第二節(jié)液體藥劑

1、第二節(jié)液體藥劑教學(xué)內(nèi)容第一節(jié) 概述第二節(jié) 液體制劑常用溶劑和附加劑第三節(jié) 增加藥物溶解度的辦法第四節(jié) 溶液型液體制劑第五節(jié) 高分子溶液劑第六節(jié) 溶膠劑第七節(jié) 混懸劑第八節(jié) 乳劑2第一節(jié) 概述液體制劑：指藥物分散在適宜的分散介質(zhì)中制成的液體形態(tài)的可供內(nèi)服或外用的制劑。 均勻分散的液體藥劑：藥物以分子或離子狀態(tài)分散在介質(zhì)中，如溶液劑、高分子溶液劑。非均勻分散的液體藥劑：藥物以微粒狀態(tài)分散在介質(zhì)中，如溶膠劑、混懸劑、乳劑。3液體制劑的分類(一)按分散系統(tǒng)分類：為均勻分散體系，藥物以分子、離子或膠團(tuán)形式分散。包括低分子溶液劑、高分子溶液劑、締合膠體等。 ：為不穩(wěn)定的多相分散體系，包括溶膠劑、混懸劑、乳

2、劑。 456(二)按給藥途徑分類 如合劑、混懸劑、芳香水 劑、糖漿劑、溶液劑、滴劑、醑劑。 (1)皮膚用，如洗劑、搽劑。(2)五官科用，如洗耳劑、滴耳劑、洗鼻劑、 滴鼻劑、含瀨劑、滴牙劑。(3)直腸、陰道、尿道，如灌腸劑、灌洗劑。 7液體藥劑的特點(diǎn)A. 優(yōu)點(diǎn)藥物的分散度大，吸收快，能迅速發(fā)揮藥效,提高生物利用度。 引濕性藥物或?qū)ξ赣写碳ば运幬镏瞥扇芤狠^為適宜，可減少刺激性。給藥途徑廣泛，可內(nèi)服，也可用于皮膚、粘膜。 便于分取劑量，服用方便。 某些藥物制成液體更能合理地發(fā)揮作用。 8B. 缺點(diǎn)穩(wěn)定性差、易發(fā)霉、包裝要求較為嚴(yán)格不易攜帶和運(yùn)輸成本高、易產(chǎn)生配伍變化等 9第二節(jié) 液體制劑常用溶劑和附

3、加劑優(yōu)良溶劑具備的條件是：1、穩(wěn)定性：本身穩(wěn)定，化學(xué)活性小，不妨礙主藥作用與含量測(cè)定。2、安全性：對(duì)機(jī)體無(wú)害，毒性小，無(wú)刺激性，無(wú)臭味，適口。3、較好的溶解性和分散性。4、價(jià)廉易得，且具有防腐性。 10（一）常用分散溶劑 A. 極性溶劑 水(water) 最常用的溶劑，能溶解大多數(shù)有機(jī)藥物和藥材中的生物堿鹽、苷類等多種成分，但水性液體制劑中的藥物不穩(wěn)定、易產(chǎn)生霉變，故不宜長(zhǎng)久儲(chǔ)存。配制水性液體制劑應(yīng)使用蒸餾水或去離子水。 11 甘油(Glycerin) 常用于外用制劑，可以內(nèi)服，也可外用。甘油常作為粘膜用藥物的溶劑，有保濕、滋潤(rùn)、延長(zhǎng)藥物局部藥效等作用。 12 二甲基亞砜(dimethyl s

4、ulfoxide, DMSO) 有良好的防凍作用，有較強(qiáng)的吸濕性。 能與水、乙醇、丙二醇、甘油相混溶，能溶解大 量的藥物 較好的皮膚滲透促進(jìn)劑，并有輕度刺激。 13B.半極性溶劑 乙醇(alcohol)能與水、甘油、丙二醇混溶，能溶解大部分有機(jī)藥物和藥材中的有效成分，如生物堿及其鹽類、甙類、揮發(fā)油、樹脂等。 20%有防腐性。有一定的生理作用，易揮發(fā)、易燃燒，制劑應(yīng)密閉儲(chǔ)存。14 丙二醇(Propylene glycol) 粘度較小，介于水和甘油之間。 能與水、乙醇混溶，而不與脂肪相混溶，能溶解于乙醚或氯仿中。刺激性，毒性均較小，能溶解多種藥物，可作內(nèi)服及肌肉注射劑溶劑。15 聚乙二醇(Poly

5、ethylene glycol, PEG）分子量1000為半固體或固體。液體制劑常用PEG300600，為無(wú)色澄明液體。 能與水、乙醇、丙二醇、甘油等混溶，對(duì)一些易水解藥物有一定的穩(wěn)定作用。在洗劑中，能增加皮膚的柔韌性，具有一定的保濕性。16C.非極性溶劑 脂肪油(Fatty oils) 品種：花生油、豆油、麻油、棉籽油。 能溶解激素、生物堿，揮發(fā)油，及許多芳香族化合物。外用，如洗劑、搽劑、滴鼻劑等。17 液體石蠟(Liquid paraffin) 有輕質(zhì)和重質(zhì)之分。 前者多用于外用液體藥劑，亦可用于口服制劑；后者多用于膏劑、糊劑。 18肉豆蔻異丙酯(isopropyl myristate)

6、化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，耐氧化，不易酸敗。 不溶于水、甘油、丙二醇，但溶于乙醇、丙酮、礦物油等，能溶解甾體和揮發(fā)油。 無(wú)刺激性、過(guò)敏性，可透過(guò)皮膚吸收，并能促進(jìn)經(jīng)皮吸收。19(二) 液體制劑的防腐防腐的原因： 以水為分散媒的液體藥劑，易被微生物污染而發(fā)霉變質(zhì)，尤其是含中藥糖類、蛋白質(zhì)的液體制劑。 20防腐措施1、防止污染：加強(qiáng)制劑車間的環(huán)境衛(wèi)生管理；加強(qiáng)機(jī)械設(shè)備的清洗，維護(hù)、清掃制度。加強(qiáng)操作人員個(gè)人衛(wèi)生管理與衛(wèi)生教育；工作服標(biāo)準(zhǔn)化，操作人員的健康狀況，個(gè)人衛(wèi)生要求。 21加強(qiáng)操作過(guò)程的衛(wèi)生管理：各種設(shè)備，用具、包裝材料的洗滌、滅菌。 盡量縮短生產(chǎn)周期和藥劑的暴露時(shí)間。 縮小藥劑與空氣的接觸面積。 加防

7、腐劑前不宜久貯。 成品應(yīng)在陰涼、干燥處貯藏，以防長(zhǎng)霉變質(zhì)。 廢棄物品應(yīng)做妥善處理。 222、加防腐劑(preservative)防腐劑的要求： 防腐劑本身用量小，無(wú)毒性和刺激性。 能溶解至有效濃度。 性質(zhì)穩(wěn)定，在貯存時(shí)不發(fā)生變化，也不與制劑成分發(fā)生變化。 沒(méi)有特殊的氣味或味道。 最好能對(duì)一切微生物有防腐力。23羥苯烷基酯類(parabens,尼泊金類) 特點(diǎn)：系一類優(yōu)良的防腐劑、無(wú)毒、無(wú)味、無(wú)臭、不揮發(fā)，化學(xué)性穩(wěn)定，在酸性、中性溶液中均有效，在酸性溶液中作用最好，在PH值為5.5時(shí),對(duì)大腸桿菌作用最強(qiáng). 應(yīng)用：幾種酯有協(xié)同作用,效果更好；通常乙丙混合物(1:1)或乙丁混合物(4:1)的濃度均為

8、0.01-0.25%。 Tween類、PEG-6000對(duì)其有增溶作用，但抑菌效果并不增加。藥劑學(xué)中常用的防腐劑24苯甲酸與苯甲酸鈉 作用：是一種有效的防腐劑，作用主要靠未離解的分子。 PH值對(duì)其影響：在酸性溶液中，其抑菌活性強(qiáng)，故適宜于PH小于4的溶液。 用量：苯甲酸用量為0.03%0.1%；苯甲酸鈉用量為0.1%0.2%；0.25%苯甲酸和 0.050.1%尼泊金聯(lián)合使用對(duì)防止發(fā)霉和發(fā)酵最為理想，特別適用于中藥液體制劑25山梨酸(sorbic acid) 作用：主要靠未離解的分子。 PH值的影響：在PH小于4的溶液中，抑菌活性較強(qiáng)。 特點(diǎn)：800C升華；空氣中久置會(huì)氧化，遇光更甚， 可加沒(méi)食

9、子酸、苯酚使其穩(wěn)定。 用量：對(duì)細(xì)菌的最低抑制濃度為24mg/ml （pH6），對(duì)酵母、真菌為0.8%1.2%。26苯扎溴銨(benzalkonium bromid,新潔爾滅) 溶于水和乙醇；在酸性和堿性溶液中穩(wěn)定，耐熱壓；作防腐劑用量0.02%0.2%。 醋酸氯己定（又稱醋酸洗必泰，hibitane) 微溶于水，溶于乙醇、甘油、丙二醇等溶劑；是廣譜殺菌劑，用量0.02%0.05%。27鄰苯基苯酚(o-phenylphenol) 微溶于水，具有殺菌和殺真菌作用，用量0.05%0.2%。桉葉油(eucalyptus oil)： 用量0.01%0.05%。桂皮油：用量0.01%。薄荷油：用量0.05

10、%。28（三）液體制劑的矯味與著色A. 矯味劑定義：為掩蓋和矯正藥物制劑的不良臭味而加到制劑中的物質(zhì)稱為矯味、矯臭劑。甜味劑(sweeting agents)天然：蔗糖、單糖漿等。合成：糖精鈉(saccharin sodium，甜度200700倍蔗糖，易溶于水，用量0.03%）29芳香劑(spices flavers)天然：檸檬、櫻桃、茴香、薄荷揮發(fā)油人造：蘋果、桔子、香蕉香精等。30B. 著色劑天然色素植物色素：紅色如蘇木、甜菜紅等； 黃色如姜黃、葫蘿卜素等；礦物色素：棕紅色氧化鐵。合成色素 內(nèi)服：莧菜紅、檸檬黃等。 外用：伊紅、蘇丹黃G等。31第三節(jié) 增加藥物溶解度的辦法概念：1、溶解：固

11、體、液體、氣體藥物以分子或離子分散于分散媒中的過(guò)程。 2、溶解度(solubility)：在一定溫度（一定大氣壓）下，在一定量溶劑中溶解藥物的最大量。一般以一份溶質(zhì)（1g或1ml）溶于若干ml溶劑中表示。 3、溶解速度：?jiǎn)挝粫r(shí)間內(nèi)溶解溶質(zhì)的量。 32 Solubility Determination The solubility of drug is an important physicochemical property because it affects the bioavailability of the drug, the rate of drug release into the

12、 dissolution medium, and consequently, the therapeuticefficacy of the pharmaceutical product. 33（一）制成鹽類含酸或堿性基團(tuán)藥物(羥酸、磺胺基、亞胺基)+堿(酸)鹽，溶解性增加。 巴比妥類、磺胺類、黃酮甙類、乙酰水楊酸、對(duì) 氨基水楊酸+氫氧化鈉、氫氧化銨、碳酸鈉、碳 酸氫鈉鹽；生物堿、普魯卡因+鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、 氫溴酸、枸櫞酸、酒石酸、醋酸等鹽。 34（二）引入親水性基團(tuán) 難溶性藥物分子中引入親水性基團(tuán)可增加其在水中的溶解度。 如：維生素K3不溶于水，分子中引入 -SO3HNa形成維生素K3

13、亞硫酸氫鈉，可制成注射劑。 35（三）加入助溶劑助溶 助溶：在藥物溶解(配制)時(shí)，加入第二種物質(zhì)，使其與藥物形成絡(luò)合物、復(fù)鹽等以增加其在溶媒中的溶解度的過(guò)程。 助溶劑：在上述過(guò)程中加入的物質(zhì)就稱為助溶劑。 36助溶機(jī)理絡(luò)合: I2 +KIKI3(絡(luò)合物)，0.03%5% 復(fù)鹽(分子復(fù)合物): 咖啡因+苯甲酸鈉苯甲酸鈉咖啡因， 1:50(水)1:1.2(水) 分子締合物: 苯堿+乙二胺氨苯堿，1:120(水) 1:5(水)37部分難溶性藥物溶解度的增加與助溶劑的用量呈直線關(guān)系。 38常用助溶劑 無(wú)機(jī)化合物：KI。 某些有機(jī)酸及其鈉鹽：苯甲酸鈉 酰胺類化合物：煙酰胺，尿素、烏拉坦、乙酰胺。39（四

14、）應(yīng)用混合溶劑潛溶 混合溶劑：系能與水任意比例混合，與水分子能形成氫鍵結(jié)合并能增加它們介電常數(shù)，能增加難溶性藥物溶解度的那些溶劑，如乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇等與水組成的混合溶劑。40在混合溶劑中，各溶劑在某一比例時(shí)，藥物的溶解度比在各單純?nèi)軇┲腥芙舛瘸霈F(xiàn)最大值，這種現(xiàn)象稱為潛溶(cosolvency)，這種溶劑稱為潛溶劑(cosolvent)。41如：苯巴比妥難溶于水，鈉鹽雖能溶于水，但可水解而沉淀和變色，若用聚乙二醇和水的混合溶劑，溶解度增加且穩(wěn)定，可制成注射劑使用?？赏ㄟ^(guò)調(diào)節(jié)混合溶劑種類以及混合溶劑中各溶劑的比例來(lái)調(diào)節(jié)藥物的溶解度。42（五）加入表面活性劑增溶增溶(solubiliza

15、tion)：在藥物的水溶液中加入表面活性劑以增大其溶解度的過(guò)程。加入的表面活性劑稱之為增溶劑(solubilizing agent) 。 原理 表面活性劑+藥物膠團(tuán) 4344影響增溶的因素 增溶劑的性質(zhì)：種類不同，其增溶量不一樣。同系列的增溶劑，其碳鏈越長(zhǎng)，其增溶量越多。藥物的性質(zhì)：在同系列藥物中，其分子量越大，增溶量越小。45加入順序：一般先將藥物與增溶劑混合，再加水稀釋。如Tween80增溶維生素A棕櫚酸酯，若先將Tween80溶解，再加維生素A棕櫚酸酯則幾乎不溶。增溶劑的量：若配比不當(dāng)則得不到澄清溶液，或稀釋時(shí)變混濁。 46第四節(jié) 溶液型液體制劑含義：藥物以1nm的分子或離子狀態(tài)，溶解在

16、液體分散介質(zhì)中，供內(nèi)服或外用的均相液體藥劑。 特點(diǎn)： 1、吸收速度，顯效速度快。 2、均勻、澄明。 3、屬熱力學(xué)穩(wěn)定體系。47溶液型液體藥劑的分類（一）溶液劑的制備方法1.溶解法： 將固體藥物直接溶于溶媒的方法,適用于穩(wěn)定的化學(xué)藥物。操作要求：正確選擇稱量器具和器械。三查三對(duì)：標(biāo)鑒、記錄、稱量。配制順序：取1/23/4溶媒+助溶劑+穩(wěn)定劑+藥物補(bǔ)溶媒全量過(guò)濾質(zhì)檢包裝。49 例 復(fù)方碘溶液(Compound iod Solution) 處方：碘 50g；碘化鉀 100g；蒸餾水適量； 共制成l000ml 制法：取碘化鉀，加蒸溜水100ml溶解后，加碘 攪拌使溶，再加適量蒸餾水，使全量成 1000

17、ml即得。 注意：處方中碘化鉀為助溶劑,溶解碘化鉀時(shí)盡 量少加水，以增加其濃度，利于碘的溶解.2.稀釋法： 將高濃度溶液或易溶性藥物濃貯備液作為原料稀釋成治療濃度范圍，供臨床使用的方法。 注意事項(xiàng)：(1)濃度換算。(2)揮發(fā)性藥物因揮發(fā)而影響濃度的準(zhǔn)確性。51(二) 糖漿劑(syrups)定義：糖漿劑系指含藥物或芳香物質(zhì)的濃蔗糖水溶液。純蔗糖的近飽和水溶液稱單糖漿或糖漿（濃度為85%, g/ml；64.7%, g/g）。質(zhì)量要求：含糖量符合要求，澄清，在貯存期內(nèi)不得有酸敗、異臭、產(chǎn)生氣體或其它變質(zhì)現(xiàn)象。52特點(diǎn) ：蔗糖和芳香劑能掩益某些藥物的苦味、咸味及其他不適臭味，易于服用，尤其受兒童歡迎；

18、低濃度的糖漿劑易被微生物污染而變質(zhì)，需加防腐劑如苯甲酸、尼泊金類等； 糖漿劑中蔗糖濃度高時(shí)，滲透壓大、微生物的生長(zhǎng)繁殖受到抑制。 53制備： 1、熱溶法：系將蔗糖溶于沸蒸餾水中，降溫加入藥物，攪拌溶解、濾過(guò)，再通過(guò)濾器加水至全量，分裝即得。適合于熱穩(wěn)定性藥物和有色糖漿制備。 2、冷溶法：系將蔗糖溶于冷蒸餾水或含藥的溶液中制成糖漿劑。適合于熱不穩(wěn)定或揮發(fā)性藥物。在生產(chǎn)過(guò)程中易污染微生物。3、混合法：系將藥物與糖漿均勻混合制備而成的。含糖量低，注意防腐。54生產(chǎn)中易出現(xiàn)的問(wèn)題 ：1）霉敗： 2）沉淀： 3）變色： 55(三) 芳香水劑芳香水劑：指芳香揮發(fā)性藥物(多半為揮發(fā)油)的飽和或近飽和水溶液。

19、用乙醇和水混合溶劑制成的含大量揮發(fā)油的溶液，稱為濃芳香水劑。制法有三種：溶解法、稀釋法、蒸餾法56(四) 甘油劑(Glycerite) 概念：是藥物的甘油溶液，專供外用。 特點(diǎn)：甘油具有粘稠、防腐性、吸濕性，對(duì)皮膚、粘膜有滋潤(rùn)作用，能使藥物滯留于患處而起延長(zhǎng)藥物局部療效的作用，故多用于口腔粘膜等。甘油對(duì)某些藥物如碘、酚、硼酸、鞣酸等有較好的溶解力，其藥劑也較穩(wěn)定。甘油的引濕性較強(qiáng)，故應(yīng)密閉保存。57(五) 醑劑醑劑一般系指揮發(fā)性有機(jī)藥物的乙醇溶液，揮發(fā)性藥物多為揮發(fā)油，凡用于制備芳香水劑的藥物一般可制成醑劑，揮發(fā)性藥物在乙醇中的的溶解度比在水中大，所以醑劑中揮發(fā)性藥物的濃度(5%10%)比芳香

20、水劑大得多。58舉例 ：樟腦醑(Spiritus Camphorae) 處方：樟腦 100g 乙醇適量共制1000ml 制法：取樟腦加乙醇約800ml溶解后，再加入乙醇至1000ml，濾過(guò)即得。 59第五節(jié) 高分子溶液劑定義：是指高分子化合物溶解于溶劑中制成的均勻的液體分散體系。以水為溶劑，稱親水性高分子溶液劑，或稱膠漿劑；以非水為溶劑，稱非水性高分子溶液劑。高分子溶液劑屬于熱力學(xué)穩(wěn)定體系。 60高分子溶液的性質(zhì)1. 帶電性 帶正電：瓊脂、血紅蛋白、堿性染料（亞甲藍(lán)、甲基紫）、明膠、血漿蛋白等。帶負(fù)電：淀粉、阿拉伯膠、西黃蓍膠、鞣質(zhì)、樹脂、磷脂、酸性染料（伊紅、靛紅）、海藻酸鈉等。PH等電點(diǎn)負(fù)

21、電； 具有電泳現(xiàn)象。 PH等電點(diǎn)正電； PH=等電點(diǎn)不荷電;61 高分子化合物含有大量親水基，能與水形成牢固的水化膜?？勺柚垢叻肿踊衔锓肿又g的相互凝聚，這是高分子化合物穩(wěn)定的主要原因。 鹽析 ：向溶液中加入大量的電解質(zhì)、則由于電解質(zhì)的強(qiáng)烈水化作用，破壞了水化膜，使高分子化合物凝結(jié)而沉淀的現(xiàn)象。62陳化：高分子溶液在放置過(guò)程中也會(huì)自發(fā)地凝結(jié)而沉淀的現(xiàn)象。絮凝：由于鹽類、pH值、絮凝劑等的影響，使高分子化合物凝結(jié)的現(xiàn)象。帶相反電荷的兩種高分子溶液混合時(shí)，由于相反電荷中和而會(huì)產(chǎn)生凝結(jié)沉淀，如阿拉伯膠和明膠，用復(fù)凝聚法制備微囊就是基于這一原理。 633.膠凝性 一些親水性高分子溶液如明膠水溶液、瓊

22、脂水溶液，當(dāng)溫度降低時(shí)，高分子溶液就形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、水被全部包含在網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中，形成了不流動(dòng)的半固體狀物，稱為凝膠，如軟膠囊的囊殼就是這種凝膠，形成凝膠的過(guò)程成為膠凝。凝膠失去網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中的水分時(shí)，體積縮小，形成干燥團(tuán)體稱干膠。64高分子溶液的制備制備高分子溶液首先要經(jīng)過(guò)溶脹過(guò)程 。有限溶脹：指水分子滲入到高分子化合物分子間的空隙中，與高分子中的親水基團(tuán)發(fā)生水化作用而使體積膨脹，結(jié)果使高分子空隙間充滿了水分子的過(guò)程。無(wú)限溶脹：由于高分子空隙間存在水分子，降低了高分子分子間的作用力(范德華力)，溶脹過(guò)程繼續(xù)進(jìn)行，最后高分子化合物完全分散在水中而形成高分子溶液。65制備明膠溶液時(shí)，先將明膠置于水中泡浸3

23、4h,吸水經(jīng)有限溶脹后加熱并攪拌使其形成明膠溶液。瓊脂、阿拉伯膠、西黃蓍膠等在水中均屬于這一過(guò)程。甲基纖維素則需溶于冷水中完成這一制備過(guò)程。 淀粉遇水立即膨脹，但無(wú)限溶脹過(guò)程必須加熱至6070才能完成。胃蛋白酶、蛋白銀等可將其撒于水面，待其自然溶脹后再攪拌即可形成（立即攪拌易形成團(tuán)塊，帶來(lái)困難）。第六節(jié) 溶膠劑定義：固體藥物微細(xì)粒子分散在水中形成的非均勻狀態(tài)液體分散體系，又稱疏水膠體溶液。膠粒大小為1100nm間，屬熱力學(xué)不穩(wěn)定體系。目前使用較少。 特點(diǎn)：擴(kuò)散作用慢，不能透過(guò)半透膜，滲透壓低，動(dòng)力穩(wěn) 定性低及乳光高度強(qiáng)。 具有界面能，易聚集，析出沉淀，不能恢復(fù)原態(tài)。 671、動(dòng)力學(xué)性質(zhì)：膠粒有

24、布朗運(yùn)動(dòng)(Brown movement)2、光學(xué)性質(zhì)：膠粒能散射光，使膠體溶液有明顯的“丁鐸爾”效應(yīng)(Tyndall effect)。 3、電學(xué)性質(zhì)：膠粒帶電荷，電泳現(xiàn)象。4、穩(wěn)定性：熱力學(xué)不穩(wěn)定系統(tǒng)，加保護(hù)膠體可增加穩(wěn) 定性。 溶膠的性質(zhì)68第七節(jié) 混懸劑定義：混懸劑(suspension)系指難溶性固體藥物以微粒狀分散于分散介質(zhì)中形成的非均勻分散的液體制劑?；鞈椅⒘Ｒ话阍?.510m之間，小者可為0.1m。大者可達(dá)50m或更大；屬于熱力學(xué)不穩(wěn)定粗分散體系。 69難溶性藥物需制成液體制劑供臨床應(yīng)用時(shí)；藥物劑量超過(guò)溶解度而不能以溶液劑形式應(yīng)用時(shí)；兩種溶液混合時(shí)藥物的溶解度降低而析出固態(tài)藥物時(shí)；

25、為使藥物產(chǎn)生緩釋作用時(shí)；毒劇藥或劑量小的藥物不應(yīng)制成混懸劑使用。制成混懸劑的條件70混懸劑的質(zhì)量要求藥物本身的化學(xué)性質(zhì)應(yīng)穩(wěn)定，微粒大小根據(jù)用途不同而有不同要求；粒子的沉降速度應(yīng)很慢，沉降后不應(yīng)有結(jié)塊現(xiàn)象，輕搖后應(yīng)迅速均勻分散；混懸劑應(yīng)有一定的粘度要求，外用混懸劑應(yīng)容易涂布。 71混懸劑的物理穩(wěn)定性1、微粒的沉降 微粒沉降速度可按Stockes定律計(jì)算： V= 2r2(1-2)g/9 V為沉降速度；r為微粒半徑；1和2分別為微粒和介質(zhì)的密度；g為重力加速度；為分散介質(zhì)粘度。72由Stokes公式可見(jiàn)，微粒沉降速度與微粒半徑平方、微粒與分散介質(zhì)的密度差成正比，與分散介質(zhì)的粘度成反比。 為了減小混懸

26、微粒的沉降速度： （1）減小微粒半徑，將藥物粉碎得愈細(xì)愈好。 （2）向混懸劑中加入高分子助懸劑，增加分散介質(zhì)的粘度，減小微粒與介質(zhì)間的密度差；同時(shí)還增加了微粒的親水性。732、微粒的荷電與水化（1）微粒具雙電層結(jié)構(gòu)，微粒荷電使微粒間產(chǎn)生排斥作用； （2）水化膜的存在，阻止了微粒間的相互聚結(jié)，使混懸劑穩(wěn)定。 向混懸劑中加入少量的電解質(zhì)，會(huì)影響混懸劑的聚結(jié)穩(wěn)定性并產(chǎn)生絮凝。 743、絮凝與反絮凝 絮凝：加入電解質(zhì)使混懸劑中的微粒形成疏松的絮狀集聚體的過(guò)程。 反絮凝：向絮凝狀態(tài)的混懸劑中加入電解質(zhì)，使絮凝狀態(tài)變?yōu)榉切跄隣顟B(tài)的過(guò)程稱為反絮凝，加入的電解質(zhì)稱為反絮凝劑。絮凝劑和反絮凝劑所用電解質(zhì)相同，常

27、用的有枸櫞酸鹽、枸櫞酸氫鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、磷酸鹽及氯化物等。75絮凝狀態(tài)的特點(diǎn)：沉降速度快、有明顯的沉降面、沉降體積大、經(jīng)振搖后能迅速恢復(fù)均勻的混懸狀態(tài)。 絮凝跟混懸劑微粒所荷的電位有關(guān)。764、分散相的濃度和溫度分散相濃度的增加，使微粒碰撞幾率增大，沉降速度增加大，混懸劑的穩(wěn)定性降低。溫度的變化不僅改變藥物的溶解度和分解速度，還能改變微粒的沉降速度、絮凝速度、沉降容積，從而改變混懸劑的穩(wěn)定性。冷凍可破壞混懸劑的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，從而使混懸劑的穩(wěn)定性降低。77混懸劑常用的穩(wěn)定劑1、助懸劑(suspending agents) 指能增加分散介質(zhì)的粘度以降低微粒的沉降速度或增加微粒親水性的附加劑。

28、 78(1)低分子助懸劑：如甘油、糖漿。(2)高分子助懸劑：天然助懸劑：樹膠類，如515%阿拉伯膠、 0.51%西黃芪膠；植物多糖類，如2%淀粉漿、0.350.5%瓊脂、；5070%海藻酸鈉等。合成助懸劑：纖維素類，如甲基纖維素(MC) 、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na) 、羥乙基纖維素(HEC) 、羥丙基纖維素(HPC)；其它如聚乙烯吡咯烷酮（PVP）；聚乙烯醇(PVA) 、卡波普、葡聚糖等。 （3）觸變膠觸變膠可看作凝膠與溶膠的等溫互變系統(tǒng)。在機(jī)械力(不需加溫)的作用下可使凝膠變?yōu)槿苣z，不需冷卻，經(jīng)靜置一段時(shí)間，又由溶膠變成凝膠，可使混懸液中的微粒穩(wěn)定地分散于分散介質(zhì)中。如2%單硬脂酸鋁植物

29、性油凝膠經(jīng)振搖成溶膠，靜置成凝膠。有些塑性流動(dòng)和假塑性流動(dòng)的高分子化合物水溶液常具有觸變性，可以選擇使用。2、潤(rùn)濕劑 潤(rùn)濕劑是指能使疏水性藥物微粒被水濕潤(rùn)的附加劑。常用的潤(rùn)濕劑多為HLB值在711之間的表面活性劑。外用制劑多用肥皂及月桂醇硫酸鈉。 內(nèi)服制劑常用吐溫類。 813、絮凝劑與反絮凝劑絮凝劑：在混懸液中，當(dāng)加入一定量的電解質(zhì)時(shí)，可使電位稍加降低，混懸劑中的微粒呈疏松聚集體，經(jīng)振搖仍可恢復(fù)成混懸劑，此現(xiàn)象稱為絮凝，所加入的電解質(zhì)稱為絮凝劑。反絮凝劑：倘若加入一定量的電解質(zhì)后可使微粒的電位升高，阻礙微粒發(fā)生絮凝，這種作用稱為反絮凝這種電解質(zhì)稱為絮凝劑。特點(diǎn)：同一電解質(zhì)可因用量不同，既可是絮

30、凝劑也可是反絮凝劑如：枸櫞酸鹽，酸式枸櫞酸鹽等。 82第八節(jié) 乳 劑乳劑(emulsions)是由一種或一種以上的液體以液滴狀態(tài)分散在另一種與之不相混溶的液體連續(xù)相中所構(gòu)成的一種不均勻液體分散體系。 83乳劑的組成1、水相：水或水溶液，用W表示。 2、油相：與水不混溶的有機(jī)液體，用O表示，如松節(jié)油，魚肝油，植物油。 3、乳化劑84乳劑的分類1、按結(jié)構(gòu)分類 (1)單乳： 油包水型乳劑(W/O)：水溶液為分散相，油溶液為分散介質(zhì)。 水包油型乳劑(O/W)：油為分散相，水或水溶液為分散介質(zhì)。 (2)復(fù)合乳(multiple emulsion)： W/O/W O/W/O。852、按乳滴大小分類： 普通

31、乳劑：液滴粒徑1100m，乳白色不透明。 m；m。m；透明液體。86乳劑的鑒別87乳劑形成的理論1、界面表面張力學(xué)說(shuō) 2、界面吸附膜學(xué)說(shuō)88乳劑形成的原理：乳化劑是既有親水性又有親油性的兩親物質(zhì)，即其分子具有極性親水基團(tuán)和非極性親油基團(tuán)，其親水性與親油性強(qiáng)弱不同，當(dāng)乳化劑與油水混合時(shí)，乳化劑被吸附在油-水界面上，乳化劑分子定向排列起來(lái)，親水基團(tuán)轉(zhuǎn)向水層，親油基團(tuán)轉(zhuǎn)向油層，形成吸附薄膜，在薄膜兩側(cè)的界面張力均受到影響。如果乳化劑具有較大的親水性時(shí)，可強(qiáng)烈地降低水的界面張力，而對(duì)油的界面張力則降低不多，此時(shí)油呈球形，因而得O/W型乳劑。反之，如果乳化劑有較大的親油性時(shí)，可強(qiáng)烈地降低油的界面張力，而

32、對(duì)水的界面張力則降低得不多，此時(shí)水呈球形，因而得W/O型乳劑。乳劑形成的必要條件1、降低表面張力 為了保持乳劑的分散狀態(tài)和穩(wěn)定性，必須降低界面張力，一是乳劑粒子自身形成球體，因?yàn)轶w積相同以球體表面積最小。其次在保持乳劑分散度不變的前體下，為最大限度地降低表面張力和表面自由能，使乳劑保持一定的分散狀態(tài)，就必須加入乳化劑。902、加入適宜的乳化劑 乳化劑被吸附在乳滴的界面，使乳滴在形成的過(guò)程中有效降低表面張力或表面自由能，有利于形成和擴(kuò)大新的界面，使乳劑保持一定的分散度和穩(wěn)定性。913、形成牢固的乳化膜 在乳滴的周圍形成的乳化劑膜稱乳化膜，可分為四種類型：?jiǎn)畏肿尤榛ぃ罕砻婊钚詣╊惾榛瘎?。多分子?/p>

33、化膜：親水性高分子化合物類乳化劑。固體微粒乳化膜：如硅皂土、氫氧化鎂等。復(fù)合凝聚膜：如十六烷基硫酸鈉和膽固醇。乳化劑在乳滴表面上排列越整齊，乳化膜就越牢固，乳劑也就越穩(wěn)定。4、確定乳劑的類型乳劑的類型：O/W、W/O、W/O/W、O/W/O。決定乳劑類型的因素：最主要是乳化劑的性質(zhì)和乳化劑的HLB，其次是形成乳化膜的牢固性、相容積比、溫度、制備方法等。935、有適當(dāng)?shù)南啾扔?、水兩相的容積比簡(jiǎn)稱為相比(phase volume ratio)。分散相的濃度一般為10%50%之間。94乳劑的穩(wěn)定性乳劑具有較大的油水界面，屬于熱力學(xué)不穩(wěn)定性體系，其穩(wěn)定性與乳化劑的種類、內(nèi)外相的比重、乳滴的大小、溫度、

34、加入電解質(zhì)、微生物等均有密切關(guān)系。乳劑的不穩(wěn)定性包括:分層、絮凝、轉(zhuǎn)相、破裂和酸敗。95(一) 分層指乳劑放置后出現(xiàn)分散相粒子上浮或下沉的現(xiàn)象，形成一層較濃的乳劑，稱為分層,又稱析乳(creaming) 。 原因：兩相密度差；乳滴的粒子大??；相容積比解決方法：減小粒徑；減小兩相密度差；增加分散介質(zhì)的粘度。特點(diǎn)：可逆（振搖后仍能恢復(fù)）。 96(二) 絮凝概念：乳劑中分散相液滴發(fā)生可逆的聚集現(xiàn)象稱為絮凝。原因：產(chǎn)生絮凝主要是粒子表面的電位降低的結(jié)果,乳滴和乳化膜仍保持完整，尚未出現(xiàn)合并現(xiàn)象,但預(yù)示乳劑穩(wěn)定性下降。特點(diǎn)：可逆，分層加快，是破裂的前奏。97(三) 轉(zhuǎn)相概念：乳劑由于某些條件的變化而改變

35、乳劑的類型稱為轉(zhuǎn)相。W/O O/W原理:主要是由外加物質(zhì)使乳化劑的性質(zhì)改變而引起的。影響乳化劑親水性的因素如溫度、鹽、醇等均可使乳劑發(fā)生相轉(zhuǎn)變；轉(zhuǎn)相時(shí)兩種乳化劑的量比稱為轉(zhuǎn)相臨界點(diǎn)(phase inversion critical point)。98(四) 合并與破壞概念：乳劑的乳化膜破壞導(dǎo)致乳滴變大，稱為合并(coalescence)；合并進(jìn)一步發(fā)展使乳劑分為油、水兩相稱為破壞(breaking)。原因：乳化膜被破壞。解決方法：乳滴均勻；增大分散介質(zhì)的粘度。特點(diǎn)：不可逆。99(五) 酸敗概念：外界因素及微生物均可使油相或乳化劑變質(zhì)，引起乳劑破壞。原因：氧、光、微生物。 方法：避光、防腐劑、抗氧劑。 100乳劑處方的設(shè)計(jì)1、乳劑類型的確定主要決定因素是：乳化劑的性質(zhì)和乳化劑 的HLB值。親水基團(tuán)大于親油基，形成O/W型乳劑。親油基大于親水基團(tuán)，形成W/O型乳劑。根據(jù)產(chǎn)品用途和藥物性質(zhì)選擇。 1012、油相的選擇內(nèi)服：常用植物油，相容積比為25%50%；外用：油相多為藥物載體，主要考慮刺激性、粘度、釋放度，常用液體石蠟。 1023、乳化劑的選擇總的原則:乳化劑應(yīng)是分散度大，穩(wěn)定