藥物生產(chǎn)車間污染交叉污染混淆的防控(ppt)課件(PPT 119頁)

1、藥物生產(chǎn)車間污染交叉污染混淆的防控(ppt)第1頁，共119頁。藥物生產(chǎn)車間污染交叉污染混淆的防控第2頁，共119頁。目錄一、概述二、污染、交叉污染、混淆、差錯(cuò)的定義三、GMP有關(guān)交叉污染控制的相關(guān)條款介紹四、污染的種類及來源1污染的種類2污染的來源五污染、交叉污染、混淆、差錯(cuò)預(yù)防措施第3頁，共119頁。概述污染人為差錯(cuò)混淆交叉污染2010版GMP第一章“總則”第三條 本規(guī)范作為質(zhì)量管理體系的一部分，是藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制的基本要求，旨在最大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯(cuò)等風(fēng)險(xiǎn)，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合規(guī)定用途和注冊(cè)要求的藥品。開宗明義 第4頁，共119頁。概述明確本規(guī)

2、范的基本控制目標(biāo)是“四防” ，作為規(guī)范各章節(jié)編寫的基礎(chǔ)和靈魂，貫穿藥品生產(chǎn)的全過程，其他條款均圍繞這一規(guī)定設(shè)定。 GMP每一條款的的落腳點(diǎn)都是：防污染、 防差錯(cuò)。防止污染和差錯(cuò)的關(guān)鍵就是完整、認(rèn)真學(xué)習(xí)GMP條款，全面理解并實(shí)落GMP規(guī)范防止污染和差錯(cuò)的手段和措施主要包括兩個(gè)方面： 一、風(fēng)險(xiǎn)管理 二、過程控制第5頁，共119頁。概述污染、交叉污染的危害近幾年由于藥品污染、交叉污染、混淆、差錯(cuò)發(fā)生了一系列的藥害事件第6頁，共119頁。齊二藥亮菌甲素注射液事件將工業(yè)原料二甘醇冒充藥用輔料丙二醇混淆、假藥后果：導(dǎo)致13人死亡部分人腎毒害的慘劇。齊二藥事件讓藥監(jiān)系統(tǒng)倍受指責(zé)：為什么2003年通過國(guó)家GM

3、P認(rèn)證的企業(yè)，在管理上還存在彌天漏洞？GMP認(rèn)證是科學(xué)的國(guó)際通行的做法，為什么在中國(guó)就如此經(jīng)不起檢驗(yàn)？我們的問題到底出在哪里？第7頁，共119頁。欣弗事件安徽華源“2006年6月至7月生產(chǎn)的欣弗注射液未按批準(zhǔn)的工藝參數(shù)滅菌，降低滅菌溫度、縮短滅菌時(shí)間、增加滅菌柜裝載量（該藥品按規(guī)定應(yīng)經(jīng)過105攝氏度、30分鐘的滅菌過程。但安徽華源卻擅自將滅菌溫度降低到100攝氏度至104攝氏度不等，將滅菌時(shí)間縮短到1到4分鐘不等），影響了滅菌效果。經(jīng)中國(guó)藥品生物制品檢定所對(duì)相關(guān)樣品進(jìn)行檢驗(yàn)，結(jié)果表明無菌檢查和熱原檢查不符合規(guī)定。差錯(cuò)、污染、劣藥后果：全國(guó)16個(gè)省區(qū)共報(bào)告欣弗病例93例，死亡11人，涉及藥品9個(gè)

4、批號(hào)。第8頁，共119頁。甲氨蝶呤事件廣西、上海、北京、安徽、河北、河南等地醫(yī)院有關(guān)使用“上海華聯(lián)”藥品發(fā)生不良事件的報(bào)告，發(fā)生不良事件的藥品已涉及該廠甲氨蝶呤、鹽酸阿糖胞苷兩種注射劑污染事因：操作人員將硫酸長(zhǎng)春新堿尾液混于注射用甲氨蝶呤及鹽酸阿糖胞苷藥品中，導(dǎo)致了多個(gè)批次的藥品被硫酸長(zhǎng)春新堿污染后果：造成全國(guó)多地區(qū)總計(jì)130多位患者，受到嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)和行走功能損害。第9頁，共119頁。刺五加注射液事件事因：:2008年7月1日，昆明特大暴雨造成庫存的刺五加注射液被雨水浸泡，使藥品受到細(xì)菌污染。完達(dá)山藥業(yè)云南銷售人員張某從公司調(diào)來包裝標(biāo)簽，更換后繼續(xù)銷售。污 染（流通環(huán)節(jié)）后果：受污染藥品最

5、終導(dǎo)致3死3傷的悲劇第10頁，共119頁。二、污染、交叉污染、混淆、差錯(cuò)的定義第11頁，共119頁。污染在生產(chǎn)、取樣、包裝或重新包裝、貯存或貨運(yùn)輸?shù)炔僮鬟^程中，原輔料、中間產(chǎn)品、待包裝品、成品受到具有化學(xué)或微生物特性的雜質(zhì)或異物的不利影響（2010版GMP）從原輔料來料檢查一直到產(chǎn)品使用前的整過時(shí)間段的任何環(huán)節(jié)、產(chǎn)品（物料）以任何狀態(tài)存在的情況下都可能出現(xiàn)污染問題；污染包括化學(xué)特性物質(zhì)污染、微生物污染及異物（物理特性）污染；污染的結(jié)果是對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量造成不利影響，由此給企業(yè)造成損失；污染是指對(duì)某一種物質(zhì)或一批次產(chǎn)品造成的影響，結(jié)果可能造成劣藥、甚至假藥第12頁，共119頁。交叉污染不同原料、輔料及

6、產(chǎn)品之間發(fā)生的相互污染（2010版GMP）交叉污染主要是指在原輔料及產(chǎn)品之間的相互影響；影響環(huán)節(jié)、影響因素與污染相同，但影響的結(jié)果是兩種或兩批次以上的物質(zhì)或產(chǎn)品，結(jié)果可能造成劣藥、甚至假藥。第13頁，共119頁?；煜侵冈谏a(chǎn)或包裝的過程中一種或一種以上的其他原材料或成品與已標(biāo)明品名等原料或成品相混，俗稱混藥*混淆是發(fā)生至少涉及兩種/批及兩種/批以上物料、產(chǎn)品；混淆造成的后果可能是污染，甚至產(chǎn)生劣藥、假藥；第14頁，共119頁。差錯(cuò)主要是指錯(cuò)誤或意外的變化。質(zhì)量事故中人為差錯(cuò)占15%左右;產(chǎn)生的原因主要是：*差錯(cuò)是錯(cuò)誤，不等同于誤差；產(chǎn)生差錯(cuò)的因素主要有計(jì)量器具調(diào)試、計(jì)量方式、計(jì)數(shù)等計(jì)量方面；

7、也有人的因素人員心理、生理疲勞、精神不夠集中等引起;工作責(zé)任心不強(qiáng);工作能力不夠;培訓(xùn)不到位差錯(cuò)造成的直接后果就是產(chǎn)生劣藥。第15頁，共119頁。預(yù)防污染、交叉污染的關(guān)鍵人第16頁，共119頁。預(yù)防污染、交叉污染的關(guān)鍵人第17頁，共119頁。三、GMP有關(guān)交叉污染控制的相關(guān)條款第18頁，共119頁。三、GMP有關(guān)交叉污染控制的相關(guān)條款第一章第三條：開宗明義旨在最大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯(cuò)等風(fēng)險(xiǎn)第三章第四節(jié)：人員衛(wèi)生共9條第二十九條所有人員都應(yīng)當(dāng)接受衛(wèi)生要求的培訓(xùn)，企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立人員衛(wèi)生操作規(guī)程，最大限度地降低人員對(duì)藥品生產(chǎn)造成污染的風(fēng)險(xiǎn)。第三十條人員衛(wèi)生操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)包

8、括與健康、衛(wèi)生習(xí)慣及人員著裝相關(guān)的內(nèi)容。生產(chǎn)區(qū)和質(zhì)量控制區(qū)的人員應(yīng)當(dāng)正確理解相關(guān)的人員衛(wèi)生操作規(guī)程。企業(yè)應(yīng)當(dāng)采取措施確保人員衛(wèi)生操作規(guī)程的執(zhí)行。第三十一條企業(yè)應(yīng)當(dāng)對(duì)人員健康進(jìn)行管理，并建立健康檔案。直接接觸藥品的生產(chǎn)人員上崗前應(yīng)當(dāng)接受健康檢查，以后每年至少進(jìn)行一次健康檢查。第三十二條企業(yè)應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)措施，避免體表有傷口、患有傳染病或其他可能污染藥品疾病的人員從事直接接觸藥品的生產(chǎn)。第19頁，共119頁。三、GMP有關(guān)交叉污染控制的相關(guān)條款第三十三條參觀人員和未經(jīng)培訓(xùn)的人員不得進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)和質(zhì)量控制區(qū)，特殊情況確需進(jìn)入的，應(yīng)當(dāng)事先對(duì)個(gè)人衛(wèi)生、更衣等事項(xiàng)進(jìn)行指導(dǎo)。第三十四條任何進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)的人員均應(yīng)當(dāng)

9、按照規(guī)定更衣。工作服的選材、式樣及穿戴方式應(yīng)當(dāng)與所從事的工作和空氣潔凈度級(jí)別要求相適應(yīng)。第三十五條進(jìn)入潔凈生產(chǎn)區(qū)的人員不得化妝和佩帶飾物。第三十六條生產(chǎn)區(qū)、倉儲(chǔ)區(qū)應(yīng)當(dāng)禁止吸煙和飲食，禁止存放食品、飲料、香煙和個(gè)人用藥品等非生產(chǎn)用物品。第三十七條操作人員應(yīng)當(dāng)避免裸手直接接觸藥品、與藥品直接接觸的包裝材料和設(shè)備表面。第20頁，共119頁。三、GMP有關(guān)交叉污染控制的相關(guān)條款 第四章廠房設(shè)施原則（3845條共7條）生產(chǎn)區(qū)（4656條共11條）倉儲(chǔ)區(qū)（5762條共5條）質(zhì)量控制區(qū)（6367條共5條）輔助區(qū)（6870條共3條）從環(huán)境的角度強(qiáng)調(diào)降低污染、交叉污染、混淆、差錯(cuò)的風(fēng)險(xiǎn)第21頁，共119頁。三、

10、GMP有關(guān)交叉污染控制的相關(guān)條款第一節(jié)原則第三十八條廠房的選址、設(shè)計(jì)、布局、建造、改造和維護(hù)必須符合藥品生產(chǎn)要求，應(yīng)當(dāng)能夠最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)，便于清潔、操作和維護(hù)。第三十九條應(yīng)當(dāng)根據(jù)廠房及生產(chǎn)防護(hù)措施綜合考慮選址，廠房所處的環(huán)境應(yīng)當(dāng)能夠最大限度地降低物料或產(chǎn)品遭受污染的風(fēng)險(xiǎn)。第四十條企業(yè)應(yīng)當(dāng)有整潔的生產(chǎn)環(huán)境；廠區(qū)的地面、路面及運(yùn)輸?shù)炔粦?yīng)當(dāng)對(duì)藥品的生產(chǎn)造成污染；生產(chǎn)、行政、生活和輔助區(qū)的總體布局應(yīng)當(dāng)合理，不得互相妨礙；廠區(qū)和廠房?jī)?nèi)的人、物流走向應(yīng)當(dāng)合理。第22頁，共119頁。三、GMP有關(guān)交叉污染控制的相關(guān)條款第五章設(shè)備共有五節(jié)31條從設(shè)備選型、設(shè)計(jì)確認(rèn)、維護(hù)保養(yǎng)、使用清潔

11、、校準(zhǔn)、制藥用水等方面降低污染、交叉污染、混淆、差錯(cuò)的風(fēng)險(xiǎn)第一節(jié)原則第七十一條設(shè)備的設(shè)計(jì)、選型、安裝、改造和維護(hù)必須符合預(yù)定用途，應(yīng)當(dāng)盡可能降低產(chǎn)生污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)的風(fēng)險(xiǎn)，便于操作、清潔、維護(hù)，以及必要時(shí)進(jìn)行的消毒或滅菌。第二節(jié)設(shè)計(jì)和安裝第七十四條生產(chǎn)設(shè)備不得對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生任何不利影響。與藥品直接接觸的生產(chǎn)設(shè)備表面應(yīng)當(dāng)平整、光潔、易清洗或消毒、耐腐蝕，不得與藥品發(fā)生化學(xué)反應(yīng)、吸附藥品或向藥品中釋放物質(zhì)。第七十五條應(yīng)當(dāng)配備有適當(dāng)量程和精度的衡器、量具、儀器和儀表。第七十六條應(yīng)當(dāng)選擇適當(dāng)?shù)那逑础⑶鍧嵲O(shè)備，并防止這類設(shè)備成為污染源。第七十七條設(shè)備所用的潤(rùn)滑劑、冷卻劑等不得對(duì)藥品或容器造成污

12、染，應(yīng)當(dāng)盡可能使用食用級(jí)或級(jí)別相當(dāng)?shù)臐?rùn)滑劑。第23頁，共119頁。三、GMP有關(guān)交叉污染控制的相關(guān)條款第六章物料與產(chǎn)品共有原則、原輔料、中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品、包裝材料、成品、特殊管理的物料和產(chǎn)品、其它計(jì)七節(jié)36條從原輔料購(gòu)進(jìn)、接收、儲(chǔ)運(yùn)、分發(fā)等方面強(qiáng)調(diào)降低污染、交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)第一節(jié)原則第一百零二條藥品生產(chǎn)所用的原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料應(yīng)當(dāng)符合相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。藥品上直接印字所用油墨應(yīng)當(dāng)符合食用標(biāo)準(zhǔn)要求。進(jìn)口原輔料應(yīng)當(dāng)符合國(guó)家相關(guān)的進(jìn)口管理規(guī)定。第一百零三條應(yīng)當(dāng)建立物料和產(chǎn)品的操作規(guī)程，確保物料和產(chǎn)品的正確接收、貯存、發(fā)放、使用和發(fā)運(yùn)，防止污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)。第24頁，共119頁。

13、三、GMP有關(guān)交叉污染控制的相關(guān)條款第九章生產(chǎn)管理這一環(huán)節(jié)是藥品發(fā)生污染、交叉污染、混淆、差錯(cuò)的高發(fā)地，90%的交叉污染發(fā)生在生產(chǎn)環(huán)節(jié)，下面重點(diǎn)學(xué)習(xí)GMP有關(guān)生產(chǎn)管理的規(guī)定第25頁，共119頁。生產(chǎn)管理的原則（第184196條，共13條）防止生產(chǎn)過程中的污染和交叉污染（第197198條，共2條）生產(chǎn)操作（第199201條，共3條）包裝操作（第202216條，共15條）GMP附錄一：無菌藥品共15章81條GMP附錄二：原料藥共11章49條生產(chǎn)管理主要內(nèi)容三、GMP有關(guān)交叉污染控制的相關(guān)條款第26頁，共119頁。生產(chǎn)管理（2010年新版）生產(chǎn)管理原則（基本要求）防止污染生產(chǎn)操作包裝操作第27頁，共

14、119頁。第184條 所有藥品的生產(chǎn)和包裝均應(yīng)當(dāng)按照批準(zhǔn)的工藝規(guī)程和操作規(guī)程進(jìn)行操作并有相關(guān)記錄，以確保藥品達(dá)到規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并符合藥品生產(chǎn)許可和注冊(cè)批準(zhǔn)的要求。第九章 生產(chǎn)管理第一節(jié) 原 則解 讀對(duì)藥品生產(chǎn)管理提出總的管理要求，強(qiáng)調(diào)藥品生產(chǎn)工藝的法規(guī)符合性要求。與本規(guī)范第五條、第一百五十二條、第一百八十六條相呼應(yīng)。工藝規(guī)程操作規(guī)程質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)許可注冊(cè)批件生產(chǎn)記錄文件管理質(zhì)量管理生產(chǎn)管理第28頁，共119頁。第185條 應(yīng)當(dāng)建立劃分產(chǎn)品生產(chǎn)批次的操作規(guī)程，生產(chǎn)批次的劃分應(yīng)當(dāng)能夠確保同一批次產(chǎn)品質(zhì)量和特性的均一性。第186條 應(yīng)當(dāng)建立編制藥品批號(hào)和確定生產(chǎn)日期的操作規(guī)程。每批藥品均應(yīng)當(dāng)編制唯一

15、的批號(hào)。除另有法定要求外，生產(chǎn)日期不得遲于產(chǎn)品成型或灌裝（封）前經(jīng)最后混合的操作開始日期，不得以產(chǎn)品包裝日期作為生產(chǎn)日期。實(shí)施要點(diǎn)建立文件：產(chǎn)品批號(hào)編制操作規(guī)程、產(chǎn)品生產(chǎn)日期編制操作規(guī)程產(chǎn)品范圍：中間體（返工、重新加工、回收）、成品（返工、重新加工、回收）第29頁，共119頁。第187條 每批產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)檢查產(chǎn)量和物料平衡，確保物料平衡符合設(shè)定的限度。如有差異，必須查明原因，確認(rèn)無潛在質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)后，方可按照正常產(chǎn)品處理。物料平衡是質(zhì)量指標(biāo)！正確觀念：第30頁，共119頁。關(guān)于物料平衡和收率：物料平衡的設(shè)置，其目的是防止混淆或差錯(cuò)風(fēng)險(xiǎn)，是質(zhì)量控制的有效手段；收率也稱成品率，其目的是反映批生產(chǎn)的經(jīng)濟(jì)指標(biāo)

16、；物料平衡和收率的計(jì)算差異，在于物料平衡包括了可收集的廢品及生產(chǎn)過程、成品取樣的數(shù)量等，物料平衡可以準(zhǔn)確的反映物料的使用情況和去向；收率由于受計(jì)算方式、設(shè)備裝備水平、生產(chǎn)管理水平、生產(chǎn)作業(yè)方式不同的干擾，難以發(fā)現(xiàn)可能出現(xiàn)的混淆和差錯(cuò)。第31頁，共119頁。物料平衡的意義：物料平衡是重要的監(jiān)管手段，是控制產(chǎn)品質(zhì)量，發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的異常的重要手段。可以有效地防止物料、不合格批、印字包材的流失失控以及混淆。當(dāng)出現(xiàn)物料平衡超限說明了生產(chǎn)過程出現(xiàn)異常情況，根據(jù)批生產(chǎn)記錄確定超限的工藝區(qū)間。應(yīng)重點(diǎn)調(diào)查物料數(shù)量的多少，包括供應(yīng)商供應(yīng)的數(shù)量、稱量的準(zhǔn)確性；生產(chǎn)稱量過程是否有拋灑、殘留、揮發(fā)，是否由于其他產(chǎn)

17、品（批號(hào)）混淆等因素第32頁，共119頁。第188條 不得在同一生產(chǎn)操作間同時(shí)進(jìn)行不同品種和規(guī)格藥品的生產(chǎn)操作，除非沒有發(fā)生混淆或交叉污染的可能。解讀強(qiáng)調(diào)了企業(yè)應(yīng)合理安排生產(chǎn)操作，避免發(fā)生混淆或交叉污染。質(zhì)量源于設(shè)計(jì)封閉式、全自動(dòng)化生產(chǎn)；合理工序流程設(shè)計(jì)；有效隔離。第33頁，共119頁。第189條 在生產(chǎn)的每一階段，應(yīng)當(dāng)保護(hù)產(chǎn)品和物料免受微生物和其他污染。解讀強(qiáng)調(diào)對(duì)生產(chǎn)過程中控制微生物污染或其它污染的原則，強(qiáng)調(diào)控制污染的理念。控制生產(chǎn)中污染的手段可有環(huán)境控制、采用封閉設(shè)備生產(chǎn)、規(guī)范人員操作等。注意事項(xiàng)人員管理：培訓(xùn)、藥品生產(chǎn)常識(shí)、崗位定員、操作規(guī)范、衛(wèi)生管理：設(shè)備設(shè)施、容器、器具、環(huán)境、 定置

18、管理：物料（固、液、氣、合格、不合格）、衛(wèi)生器具、 狀態(tài)標(biāo)識(shí)：清潔、設(shè)備、清場(chǎng)、 流程設(shè)計(jì)：可驗(yàn)證、合理性、 第34頁，共119頁。第190條 在干燥物料或產(chǎn)品，尤其是高活性、高毒性或高致敏性物料或產(chǎn)品的生產(chǎn)過程中，應(yīng)當(dāng)采取特殊措施，防止粉塵的產(chǎn)生和擴(kuò)散。防污染防混淆解讀根據(jù)藥品生產(chǎn)過程中的實(shí)際情況，明確了需重點(diǎn)控制的工序，并提出了控制的要求，防止交叉污染。特殊措施在第五十三條、第一百九十七條中均有具體描述。自動(dòng)YesNo真空自動(dòng)YesNo真空密閉或隔離YesNo密閉或隔離規(guī)范操作操作規(guī)程要點(diǎn)：1、實(shí)施人員確定2、所借助設(shè)施設(shè)備3、實(shí)施時(shí)間4、實(shí)施地點(diǎn)5、物料類別上、卸物料決策樹第35頁，共1

19、19頁。第191條 生產(chǎn)期間使用的所有物料、中間產(chǎn)品或待包裝產(chǎn)品的容器及主要設(shè)備、必要的操作室應(yīng)當(dāng)貼簽標(biāo)識(shí)或以其他方式標(biāo)明生產(chǎn)中的產(chǎn)品或物料名稱、規(guī)格和批號(hào)，如有必要，還應(yīng)當(dāng)標(biāo)明生產(chǎn)工序。解讀采用貼簽標(biāo)識(shí)的好處是防止標(biāo)識(shí)脫落。第36頁，共119頁。第192條 容器、設(shè)備或設(shè)施所用標(biāo)識(shí)應(yīng)當(dāng)清晰明了，標(biāo)識(shí)的格式應(yīng)當(dāng)經(jīng)企業(yè)相關(guān)部門批準(zhǔn)。除在標(biāo)識(shí)上使用文字說明外，還可采用不同的顏色區(qū)分被標(biāo)識(shí)物的狀態(tài)（如待驗(yàn)、合格、不合格或已清潔等）。解讀對(duì)標(biāo)識(shí)用顏色區(qū)分的方法，提出標(biāo)識(shí)應(yīng)參照文件管理的要求控制，標(biāo)識(shí)管理規(guī)范化。 實(shí)施要點(diǎn)建立文件：設(shè)備狀態(tài)標(biāo)識(shí)操作規(guī)程、生產(chǎn)狀態(tài)標(biāo)識(shí)操作規(guī)程、物料狀態(tài)標(biāo)識(shí)操作規(guī)程、清潔狀

20、態(tài)標(biāo)識(shí)操作規(guī)程、質(zhì)量狀態(tài)標(biāo)識(shí)操作規(guī)程產(chǎn)品范圍：操作間、主要設(shè)備、物料、器具標(biāo)識(shí)案例：第37頁，共119頁。設(shè)備狀態(tài)標(biāo)識(shí)質(zhì)量狀態(tài)標(biāo)識(shí)已清潔/滅菌日期：有效期：待清潔/滅菌清潔狀態(tài)標(biāo)識(shí)合 格待 檢 驗(yàn)不 合 格第38頁，共119頁。生產(chǎn)狀態(tài)標(biāo)識(shí)物料狀態(tài)標(biāo)識(shí)第39頁，共119頁。正面?zhèn)让鏍顟B(tài)牌固定架第40頁，共119頁。第193條 應(yīng)當(dāng)檢查產(chǎn)品從一個(gè)區(qū)域輸送至另一個(gè)區(qū)域的管道和其他設(shè)備連接，確保連接正確無誤。（防差錯(cuò)）解讀根據(jù)管道輸送方式生產(chǎn)的特點(diǎn)，增加防止人為差錯(cuò)的控制要求。80%的交叉污染、混淆、差錯(cuò)都發(fā)生在上下工序交接的銜接階段物料交接單生產(chǎn)記錄上下工序交接操作規(guī)程第41頁，共119頁。第19

21、4條 每次生產(chǎn)結(jié)束后應(yīng)當(dāng)進(jìn)行清場(chǎng)，確保設(shè)備和工作場(chǎng)所沒有遺留與本次生產(chǎn)有關(guān)的物料、產(chǎn)品和文件。下次生產(chǎn)開始前，應(yīng)當(dāng)對(duì)前次清場(chǎng)情況進(jìn)行確認(rèn)。解讀完善條款對(duì)98版規(guī)范第七十三條進(jìn)行了完善，增加了生產(chǎn)開始階段再次檢查清場(chǎng)情況的要求，防止發(fā)生污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)。清場(chǎng)記錄清場(chǎng)合格證本批生產(chǎn)記錄下批生產(chǎn)記錄第42頁，共119頁。第195條 應(yīng)當(dāng)盡可能避免出現(xiàn)任何偏離工藝規(guī)程或操作規(guī)程的偏差。一旦出現(xiàn)偏差，應(yīng)當(dāng)按照偏差處理操作規(guī)程執(zhí)行。解讀新增條款強(qiáng)調(diào)企業(yè)首先應(yīng)采取措施避免偏差的發(fā)生。明確生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的偏差也應(yīng)按偏差處理操作規(guī)程的要求進(jìn)行處理。正確認(rèn)識(shí)存在偏差不可怕，關(guān)鍵是建立有效的偏差管理機(jī)制；

22、發(fā)現(xiàn)問題分析問題解決問題提高質(zhì)量第43頁，共119頁。第196條 生產(chǎn)廠房應(yīng)當(dāng)僅限于經(jīng)批準(zhǔn)的人員進(jìn)入。解讀完善條款對(duì)98版規(guī)范中第五十三條有關(guān)潔凈室（區(qū)）人員限制進(jìn)入的條款進(jìn)行了補(bǔ)充，將限制區(qū)域從“潔凈室（區(qū)）”擴(kuò)大到“生產(chǎn)廠房”強(qiáng)調(diào)從生產(chǎn)管理程序上建立相應(yīng)的人員限制進(jìn)入管理要求。常規(guī)做法建立文件：非生產(chǎn)人員進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)管理規(guī)程專人控制先進(jìn)做法-指紋識(shí)別第44頁，共119頁。第二節(jié) 防止生產(chǎn)過程中的污染和交叉污染第197條 生產(chǎn)過程中應(yīng)當(dāng)盡可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：（一）在分隔的區(qū)域內(nèi)生產(chǎn)不同品種的藥品；（二）采用階段性生產(chǎn)方式；（三）設(shè)置必要的氣鎖間和排風(fēng)；空氣潔凈度級(jí)別不同的區(qū)域

23、應(yīng)當(dāng)有壓差控制；（四）應(yīng)當(dāng)降低未經(jīng)處理或未經(jīng)充分處理的空氣再次進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)導(dǎo)致污染的風(fēng)險(xiǎn)；（五）在易產(chǎn)生交叉污染的生產(chǎn)區(qū)內(nèi)，操作人員應(yīng)當(dāng)穿戴該區(qū)域?qū)Ｓ玫姆雷o(hù)服；（六）采用經(jīng)過驗(yàn)證或已知有效的清潔和去污染操作規(guī)程進(jìn)行設(shè)備清潔；必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)對(duì)與物料直接接觸的設(shè)備表面的殘留物進(jìn)檢測(cè)；（七）采用密閉系統(tǒng)生產(chǎn)；（八）干燥設(shè)備的進(jìn)風(fēng)應(yīng)當(dāng)有空氣過濾器，排風(fēng)應(yīng)當(dāng)有防止空氣倒流裝置；第45頁，共119頁。（九）生產(chǎn)和清潔過程中應(yīng)當(dāng)避免使用易碎、易脫屑、易發(fā)霉器具；使用篩網(wǎng)時(shí)，應(yīng)當(dāng)有防止因篩網(wǎng)斷裂而造成污染的措施；（十）液體制劑的配制、過濾、灌封、滅菌等工序應(yīng)當(dāng)在規(guī)定時(shí)間內(nèi)完成（十一）軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑等半固體

24、制劑以及栓劑的中間產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)規(guī)定貯存期和貯存條件。解讀完善條款匯總了98版規(guī)范及相關(guān)附錄中有關(guān)防止生產(chǎn)過中污染和交叉污染的措施，并增加了新的措施，要求企業(yè)務(wù)必從生產(chǎn)的各個(gè)方面考慮污染和交污染的風(fēng)險(xiǎn)，盡可能加以預(yù)防。企業(yè)可根據(jù)實(shí)際情況參照條款采用數(shù)種或其它防止污染和交叉污染的措施。第46頁，共119頁。第198條 應(yīng)當(dāng)定期檢查防止污染和交叉污染的措施并評(píng)估其適用性和有效性。解讀新增條款增加了對(duì)污染和交叉污染控制效果的評(píng)估要求，促使企業(yè)不斷自我完善。評(píng)估的對(duì)象可以是：監(jiān)控程序；清潔程序的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；清潔驗(yàn)證結(jié)果；產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析；偏差處理的回顧分析等。第47頁，共119頁。第三節(jié) 生產(chǎn)操作第199條

25、生產(chǎn)開始前應(yīng)當(dāng)進(jìn)行檢查，確保設(shè)備和工作場(chǎng)所沒有上批遺留的產(chǎn)品、文件或與本批產(chǎn)品生產(chǎn)無關(guān)的物料，設(shè)備處于已清潔及待用狀態(tài)。檢查結(jié)果應(yīng)當(dāng)有記錄。 生產(chǎn)操作前，還應(yīng)當(dāng)核對(duì)物料或中間產(chǎn)品的名稱、代碼、批號(hào)和標(biāo)識(shí)，確保生產(chǎn)所用物料或中間產(chǎn)品正確且符合要求。解讀完善條款對(duì)98版規(guī)范第七十條有關(guān)生產(chǎn)前檢查要求的條款進(jìn)行了補(bǔ)充，增加了檢查的項(xiàng)目、對(duì)物料或中間產(chǎn)品檢查的要求，并增加了檢查結(jié)果的記錄。檢查目的是為了保證物料或中間產(chǎn)品的正確性，防止不正確的物料用于生產(chǎn)。 第48頁，共119頁。第200條 應(yīng)當(dāng)進(jìn)行中間控制和必要的環(huán)境監(jiān)測(cè)，并予以記錄。專家解讀新增條款增加生產(chǎn)過程中控制的要求。實(shí)施要點(diǎn)建立文件：*產(chǎn)品

26、中間控制操作規(guī)程、潔凈區(qū)環(huán)境日常監(jiān)測(cè)操作規(guī)程第49頁，共119頁。第201條 每批藥品的每一生產(chǎn)階段完成后必須由生產(chǎn)操作人員清場(chǎng)，并填寫清場(chǎng)記錄。清場(chǎng)記錄內(nèi)容包括：操作間編號(hào)、產(chǎn)品名稱、批號(hào)、生產(chǎn)工序、清場(chǎng)日期、檢查項(xiàng)目及結(jié)果、清場(chǎng)負(fù)責(zé)人及復(fù)核人簽名。清場(chǎng)記錄應(yīng)當(dāng)納入批生產(chǎn)記錄。解讀完善條款對(duì)98版GMP第七十三條生產(chǎn)清場(chǎng)的條款進(jìn)行了完善。清場(chǎng)記錄內(nèi)容增加了“操作間編號(hào)”，并使記錄有可追溯性。第50頁，共119頁。第四節(jié) 包裝操作第202條 包裝操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)規(guī)定降低污染和交叉污染 、混淆和差錯(cuò)風(fēng)險(xiǎn)的措施。新增條款強(qiáng)調(diào)企業(yè)應(yīng)重視包裝操作中發(fā)生污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)的風(fēng)險(xiǎn)，相關(guān)降低風(fēng)險(xiǎn)的措施應(yīng)

27、有書面規(guī)定。 第51頁，共119頁。第203條 包裝開始前應(yīng)當(dāng)進(jìn)行檢查，確保工作場(chǎng)所、包裝生產(chǎn)線、印刷機(jī)及其他設(shè)備已處于清潔或待用狀態(tài)，無上批遺留的產(chǎn)品、文件或與本批產(chǎn)品包裝無關(guān)的物料。檢查結(jié)果應(yīng)當(dāng)有記錄。專家解讀完善條款對(duì)98版規(guī)范第七十條生產(chǎn)前檢查的條款進(jìn)行細(xì)化，根據(jù)包裝操作的特點(diǎn)，提出包裝前需檢查的項(xiàng)目并有檢查結(jié)果的記錄的要求。包裝現(xiàn)場(chǎng)管理要點(diǎn)定置明確流水線流程設(shè)計(jì)禁止產(chǎn)品返回第52頁，共119頁。第204條 包裝操作前，還應(yīng)當(dāng)檢查所領(lǐng)用的包裝材料正確無誤，核對(duì)待包裝產(chǎn)品和所用包裝材料的名稱、規(guī)格、數(shù)量、質(zhì)量狀態(tài)，且與工藝規(guī)程相符。解讀完善要求對(duì)98版規(guī)范第七十條生產(chǎn)前檢查條款進(jìn)行細(xì)化，

28、根據(jù)包裝操作的特點(diǎn)，強(qiáng)調(diào)企業(yè)應(yīng)保證待包裝產(chǎn)品和包裝材料的正確性。建議指定專人產(chǎn)前檢查、包材核對(duì)、嚴(yán)格執(zhí)行標(biāo)簽計(jì)數(shù)發(fā)放（件數(shù)、最小包裝單元）第53頁，共119頁。第205條 每一包裝操作場(chǎng)所或包裝生產(chǎn)線，應(yīng)當(dāng)有標(biāo)識(shí)標(biāo)明包裝中的產(chǎn)品名稱、規(guī)格、批號(hào)和批量的生產(chǎn)狀態(tài)。解讀完善條款對(duì)98版規(guī)范第七十條生產(chǎn)前檢查條款進(jìn)行了完善，根據(jù)包裝操作的特點(diǎn)，提出包裝操作場(chǎng)所或包裝生產(chǎn)線的標(biāo)識(shí)的管理要求，以防止混淆和差錯(cuò)。生產(chǎn)標(biāo)識(shí)第54頁，共119頁。第206條 有數(shù)條包裝線同時(shí)進(jìn)行包裝時(shí)，應(yīng)當(dāng)采取隔離或其他有效防止污染、交叉污染或混淆的措施。解讀完善條款98版GMP第七十條的補(bǔ)充，特別強(qiáng)調(diào)有數(shù)條包裝線同時(shí)包裝時(shí)的

29、風(fēng)險(xiǎn)，要求企業(yè)應(yīng)采取相應(yīng)的控制措施。防止污染、交叉污染或混淆的措施可以有： 一隔離。 一其它措施，如： -包裝前產(chǎn)品和物料的檢查； -包裝過程的控制； -狀態(tài)標(biāo)識(shí)； -產(chǎn)品的密閉保護(hù)等。 隔離有效性！第55頁，共119頁。第207條 待用分裝容器在分裝前應(yīng)當(dāng)保持清潔，避免容器中有玻璃碎屑、金屬顆粒等污染物。（防污染）解讀新增條款強(qiáng)調(diào)對(duì)內(nèi)包裝容器在分裝前的保護(hù)控制要求，防止污染。第56頁，共119頁。第208條 產(chǎn)品分裝、封口后應(yīng)及時(shí)貼簽。未能及時(shí)貼簽時(shí)，應(yīng)按照相關(guān)的操作規(guī)程操作，避免發(fā)生混淆或貼錯(cuò)標(biāo)簽等差錯(cuò)。解讀新增條款突出了未貼簽產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)，強(qiáng)調(diào)及時(shí)貼簽的重要性。未及時(shí)貼簽的，應(yīng)有防止混淆或

30、貼錯(cuò)標(biāo)簽的措施。 第57頁，共119頁。第209條 單獨(dú)打印或包裝過程中在線打印的信息（如產(chǎn)品批號(hào)或有效期）均應(yīng)當(dāng)進(jìn)行檢查，確保其正確無誤，并予以記錄。如手工打印，應(yīng)當(dāng)增加檢查頻次。解讀新增條款增加對(duì)確保包裝打印信息正確性的要求，糾防止差錯(cuò)的發(fā)生。特別強(qiáng)調(diào)了手工打印容易發(fā)生差錯(cuò)，應(yīng)加強(qiáng)檢查。建議專人對(duì)三期格式、內(nèi)容正確性復(fù)核第58頁，共119頁。第210條 使用切割式標(biāo)簽或在包裝線以外單獨(dú)打印標(biāo)簽，應(yīng)當(dāng)采取專門措施，防止混淆。解讀新增條款強(qiáng)調(diào)了使用切割式標(biāo)簽或在包裝線以外單獨(dú)打印標(biāo)簽的風(fēng)險(xiǎn)，提醒企業(yè)要有專門防止混淆的措施。實(shí)施注意建立文件：標(biāo)簽打印操作規(guī)程嚴(yán)格執(zhí)行定置管理第59頁，共119頁。

31、第211條 應(yīng)當(dāng)對(duì)電子讀碼機(jī)、標(biāo)簽計(jì)數(shù)器或其他類似裝置的功能進(jìn)行檢查，確保其準(zhǔn)確運(yùn)行。檢查應(yīng)當(dāng)有記錄。解讀新增條款對(duì)包裝過程中采用的自動(dòng)檢測(cè)設(shè)備提出功能檢查要求，確保其運(yùn)行的可靠性，從而保證包裝材料的正確性，或防止混淆或差錯(cuò)，或保證產(chǎn)品包裝的完整性和包裝質(zhì)量。常見的自動(dòng)檢測(cè)設(shè)備： 一電子讀碼機(jī)（如印刷包裝材料條形碼或特殊標(biāo)記的識(shí)別） 一標(biāo)簽計(jì)數(shù)器 一標(biāo)簽缺失檢測(cè) 一漏片檢測(cè) 一在線稱重檢測(cè) 一包裝缺盒檢測(cè)樣品從包裝生產(chǎn)線取走后不應(yīng)當(dāng)再返還，以防止產(chǎn)品混淆或污染第60頁，共119頁。第212條 包裝材料上印刷或模壓的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)清晰，不易褪色和擦除。解讀新增條款增加對(duì)包裝材料上印刷或模壓的質(zhì)量控制要

32、求，確保產(chǎn)品信息的完整性和可追溯性。第61頁，共119頁。第213條 包裝期間，產(chǎn)品的中間控制檢查應(yīng)當(dāng)至少包括下述內(nèi)容：（一）包裝外觀；（二）包裝是否完整；（三）產(chǎn)品和包裝材料是否正確；（四）打印信息是否正確；（五）在線監(jiān)控裝置的功能是否正常。 樣品從包裝生產(chǎn)線取走后不應(yīng)當(dāng)再返還，以防止產(chǎn)品混淆或污染。解讀新增條款根據(jù)包裝操作特有的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，明確包裝過程中中間控制 項(xiàng)目及要求。實(shí)施建立文件：包裝過程檢查規(guī)程第62頁，共119頁。第214條 因包裝過程產(chǎn)生異常情況而需要重新包裝產(chǎn)品的，必須經(jīng)專門檢查、調(diào)查并由指定人員批準(zhǔn)。重新包裝應(yīng)當(dāng)有詳細(xì)記錄。解讀新增條款針對(duì)包裝的實(shí)際情況，增加重新包裝的控制

33、要求。強(qiáng)調(diào)企業(yè)不能隨意進(jìn)行重新包裝，規(guī)范重新包裝。實(shí)施建立文件：重新包裝管理程序、 重新包裝異常調(diào)查報(bào)告第63頁，共119頁。第215條 在物料平衡檢查中，發(fā)現(xiàn)待包裝產(chǎn)品、印刷包裝材料以及成品數(shù)量有顯著差異時(shí)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行調(diào)查，未得出結(jié)論前，成品不得放行。解讀新增條款物料平衡的目的是為了及時(shí)發(fā)現(xiàn)包裝過程中發(fā)生的差錯(cuò)或混淆。判斷是否為顯著差異可采用趨勢(shì)分析或其它適宜的方法。建議建立管理流程：班組早會(huì)制、總結(jié)會(huì)、匯報(bào)制、多能工培養(yǎng)；QA觀念轉(zhuǎn)變：不在于發(fā)現(xiàn)多少問題，而在于從透過看本質(zhì)； 外企QA工作模式1、偏差處理（10年內(nèi)處理1000件偏差）；2、參與制定公司質(zhì)量方針；3、企業(yè)文化創(chuàng)新的直接推動(dòng)者與

34、領(lǐng)航者。 國(guó)企QA工作模式1、簽單：生產(chǎn)記錄簽名、開清場(chǎng)合格證；2、與工人玩警察抓小偷的游戲；3、忙于收集不規(guī)范事件，向上級(jí)交差。 第64頁，共119頁。第216條 包裝結(jié)束時(shí)，已打印批號(hào)的剩余包裝材料應(yīng)當(dāng)由專人負(fù)責(zé)全部計(jì)數(shù)銷毀，并有記錄。如將未打印批號(hào)的印刷包裝材料退庫，應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程執(zhí)行。解讀新增條款為防止發(fā)生混淆，提出對(duì)廢棄包裝材料管理要求。 質(zhì)量是設(shè)計(jì)的！實(shí)施建立文件：已打印批號(hào)的剩余包裝材料銷毀程序、包裝材料退庫程序、包裝材料銷毀記錄第65頁，共119頁。GMP附錄一:無菌藥品共15章81條GMP附錄二：原料藥共11章49條*對(duì)這兩種藥品的生產(chǎn)進(jìn)行了具體規(guī)定，此處不作介紹。GMP其

35、它章節(jié)有關(guān)條款大家可閱讀現(xiàn)行版GMP三、GMP有關(guān)交叉污染控制的相關(guān)條款第66頁，共119頁。四、污染的種類及來源一）、污染的種類二）、污染的來源1、物料污染2、人員污染3、設(shè)備污染4、環(huán)境的污染三）、混淆差錯(cuò)的預(yù)防和控制第67頁，共119頁。四、污染的種類及來源一）、污染的種類： 塵粒污染：在潔凈廠房?jī)?nèi)，藥品生產(chǎn)、取樣、包裝、儲(chǔ)存或運(yùn)輸過程中，空氣中不屬于它的那些塵粒進(jìn)入或沾染原料、半成品（中間體）或成品，包括灰塵污物、棉絨、纖維、頭發(fā)或皮屑等。 微生物污染：在藥品生產(chǎn)、取樣、包裝、儲(chǔ)存或運(yùn)輸過程中，具有微生物性質(zhì)的雜物進(jìn)入或沾染原料、半成品（中間體）或成品。 遺留物污染：在藥品生產(chǎn)過程中，

36、前次生產(chǎn)遺留的、具化學(xué)或微生物性質(zhì)的雜質(zhì)或外來物質(zhì)進(jìn)入或沾染原料、半成品（中間體）或成 第68頁，共119頁。四、污染的種類及來源 異物污染：在藥品生產(chǎn)過程中，生產(chǎn)設(shè)備使用的介質(zhì)泄漏進(jìn)入或沾染原料、半成品（中間體）或成品。 交叉污染：在潔凈廠房?jī)?nèi)，在兩種以上藥品同時(shí)生產(chǎn)過程中，生產(chǎn)、取樣、包裝、儲(chǔ)存或運(yùn)輸時(shí)，彼此的組成成分進(jìn)入或沾染對(duì)方原料、半成品（中間體）或成品造成的污染。第69頁，共119頁。二）、污染的來源第70頁，共119頁。二）、污染的來源第71頁，共119頁。二）、污染的來源1、物料污染藥品生產(chǎn)過程所用原輔料本身的衛(wèi)生狀況直接關(guān)系著成品的衛(wèi)生。如果在原輔料已被污染，成品受污染的可能

37、性很大。其次，原輔料的運(yùn)輸、貯存條件不符合要求，甚至，檢驗(yàn)取樣、配料過程中操作不當(dāng)，都會(huì)造成原輔料的受到污染。第72頁，共119頁。1、物料污染1）物料的購(gòu)進(jìn)與接收 物料質(zhì)量控制應(yīng)該從物料的購(gòu)進(jìn)開始，包括物料買入和入庫，還包括對(duì)物料生產(chǎn)企業(yè)的審計(jì)、運(yùn)輸、驗(yàn)收等控制環(huán)節(jié)。對(duì)物料供應(yīng)商的資質(zhì)應(yīng)進(jìn)行考核對(duì)物料生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理體系進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)考察、審計(jì)或認(rèn)證對(duì)物料供應(yīng)商的人員、硬件、軟件和工作現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行檢查第73頁，共119頁。1、物料污染2物料的存儲(chǔ)與養(yǎng)護(hù) A、物料的存儲(chǔ) 1、貨位的規(guī)劃：必須對(duì)物料儲(chǔ)存貨位進(jìn)行科學(xué)規(guī)劃，以有效防止藥品在儲(chǔ)存過程中的污染和混淆。 2、物料的存放：只有對(duì)物料的物理化學(xué)性質(zhì)有

38、一個(gè)充分的了解，才能對(duì)其進(jìn)行科學(xué)的存放。（首先確定物料的品種與性質(zhì)，再確定物料的存放條件） B、物料的養(yǎng)護(hù) 1、制定養(yǎng)護(hù)方案：預(yù)防為主，把出現(xiàn)問題的可能控制在最低限度。 2、制定養(yǎng)護(hù)措施：避光措施、保溫和降溫措施、降濕和升濕措施、防鼠防蟲措施、防火措施。 3、儲(chǔ)存質(zhì)量的檢查：定期檢查、不定期檢查。 4、養(yǎng)護(hù)檔案的建立第74頁，共119頁。1、物料污染A、物料的發(fā)放1、物料發(fā)放的原則：三查六對(duì)原則、四先出原則、按批號(hào)發(fā)貨的原則。 2、物料發(fā)放的管理：配料應(yīng)在具有一定潔凈度的配料室中進(jìn)行，集中存放，做好標(biāo)識(shí)。物料發(fā)放前后都應(yīng)該做好記錄。 B、物料的使用 1、物料在生產(chǎn)產(chǎn)所的存放 2、物料平衡的控制

39、 3、物料與產(chǎn)品的返工、重新加工與回收 4、不合格物料和產(chǎn)品與退貨產(chǎn)品3物料的發(fā)放與使用第75頁，共119頁。1、物料污染包裝材料對(duì)藥品質(zhì)量的影響是巨大的。包裝材料在正常情況下能夠起到保護(hù)藥品的作用，但如材質(zhì)選用不當(dāng)，或受到污染，那么包裝不但不能起到保護(hù)藥品的作用，反而對(duì)藥品造成污染，嚴(yán)重影響藥品質(zhì)量。4包裝材料的管理第76頁，共119頁。2、人員污染第77頁，共119頁。2、人員污染人體表面潔凈控制a、養(yǎng)成個(gè)人衛(wèi)生習(xí)慣，勤洗澡、理發(fā)、洗手、剪指甲，保持清潔。b、避免體表有傷口，患有傳染病或其他可能污染藥品疾病的人員從事直接接觸藥品的生產(chǎn)c、進(jìn)入潔凈區(qū)的生產(chǎn)人員不得化妝和佩戴飾品d、參觀人員和

40、未經(jīng)培訓(xùn)的人員不得進(jìn)入生產(chǎn)去和質(zhì)量控制區(qū)第78頁，共119頁。2、人員污染生產(chǎn)服飾潔凈控制a、工作服及其質(zhì)量應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)操作的要求及操作區(qū)的潔凈度級(jí)別相適應(yīng)，其款式和穿著方式應(yīng)當(dāng)能夠滿足保護(hù)產(chǎn)品和人員的要求b、不同潔凈度級(jí)別使用的工作服應(yīng)分別清洗、整理、必要時(shí)消毒和滅菌，工作服洗滌、滅菌時(shí)不應(yīng)帶附加的顆粒物質(zhì)，制定工作服清洗周期。c、個(gè)人外衣不得戴入通向B級(jí)或C級(jí)潔凈區(qū)的更衣室第79頁，共119頁。2、人員污染操作衛(wèi)生潔凈控制a、操作人員避免直接裸手接觸藥品、與藥品直接接觸的包裝材料和設(shè)備表面b、進(jìn)入潔凈生產(chǎn)區(qū)的人員不得化妝和佩戴飾品，生產(chǎn)區(qū)、存儲(chǔ)區(qū)應(yīng)禁止吸煙和飲食、禁止存放食品、飲料和香煙等非

41、生產(chǎn)用物品c、不大聲喧嘩、盡量不說話、肢體不做大幅度動(dòng)作（不得在潔凈室內(nèi)跑動(dòng)）4、嚴(yán)格按規(guī)定程序、限定人數(shù)進(jìn)入潔凈廠房第80頁，共119頁。3、設(shè)備污染第81頁，共119頁。3、設(shè)備污染第82頁，共119頁。3、設(shè)備污染第83頁，共119頁。3、設(shè)備污染第84頁，共119頁。4、環(huán)境污染第85頁，共119頁。三）、混淆差錯(cuò)的預(yù)防和控制混淆：是指一種或一種以上的其他原材料或成品與已標(biāo)明品名的原材料或成品想混?；煜奶攸c(diǎn)是“相似相混”，混淆產(chǎn)生的原因主要有以下幾方面：廠房、設(shè)備、物料、人員、制度。第86頁，共119頁。三）、混淆差錯(cuò)的預(yù)防和控制第87頁，共119頁。三）、混淆差錯(cuò)的預(yù)防和控制產(chǎn)生混

42、淆、差錯(cuò)的原因 廠房：生產(chǎn)區(qū)域擁擠，同一區(qū)域安排不同規(guī)格、品種、批號(hào)的藥品同時(shí)生產(chǎn)；區(qū)域物流流向不合理，生產(chǎn)線交叉；生產(chǎn)、儲(chǔ)運(yùn)、倉儲(chǔ)無保證措施。 設(shè)備：設(shè)備、容器無狀態(tài)標(biāo)志，設(shè)備清洗不徹底。 材料：原輔料、包材、半成品等無明顯標(biāo)志，散裝或放在易破損包裝中，印刷包材管理不善。 第88頁，共119頁。三）、混淆差錯(cuò)的預(yù)防和控制產(chǎn)生混淆、差錯(cuò)的原因 人員：未經(jīng)培訓(xùn)上崗，工作責(zé)任性不強(qiáng)，操作隨意，不遵守操作規(guī)程等。 制度：管理制度不健全，執(zhí)行不力，無復(fù)核、統(tǒng)計(jì)、監(jiān)督，發(fā)現(xiàn)問題未即時(shí)查找原因，尤其是配料、包裝等最容易發(fā)生混淆、差錯(cuò)的工序。 第89頁，共119頁。三）、混淆差錯(cuò)的預(yù)防和控制物料入庫1.加強(qiáng)

43、操作人員與復(fù)核人職責(zé)培訓(xùn)；2.確保標(biāo)簽附著完好，做好日常的巡檢工作；3.原輔料與包材要按規(guī)定存放，貨架信息的整理；4.倉庫要保持整潔狀態(tài)；第90頁，共119頁。三）、混淆差錯(cuò)的預(yù)防和控制備料1.加強(qiáng)操作人員與復(fù)核人職責(zé)培訓(xùn)；2.確保備料物料標(biāo)簽附著完好，核對(duì)生產(chǎn)指令單與實(shí)際物料信息；3.禁止備料過程中帶入其它物品，如果要帶入必須經(jīng)過質(zhì)量部門同意；4.備料區(qū)域保持清潔；第91頁，共119頁。三）、混淆差錯(cuò)的預(yù)防和控制物料暫存1.加強(qiáng)操作人員與復(fù)核人職責(zé)培訓(xùn)；2.不同批次物料要有足夠的物理距離間隔；3.物料標(biāo)簽的完整性；4.進(jìn)出暫存間的臺(tái)賬記錄；5.一般情況下暫存間應(yīng)放置最少批次物料。6.暫存區(qū)域

44、保持清潔；第92頁，共119頁。三）、混淆差錯(cuò)的預(yù)防和控制投料生產(chǎn)1.加強(qiáng)操作人員與復(fù)核人職責(zé)培訓(xùn)；2.生產(chǎn)區(qū)域要保持清潔；3.物料標(biāo)簽的及時(shí)并保持準(zhǔn)確性；4.進(jìn)行投料的物料要與記錄要求一致；5.禁止生產(chǎn)過程中帶入其它物品，如果要帶入必須經(jīng)過質(zhì)量部門同意。第93頁，共119頁。三）、混淆差錯(cuò)的預(yù)防和控制中間體暫存1.加強(qiáng)操作人員與復(fù)核人職責(zé)培訓(xùn)；2.不同批次中間體要有足夠的物理距離間隔；3.中間體應(yīng)及時(shí)并準(zhǔn)確的貼標(biāo)簽；4.進(jìn)出暫存間的臺(tái)賬記錄；5.一般情況下暫存間應(yīng)放置最少批次中間體；6.房間要上鎖保管。第94頁，共119頁。三）、混淆差錯(cuò)的預(yù)防和控制成品生產(chǎn)1.加強(qiáng)操作人員與復(fù)核人職責(zé)培訓(xùn)；

45、2.房間清潔要徹底；3.成品標(biāo)簽（合格證）的及時(shí)黏貼并保證其準(zhǔn)確性；4.物料（鋁箔、說明書、單盒）信息與批記錄要一致；5.禁止生產(chǎn)過程中帶入其它關(guān)物品，如果要帶入必須經(jīng)過質(zhì)量部門同意；6.樣品從生產(chǎn)區(qū)域取走后不應(yīng)當(dāng)再返還，以防產(chǎn)品混淆。第95頁，共119頁。三）、混淆差錯(cuò)的預(yù)防和控制成品入庫1.加強(qiáng)操作人員與復(fù)核人職責(zé)培訓(xùn)；2.不同批次成品要有足夠的物理距離間隔；3.成品標(biāo)簽的準(zhǔn)確性；4.進(jìn)出的臺(tái)賬記錄；5.房間要上鎖保存。第96頁，共119頁。三）、混淆差錯(cuò)的預(yù)防和控制第97頁，共119頁。三）、混淆差錯(cuò)的預(yù)防和控制第98頁，共119頁。三）、混淆差錯(cuò)的預(yù)防和控制產(chǎn)品標(biāo)簽信息第99頁，共11

46、9頁。三）、混淆差錯(cuò)的預(yù)防和控制第100頁，共119頁。五、污染、交叉污染預(yù)防措施1、防止污染和交叉污染的措施：2010版GMP規(guī)范要求：第九章“生產(chǎn)管理”第二節(jié)“防止生產(chǎn)過程中的污染和交叉污染”第一百九十七條 生產(chǎn)過程中應(yīng)當(dāng)盡可能采取措施，防止污染和交叉污染，如： 在分隔的區(qū)域內(nèi)生產(chǎn)不同品種的藥品； 采用階段性生產(chǎn)方式； 設(shè)置必要的氣鎖間和排風(fēng)；空氣潔凈度級(jí)別不同的區(qū)域應(yīng)當(dāng)有壓差控制； 應(yīng)當(dāng)降低未經(jīng)處理或未經(jīng)充分處理的空氣再次進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)導(dǎo)致污染的風(fēng)險(xiǎn)； 第101頁，共119頁。五、污染、交叉污染預(yù)防措施塵粒的預(yù)防，對(duì)產(chǎn)塵量大的工序可采取以下除塵措施，且潔凈室應(yīng)為相對(duì)負(fù)壓： 機(jī)械除塵： 除塵效

47、率低，一般為： 40%-70%但設(shè)備結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，投資和運(yùn)轉(zhuǎn)費(fèi)用低。 洗滌除塵： 除塵效率比機(jī)械的高，一般為：80%-95%，缺點(diǎn)是：氣流阻力和用水量大，運(yùn)轉(zhuǎn)費(fèi)用較高。 過濾除塵： 除塵效率高，可達(dá)99%，操作簡(jiǎn)便，維修費(fèi)用高。濾袋材料采用天然纖維、合成纖維。 靜電除塵： 電極以3-6萬伏高壓直流電，除塵效率可達(dá)90%-99.9%，投資較大，占地面積較大。 第102頁，共119頁。五、污染、交叉污染預(yù)防措施裝載、運(yùn)送各類物料、中間產(chǎn)品、成品的各類容器都應(yīng)加蓋并粘貼正確的標(biāo)識(shí)也是預(yù)防污染、交叉污染、混淆空氣的凈化、潔凈室潔凈度的控制也是為了污染、交叉污染工藝用水的凈化也是控制和預(yù)防污染、交叉污染設(shè)備

48、、器具的清洗、干燥也是預(yù)防污染、交叉污染生產(chǎn)后的徹底清場(chǎng)也是預(yù)防污染、交叉污染、混淆保持環(huán)境衛(wèi)生、個(gè)人衛(wèi)生也是預(yù)防污染、交叉污染、混淆第103頁，共119頁。五、污染、交叉污染預(yù)防措施2、微生物污染控制措施： 滅菌和消毒滅菌和消毒是藥品生產(chǎn)過程中去除微生物污染的重要操作方法，也是保證藥品質(zhì)量重要措施之一。 滅菌滅菌是指用物理或化學(xué)的方法殺滅或去除所有微生物的繁殖體和芽孢或孢子的技術(shù)。 消毒消毒是指殺滅物體上的微生物的繁殖體，消毒一般采用消毒劑。 滅菌的方法： 物理滅菌方法：干熱滅菌、濕熱滅菌、射線滅菌、濾過滅菌、微波滅菌。 化學(xué)滅菌方法：氣體滅菌、藥液滅菌。具體消毒滅菌內(nèi)容詳見消毒滅菌專題 培

49、訓(xùn)PPT第104頁，共119頁。五、污染、交叉污染預(yù)防措施3、其它防止污染、交叉污染、混淆、差錯(cuò)的措施 生產(chǎn)批次管理：同一品種的產(chǎn)品不一定是相同的產(chǎn)品，只有相同批號(hào)的同一品種的產(chǎn)品才是相同的產(chǎn)品。每個(gè)公司都有專門的批次劃分規(guī)程： 藥品生產(chǎn)日期： 生產(chǎn)日期根據(jù)起始原料投料日期確定，由一級(jí)數(shù)字或字母+數(shù)字組成； 正常批號(hào)：年-月-流水號(hào)；第105頁，共119頁。五、污染、交叉污染預(yù)防措施 重新加工產(chǎn)品批號(hào)：在原批號(hào)后加一代號(hào)； 混合批號(hào)：同一性質(zhì)和質(zhì)量的“尾數(shù)”藥品，合并一箱，合箱時(shí)應(yīng)標(biāo)明全部批號(hào)并建立合箱記錄； 生產(chǎn)部下達(dá)生產(chǎn)指令時(shí)，同時(shí)下達(dá)產(chǎn)品批號(hào)和生產(chǎn)日期； 生產(chǎn)批號(hào)一經(jīng)給定，任何人無權(quán)變動(dòng)

50、。 第106頁，共119頁。五、污染、交叉污染預(yù)防措施 生產(chǎn)操作管理： 生產(chǎn)區(qū)域?qū)Ｒ唬和簧a(chǎn)區(qū)域只能生產(chǎn)同一批號(hào)、同一規(guī)格的產(chǎn)品，不同品種、規(guī)格或批號(hào)的藥品嚴(yán)格禁止。 生產(chǎn)前檢查：認(rèn)真檢查設(shè)備、器具、容器等是否清潔，是否有前次生產(chǎn)的遺留物品。 人員控制：嚴(yán)控操作人員的行為規(guī)范，防止外來人員有意無意造成的交叉污染、混淆。 第107頁，共119頁。五、污染、交叉污染預(yù)防措施 工序銜接合理：工藝布局合理，傳遞要迅速，以防物料混淆。（據(jù)統(tǒng)計(jì)80%的混淆發(fā)生在工序之間的銜接過程中） 狀態(tài)標(biāo)志明確：每一生產(chǎn)操作間、每一臺(tái)生產(chǎn)設(shè)備、每一個(gè)盛物容器均應(yīng)有狀態(tài)標(biāo)志，指明正在加工的產(chǎn)品名稱、批號(hào)及數(shù)量，明確設(shè)備

51、的運(yùn)轉(zhuǎn)正常與否或容器物料的情況。第108頁，共119頁。五、污染、交叉污染預(yù)防措施4、生產(chǎn)過程中的技術(shù)管理 物料的投料、稱量、計(jì)算操作管理：生產(chǎn)過程中物料的投料、稱量、計(jì)算等操作都必須有人復(fù)核，操作人、復(fù)核人應(yīng)在記錄上簽名； 工藝及操作管理：生產(chǎn)管理部門和車間工藝員應(yīng)對(duì)操作人員執(zhí)行工藝規(guī)程和操作規(guī)程的準(zhǔn)確性予以檢查。內(nèi)容：各崗位操作規(guī)程和各工藝參數(shù)執(zhí)行情況、潔凈區(qū)（室）溫濕度、塵埃粒子數(shù)、微生物 第109頁，共119頁。五、污染、交叉污染預(yù)防措施 定置管理：養(yǎng)成良好的習(xí)慣，減少發(fā)生差錯(cuò)的可能性。嚴(yán)格規(guī)定操作間的設(shè)備、各物料及容器等的擺設(shè)位置。 狀態(tài)標(biāo)志管理：與設(shè)備連接的管道應(yīng)標(biāo)明內(nèi)物料的名稱及流向