影響其它非關(guān)鍵雜質(zhì)形成的這些參數(shù)可能是主要性的參數(shù)。 394、確定主要/關(guān)鍵的工藝參數(shù)要考慮到這些反應(yīng)未最終完全反應(yīng)完所受的質(zhì)量影響。確定影響反應(yīng)未能完全反應(yīng)完的參數(shù)。如果未反應(yīng)的物質(zhì)對質(zhì)量有影響的話（即：未反應(yīng)的起始原料是一種雜質(zhì)或是總雜質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的一部分），這些參數(shù)對于質(zhì)量來說僅僅是主要的或關(guān)鍵的，通過副反應(yīng)來鑒定影響雜質(zhì)形成的工藝參數(shù)。若可能，可將具體的參數(shù)與形成的雜質(zhì)聯(lián)系起來。單個(gè)參數(shù)可能會影響若干個(gè)雜質(zhì)或收率。 404、確定主要/關(guān)鍵的工藝參數(shù)

13、最終的關(guān)鍵性的確定將會基于對關(guān)鍵雜質(zhì)產(chǎn)生的嚴(yán)重影響。即使非關(guān)鍵性雜質(zhì)形成使收率受到了影響，但關(guān)鍵雜質(zhì)的形成會使該參數(shù)成為關(guān)鍵性的。414、 確定主要/關(guān)鍵的工藝參數(shù) 應(yīng)考慮的參數(shù)如下，但不僅限于以下方面： 溫度、時(shí)間 、攪拌速度 、摩爾比 、濃度 、配料（加料）速度 、加料次序（指令）、加料方式 、設(shè)備材質(zhì) 、除常規(guī)清潔以外的特殊清潔要求 424、 確定主要/關(guān)鍵的工藝參數(shù) 主要/關(guān)鍵工藝參數(shù)：分離產(chǎn)品 （重）結(jié)晶-蒸餾 434、確定主要/關(guān)鍵的工藝參數(shù) 雜質(zhì)的去除是在產(chǎn)品或中間體的分離中或是設(shè)計(jì)的去除雜質(zhì)的特殊精制步驟中逐步建立的（即：重結(jié)晶或蒸餾）。對于在每個(gè)步驟中所形成的雜質(zhì)情況應(yīng)該進(jìn)行

14、資料記錄。這對于鑒定有最好精制效果的合成步驟是有幫助的。 444、 確定主要/關(guān)鍵的工藝參數(shù) 為了證明精制工藝能充分的去除在最糟情況下所產(chǎn)生的雜質(zhì)，關(guān)于雜質(zhì)形成峰值的實(shí)驗(yàn)對從該工藝中去除雜質(zhì)是一個(gè)驗(yàn)證。 45干燥-離心-過濾： 以下章節(jié)將就某些單元工藝提供一個(gè)概括性的指導(dǎo)。 其目的不是設(shè)定規(guī)則，作為單個(gè)的合成可能有不同的或特殊的要求。正如所提及的，參數(shù)/操作的范圍可能是針對具體的設(shè)備。46干燥 干燥條件通常為設(shè)備的特性。如Q7A中所述，當(dāng)操作達(dá)到其設(shè)定的目標(biāo)值時(shí)，其時(shí)間標(biāo)準(zhǔn)可能是不合適的。干燥的最終點(diǎn)是由過程控制測試（IPC）來決定的。在這些情況下，單個(gè)操作參數(shù)也許不是關(guān)鍵的控制參數(shù)（假定沒有

15、涉及熱降解）。關(guān)鍵控制點(diǎn)是IPC，但I(xiàn)PC的關(guān)鍵性又取決于質(zhì)量的關(guān)鍵性。 47干燥 如果沒有使用IPC的話， 那么最終點(diǎn)的測定或單個(gè)工藝參數(shù)將是關(guān)鍵性的控制（取決于產(chǎn)品的影響）。最終點(diǎn)就是在達(dá)到預(yù)先規(guī)定的一系列條件后，其產(chǎn)品符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 如：達(dá)到一個(gè)最終的確定溫度和真空度。在缺乏這些終點(diǎn)參數(shù)的情況下，可能需要考慮將單個(gè)的參數(shù)如時(shí)間、溫度、壓力、速度或其他工藝參數(shù)作為關(guān)鍵性的參數(shù)。 48離心 雜質(zhì)通常與母液一起被去除。因此，如果合適的話，對于置換母液最小的洗液沖洗量也許是關(guān)鍵的。 一致的質(zhì)量才能保證徹底的干燥，這時(shí)，離心速度和所持續(xù)的時(shí)間將是很重要的。 49結(jié)晶 結(jié)晶是分離工藝中最復(fù)雜的。最終

16、的結(jié)晶通常對多數(shù)API的質(zhì)量特性有很大的影響。 最終決定哪一個(gè)參數(shù)是關(guān)鍵的也是明確的。 對于成品的影響應(yīng)該考慮到以下參數(shù)： 50結(jié)晶 溶劑比率 濃度 加入晶種的溫度 降溫速度 最終冷卻溫度 結(jié)晶速度 最后溫度 攪拌速度 若適用的話，在結(jié)晶工藝中可以考慮到以下因素：包括雜質(zhì)或溶劑，顆粒度和晶型。 515、確定主要/關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍 對于每一個(gè)關(guān)鍵參數(shù)和主要參數(shù)必須有一個(gè)確定的操作范圍。對于每個(gè)關(guān)鍵參數(shù)被證明的范圍都應(yīng)該指明，如果沒有給出被證明的范圍，那么操作范圍將成為被證明的范圍。525、 確定主要/關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍 對操作范圍標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)鍵性應(yīng)該進(jìn)行評估。關(guān)鍵標(biāo)準(zhǔn)在操作范圍接近被證明范圍時(shí)才出現(xiàn)。

17、而且很可能出現(xiàn)被證明范圍以外的偏差。535、 確定主要/關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍 應(yīng)該注意關(guān)鍵性工藝參數(shù)的確定與操作范圍和被證明范圍之間的關(guān)系無關(guān)。也可能存在具有一個(gè)關(guān)鍵標(biāo)準(zhǔn)或沒有關(guān)鍵標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)鍵參數(shù)。545、確定主要/關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍 應(yīng)對包括關(guān)鍵參數(shù)的操作范圍的限度的關(guān)鍵性進(jìn)行評估。該關(guān)鍵性是對其工藝與證明的范圍發(fā)生偏離的可能性情況的評估。因此，操作范圍值的關(guān)鍵性取決于其與相應(yīng)的證明范圍值之間所產(chǎn)生的距離。操作值越接近被證明值，在所有證明值以外發(fā)生偏差的可能性就越大。 555、確定主要/關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍 關(guān)于判斷操作范圍值的關(guān)鍵性的總原理 典型的操作范圍是反映控制期望達(dá)到的程度。在這種控制下的常規(guī)生

18、產(chǎn)操作中，哪種工藝參數(shù)可以保持，應(yīng)考慮到以下方面： 56 為了保證批與批的一致性和再現(xiàn)性，期望對工藝盡可能進(jìn)行緊密的控制，依據(jù)質(zhì)量和收率（趨向一個(gè)狹窄的范圍）及所使用的控制系統(tǒng)的性能（趨于操作范圍的縮小）。 57 操作范圍可以被認(rèn)為是反映內(nèi)在所具有的一個(gè)不規(guī)則（不能控制的）的變化，它是在變化的工藝參數(shù)中所出現(xiàn)和可被接受的。58 從統(tǒng)計(jì)觀察來看，操作范圍相當(dāng)于：平均數(shù) +/3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)偏差范圍。59 使用該統(tǒng)計(jì)法類推，當(dāng)操作范圍與證明范圍值的距離小于目標(biāo)值（設(shè)定的 值）與操作范圍值之間的距離時(shí)，我們就說操作范圍值被確定為關(guān)鍵性 的。很明顯，當(dāng)操作范圍值與被證明范圍值重合時(shí)，操作范圍值就是關(guān)鍵性的。

19、60 當(dāng) 被證明值 操作值 操作值 設(shè)定值= 關(guān)鍵性的 比如：假定溫度操作范圍為45-55（ 目標(biāo)值為50，=+/-5），證明范圍值為：41-75。 在這種情況下，較低的操作值45被認(rèn)為是關(guān)鍵的。61 因?yàn)樗c證明范圍值（相當(dāng)目標(biāo)值與較低的操作值之間的差異）僅僅只有4的差異。較高的操作值55不是關(guān)鍵的，因?yàn)樗c證明范圍值（目標(biāo)值與較高操作值之間差異的4倍）的差異為20。 62 這種同樣的邏輯可以適用于許多變化的關(guān)鍵工藝參數(shù)。 但是，當(dāng)不能適用時(shí)，可使用以下的表格作為指導(dǎo)：可變的工藝參數(shù)類型操作范圍值與證明范圍值之間的最小距離時(shí)間 距設(shè)定點(diǎn)為50% 或60分鐘溫度 5 加料速度設(shè)定點(diǎn)的50% 壓力 設(shè)定點(diǎn)的50% 或0.5bar PH 0.5 pH 63 當(dāng)操作范圍可能是車間或具體的設(shè)備