重癥肌無力指南 (1)

1、中國重癥肌無力診斷和治療指南重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)是一種由乙酰膽堿受體(AChR)抗體介導(dǎo)、細(xì)胞免疫依賴、補體參與，累及神經(jīng)肌肉接頭突觸后膜，引起神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙，出現(xiàn)骨骼肌收縮無力的獲得性自身免疫性疾病。極少部分MG患者由肌肉特異性酪氨酸激酶(muscle specific tyrosine kinase，MuSK)抗體、低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白4(lowdensity lipoprotein receptorrelated protein 4，LRP4)抗體介導(dǎo)。其主要臨床表現(xiàn)為骨骼肌無力、易疲勞，活動后加重，休息和應(yīng)用膽堿酯酶抑制劑后癥狀明顯緩解、減輕

2、。年平均發(fā)病率為(8.020.0)/10萬人1。MG在各個年齡階段均可發(fā)病。在40歲之前，女性發(fā)病率高于男性；4050歲男女發(fā)病率相當(dāng)；50歲之后，男性發(fā)病率略高于女性。一、臨床表現(xiàn)患者全身骨骼肌均可受累。但在發(fā)病早期可單獨出現(xiàn)眼外肌、咽喉肌或肢體肌肉無力；腦神經(jīng)支配的肌肉較脊神經(jīng)支配的肌肉更易受累。經(jīng)常從一組肌群無力開始，逐漸累及其他肌群，直到全身肌無力。部分患者短期內(nèi)出現(xiàn)全身肌肉收縮無力，甚至發(fā)生肌無力危象。骨骼肌無力表現(xiàn)為波動性和易疲勞性，晨輕暮重，活動后加重、休息后可減輕。眼外肌無力所致對稱或非對稱性上瞼下垂和(或)雙眼復(fù)視是MG最常見的首發(fā)癥狀，見于80%以上的患者2；還可出現(xiàn)交替性

3、上瞼下垂、雙側(cè)上瞼下垂、眼球活動障礙等。瞳孔大小正常，對光反應(yīng)正常。面肌受累可致鼓腮漏氣、眼瞼閉合不全、鼻唇溝變淺、苦笑或呈肌病面容。咀嚼肌受累可致咀嚼困難。咽喉肌受累出現(xiàn)構(gòu)音障礙、吞咽困難、鼻音、飲水嗆咳及聲音嘶啞等。頸肌受累，以屈肌為著，出現(xiàn)頭頸活動障礙、抬頭困難或不能。肢體各組肌群均可出現(xiàn)肌無力癥狀，以近端為著。呼吸肌無力可致呼吸困難、無力，部分患者可出現(xiàn)肌無力危象，需行人工輔助呼吸3,4,5。二、臨床分類改良的Osserman分型1型：眼肌型，病變僅局限于眼外肌，2年之內(nèi)其他肌群不受累。2型：全身型，有一組以上肌群受累。包括：A型：輕度全身型，四肢肌群輕度受累，伴或不伴眼外肌受累，通常

4、無咀嚼、吞咽和構(gòu)音障礙，生活能自理；B型：中度全身型，四肢肌群中度受累，伴或不伴眼外肌受累，通常有咀嚼、吞咽和構(gòu)音障礙，生活自理困難。3型：重度激進型，起病急、進展快，發(fā)病數(shù)周或數(shù)月內(nèi)累及咽喉??；半年內(nèi)累及呼吸肌，伴或不伴眼外肌受累，生活不能自理。4型：遲發(fā)重度型，隱襲起病，緩慢進展。2年內(nèi)逐漸進展，由、A、B型進展而來，累及呼吸肌。5型：肌萎縮型，起病半年內(nèi)可出現(xiàn)骨骼肌萎縮、無力。實驗室檢查一、甲基硫酸新斯的明試驗成人肌肉注射1.01.5 mg，如有過量反應(yīng)，可予以肌肉注射阿托品0.5 mg，以消除其M膽堿樣不良反應(yīng)；兒童可按0.020.03 mg/kg，最大用藥劑量不超過1.0 mg。注射

5、前可參照MG臨床絕對評分標(biāo)準(zhǔn)。選取肌無力癥狀最明顯的肌群，記錄1次肌力，注射后每10分鐘記錄1次，持續(xù)記錄60 min。記錄改善最顯著時的單項絕對分?jǐn)?shù)，依照公式計算相對評分作為試驗結(jié)果判定值。相對評分(試驗前該項記錄評分注射后每次記錄評分)/試驗前該項記錄評分100%，作為試驗結(jié)果判定值。其中25%為陰性，25%至3歲)和少年MG患者經(jīng)膽堿酯酶抑制劑和糖皮質(zhì)激素治療后效果仍不佳者，可慎重考慮聯(lián)合使用硫唑嘌呤。因可致部分患者肝酶升高和骨髓抑制，服用硫唑嘌呤應(yīng)從小劑量開始，逐漸加量，多于使用后36個月起效，12年后可達全效，可以使70%90%的MG患者癥狀得到明顯改善。初始階段通常與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合

6、使用，其療效較單用糖皮質(zhì)激素好；同時可以減少糖皮質(zhì)激素的用量。單獨使用硫唑嘌呤，雖有免疫抑制作用但不及糖皮質(zhì)激素類藥物。使用方法：兒童每日12 mg/kg，成人每日23 mg/kg，分23次口服。如無嚴(yán)重和(或)不可耐受的不良反應(yīng)，可長期服用。開始服用硫唑嘌呤710 d后需查血常規(guī)和肝功能，如正?？杉拥阶懔?。不良反應(yīng)包括：特殊的流感樣反應(yīng)、白細(xì)胞減少、血小板減少、消化道癥狀、肝功能損害和脫發(fā)等。長期服用硫唑嘌呤的MG患者，在服藥期間至少2周復(fù)查血常規(guī)、4周復(fù)查肝、腎功能各1次。有條件的情況下，建議在用硫唑嘌呤前篩查嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶基因缺陷，以減少硫唑嘌呤誘導(dǎo)的不可逆性骨髓抑制的風(fēng)險。3環(huán)孢菌素A

7、：用于治療全身型和眼肌型MG的免疫抑制藥物。通常使用后36個月起效，主要用于因糖皮質(zhì)激素或硫唑嘌呤不良反應(yīng)或療效欠佳，不易堅持用藥的MG患者；環(huán)孢菌素A也可早期與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用，可顯著改善肌無力癥狀，并降低血中AChR抗體滴度。如無嚴(yán)重不良反應(yīng)可長期和糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用，療效和硫唑嘌呤相當(dāng)，但不良反應(yīng)較硫唑嘌呤少。使用方法：每日口服24 mg/kg，使用過程中注意監(jiān)測血漿環(huán)孢菌素A藥物濃度，并根據(jù)濃度調(diào)整環(huán)孢菌素的劑量。主要不良反應(yīng)包括：腎功能損害、血壓升高、震顫、牙齦增生、肌痛和流感樣癥狀等。服藥期間至少每月查血常規(guī)、肝和腎功能各1次，以及監(jiān)測血壓。4他克莫司：為一種強效的免疫抑制劑。本

8、藥適用于不能耐受糖皮質(zhì)激素和其他免疫抑制劑不良反應(yīng)或?qū)ζ浏熜Р畹腗G患者，特別是抗RyR抗體陽性的MG患者；也可與糖皮質(zhì)激素早期聯(lián)合使用，以盡快減少糖皮質(zhì)激素的用量，減少其不良反應(yīng)。他克莫司起效較快，一般2周左右起效。使用方法：口服3.0 mg/d，有條件時檢測他克莫司血藥濃度并根據(jù)血藥濃度調(diào)整藥物劑量?？齑x型MG患者需要加大藥物劑量，直到療效滿意為止。如無嚴(yán)重不良反應(yīng)，可長期服用。不良反應(yīng)包括：消化道癥狀、麻木、震顫、頭痛、血壓和血糖升高、血鉀升高、血鎂降低、腎功能損害等。服藥期間至少每月查血常規(guī)、血糖、肝和腎功能1次。5環(huán)磷酰胺：用于其他免疫抑制藥物治療無效的難治性MG患者及胸腺瘤伴MG

9、的患者。與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用可以顯著改善肌無力癥狀，并可在612個月時減少糖皮質(zhì)激素用量。使用方法為：成人靜脈滴注400800 mg/周，或分2次口服，100 mg/d，直至總量1020 g，個別患者需要服用到30 g；兒童每日35 mg/kg(不大于100 mg)分2次口服，好轉(zhuǎn)后減量為每日2 mg/kg。不良反應(yīng)包括：白細(xì)胞減少、脫發(fā)、惡心、嘔吐、腹瀉、出血性膀胱炎、骨髓抑制、遠期腫瘤風(fēng)險等。每次注射前均需要復(fù)查血常規(guī)和肝功能。6嗎替麥考酚酯(MMF):MMF為治療MG的二線藥物，但也可早期與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用。使用方法：0.51.0 g/次，每日2次。MMF與硫唑嘌呤和環(huán)孢菌素相比，較安

10、全，對肝、腎不良反應(yīng)小。常見不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛等。服用本藥第1個月1次/周查全血細(xì)胞計數(shù)，第2、3個月每個月2次，3個月后每個月1次，如果發(fā)生中性粒細(xì)胞減少時，應(yīng)停止或酌情減量使用本藥。不能與硫唑嘌呤同時使用。7抗人CD20單克隆抗體(利妥昔單抗，rituximab)：利妥昔單抗可用來治療自身免疫性疾病10。在治療MG時，適用于對糖皮質(zhì)激素和傳統(tǒng)免疫抑制藥物治療無效的MG患者，特別是抗MuSK抗體陽性的MG患者。作為成年MG患者單一治療藥物，推薦劑量為375 mg/m2體表面積，靜脈滴注，每周1次，22 d為一療程，共給藥4次。利妥昔單抗的治療應(yīng)在具備完善復(fù)蘇設(shè)

11、備的病區(qū)內(nèi)進行。對出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀或低血壓的患者至少監(jiān)護24 h，監(jiān)測是否發(fā)生細(xì)胞因子釋放綜合征。對出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的患者，特別是有嚴(yán)重呼吸困難、支氣管痙攣和低氧血癥的患者應(yīng)立即停止使用。不良反應(yīng)包括：發(fā)熱、寒戰(zhàn)、心臟毒性、支氣管痙攣、白細(xì)胞減少、血小板減少和進行性多灶性白質(zhì)腦病等。在使用上述免疫抑制劑和(或)免疫調(diào)節(jié)劑時應(yīng)定期檢查肝、腎功能、血和尿常規(guī)等。如果免疫抑制劑對肝功能、腎功能、血常規(guī)和尿常規(guī)影響較大，或者出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)，則應(yīng)停用或者選用其他藥物。對抗乙型肝炎抗原抗體陽性且肝功能不全的MG患者，應(yīng)慎重應(yīng)用免疫抑制劑或細(xì)胞毒性藥物治療，一般在治療前24周應(yīng)該使用核苷(酸)類似物

12、進行預(yù)防性治療。三、靜脈注射用丙種球蛋白11主要用于病情急性進展、手術(shù)術(shù)前準(zhǔn)備的MG患者，可與起效較慢的免疫抑制藥物或可能誘發(fā)肌無力危象的大劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用，多于使用后510 d左右起效，作用可持續(xù)2個月左右。與血漿置換療效相同，不良反應(yīng)更小，但兩者不能并用。在穩(wěn)定的中、重度MG患者中重復(fù)使用并不能增加療效或減少糖皮質(zhì)激素的用量。使用方法為：每日400 mg/kg，靜脈注射5 d。不良反應(yīng)：頭痛、無菌性腦膜炎、流感樣癥狀和腎功能損害等。四、血漿置換12主要用于病情急性進展期、出現(xiàn)肌無力危象患者、胸腺切除術(shù)前和圍手術(shù)期處理以及免疫抑制治療初始階段，長期重復(fù)使用并不能增加遠期療效。血漿置換第

13、1周隔日1次，共3次，若改善不明顯則其后每周1次，常規(guī)進行57次。置換量每次用健康人血漿1 500 ml和706代血漿500 ml。多于首次或第2次血漿置換后2 d左右起效，作用可持續(xù)12個月。在使用丙種球蛋白沖擊后4周內(nèi)禁止進行血漿置換。不良反應(yīng)：血鈣降低、低血壓、繼發(fā)性感染和出血等。伴有感染的MG患者禁用。宜在感染控制后使用，如血漿置換期間發(fā)生感染則要積極控制感染，并根據(jù)病情決定是否繼續(xù)進行血漿置換。五、胸腺摘除手術(shù)治療7疑為胸腺瘤的MG患者應(yīng)盡早行胸腺摘除手術(shù)，早期手術(shù)治療可以降低胸腺腫瘤浸潤和擴散的風(fēng)險。胸腺摘除手術(shù)可使部分MG患者臨床癥狀得到改善，而部分MG患者可能在手術(shù)治療后癥狀加

14、重。對于伴有胸腺增生的MG患者，輕型者(Osserman分型)不能從手術(shù)中獲益，而癥狀相對重的MG患者(Osserman分型)，特別是全身型合并AChR抗體陽性的MG患者則可能在手術(shù)治療后臨床癥狀得到顯著改善。胸腺摘除手術(shù)后通常在224個月病情逐漸好轉(zhuǎn)、穩(wěn)定，用藥劑量亦減少。部分MG患者經(jīng)胸腺摘除手術(shù)治療后可完全治愈；也有部分MG患者胸腺摘除術(shù)后幾年甚至數(shù)年后MG癥狀復(fù)發(fā)，但總體來說多數(shù)胸腺異常的MG患者能從手術(shù)中獲益。一般選擇手術(shù)的年齡為18周歲以上。MG癥狀嚴(yán)重的患者，除非懷疑高度惡性胸腺瘤，可以先藥物治療，如丙種球蛋白沖擊等，待病情改善、穩(wěn)定后再行手術(shù)治療，有助于減少、防止手術(shù)后發(fā)生肌無

15、力危象。需要緊急手術(shù)的患者，為防止患者手術(shù)后出現(xiàn)肌無力危象，術(shù)前可予丙種球蛋白等藥物。六、胸腺放射治療13隨著放射治療設(shè)備改進，治療技術(shù)日益成熟，MG胸腺放射治療重新受到重視。此療法適用于胸腺增生、全身無力、藥物療效不佳、浸潤性胸腺瘤不能手術(shù)、未完全切除胸腺瘤或術(shù)后復(fù)發(fā)的患者。分次日量12 Gy，每周5次，一般總量5060 Gy，可獲療效。七、其他進行呼吸肌訓(xùn)練和在輕型MG患者中進行力量鍛煉，可以改善肌力。建議患者控制體重、適當(dāng)限制日?；顒印⒆⑸浼竟?jié)性流感疫苗等均有益于病情的控制。不同類型MG患者的治療一、單純眼肌型MG任何年齡均可起病，相對的發(fā)病高峰是10歲之前的兒童和40歲之后的男性。80

16、%以上的MG患者以單純眼肌型起病，病初可使用膽堿酯酶抑制劑治療，劑量應(yīng)個體化，如果療效不佳可考慮聯(lián)合應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或甲潑尼龍沖擊治療。近年來回顧性研究表明，口服皮質(zhì)類固醇類藥物如醋酸潑尼松等治療新發(fā)的單純眼肌型MG患者，與單純使用膽堿酯酶藥物或未經(jīng)治療者比較，可顯著改善眼部癥狀，并能有效地預(yù)防向全身型MG的轉(zhuǎn)化，但目前仍然缺乏相應(yīng)的前瞻性隨機對照研究證據(jù)。為了得到滿意而穩(wěn)定的療效，病程早期可使用免疫抑制劑，與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用，可減少糖皮質(zhì)激素的用量，減輕其不良反應(yīng)。二、全身型MG單用膽堿酯酶抑制劑不足以完全改善癥狀。在應(yīng)用膽堿酯酶抑制劑的基礎(chǔ)上，應(yīng)早期聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑，如硫唑嘌

17、呤、環(huán)孢菌素、他克莫司或MMF等。部分全身型MG患者需要甲潑尼龍沖擊治療，其中部分(40%50%)患者在沖擊過程中出現(xiàn)病情一過性加重，甚至需行氣管插管或氣管切開，因此在治療過程中要嚴(yán)密觀察病情變化。經(jīng)甲潑尼龍沖擊治療后療效仍欠佳者，可考慮大劑量丙種球蛋白沖擊治療。成年全身型MG患者如伴有胸腺異常，如胸腺腫瘤或胸腺增生，應(yīng)積極早期胸腺摘除治療。胸腺摘除手術(shù)后，多數(shù)MG患者原用藥物劑量明顯減少，甚至部分患者可停用藥物、痊愈。兒童全身型MG患者經(jīng)膽堿酯酶抑制劑、糖皮質(zhì)激素和丙種球蛋白沖擊等治療后療效仍差或不能耐受治療者可慎重考慮給予免疫抑制劑或行胸腺摘除手術(shù)治療。三、MG危象14,15呼吸肌功能受累

18、導(dǎo)致嚴(yán)重呼吸困難，危及生命者，應(yīng)積極行人工輔助呼吸，包括正壓呼吸、氣管插管或氣管切開，監(jiān)測動脈血氣分析中血氧飽和度和二氧化碳分壓，并進一步判斷MG危象的類型(表1)。如為肌無力危象，應(yīng)酌情增加膽堿酯酶抑制劑劑量，直到安全劑量范圍內(nèi)肌無力癥狀改善滿意為止；如有比較嚴(yán)重的膽堿能過量反應(yīng)，應(yīng)酌情使用阿托品拮抗；如不能獲得滿意療效時考慮用甲潑尼龍沖擊；部分患者還可考慮同時應(yīng)用血漿交換或大劑量丙種球蛋白沖擊。如為膽堿能危象，應(yīng)盡快減少或者停用膽堿酯酶抑制劑，一般57 d后再次使用，從小劑量開始逐漸加量，并可酌情使用阿托品；同時給予甲潑尼龍沖擊、血漿交換或靜脈注射免疫球蛋白。隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，目前膽

19、堿酯酶抑制劑的使用劑量有限(一般日總劑量不超480 mg)，膽堿能危象已極為少見。若血氣分析已發(fā)現(xiàn)呼吸衰竭(型或型均可見)，即應(yīng)及時氣管插管，并考慮正壓通氣.人工輔助呼吸的MG患者需加強護理，定時霧化、拍背、吸痰，防止肺部感染，通過輔助呼吸模式的逐步調(diào)整等盡早脫離呼吸機。四、妊娠期MG16MG患者懷孕后對癥狀有何影響目前尚無明確定論。多數(shù)MG患者的病情不會加重，也不會影響分娩的時間和方式。懷孕期間使用膽堿酯酶抑制劑和糖皮質(zhì)激素相對安全，其他免疫抑制藥物有可能影響胚胎的正常發(fā)育，應(yīng)在懷孕前停用。如欲計劃近期懷孕，就應(yīng)避免使用甲氨蝶呤和霉酚酸酯等有致畸性的藥物，否則就需明確指出其風(fēng)險性并做好有效的避孕。五、MuSK抗體陽性的MG患者一般而言，AChR抗體陰性而MuSK抗體陽性的全身型MG患者，對膽堿酯酶抑制劑、糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑療效較差，目前尚無特殊治療方法。血漿置換可短期緩解肌無力癥狀。個案報道，抗CD20單抗可能對此類型肌無力有效9；多次行胸腺摘除手術(shù)可使部分MuSK抗體陽性的MG患者從中獲益。MG患者合并