仿制藥一致性評價與藥品注冊-共46頁PPT資料課件

1、仿制藥一致性評價與藥品注冊王震2019-11-26目錄一.概念二.仿制藥質(zhì)量一致性評價三.仿制藥注冊流程四.目前存在問題五. 藥品注冊管理辦法修正案六.建議一.概念1.仿制藥概念2.中國仿制藥定義3.仿制藥的特點4.仿制藥研發(fā)“金標(biāo)準(zhǔn)” 5.仿制藥市場容量6.全球仿制藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展機遇7.全球仿制藥市場的發(fā)展趨8.中國仿制藥行業(yè)發(fā)展的機遇9.中國仿制藥存在問題1.仿制藥概念 仿制藥是指與商品名藥在劑量、安全性和效力（strength）（不管如何服用）、質(zhì)量、作用（performance）以及適應(yīng)癥（intended use）上相同的一種仿制品（copy）。 美國FDA有關(guān)文件指出，能夠獲得FDA

2、批準(zhǔn)的仿制藥必須滿足以下條件：和被仿制產(chǎn)品含有相同的活性成分，其中非活性成分可以不同；和被仿制產(chǎn)品的適應(yīng)癥、劑型、規(guī)格、給藥途徑一致；生物等效；質(zhì)量符合相同的要求；生產(chǎn)的GMP標(biāo)準(zhǔn)和被仿制產(chǎn)品同樣嚴(yán)格。2.中國仿制藥定義 仿制藥品審批辦法（局令第5號）第二條 仿制藥品系指仿制國家已批準(zhǔn)正式生產(chǎn)、并收載于國家藥品標(biāo)準(zhǔn)（包括中國生物制品規(guī)程）的品種。藥品注冊管理辦法（局令第28號） 仿制藥申請，是指生產(chǎn)國家食品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)上市的已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品的注冊申請； 附件2：化學(xué)藥品注冊分類及申報資料要求一、注冊分類。3.已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品：（1）已在國外上市銷售的制劑及其

3、原料藥，和/或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；（2）已在國外上市銷售的復(fù)方制劑，和/或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；（3）改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑；（4）國內(nèi)上市銷售的制劑增加已在國外批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥。3.仿制藥的特點 仿制藥是在安全性、有效性已經(jīng)得到確認(rèn)的已上市原研藥品基礎(chǔ)上開發(fā)的替代產(chǎn)品，可以說是原研藥品的化學(xué)“克隆”；仿制藥的研發(fā)首先要對原研產(chǎn)品的質(zhì)量特性進(jìn)行深入的研究和分析，并以原研產(chǎn)品的質(zhì)量特性為目標(biāo)進(jìn)行處方工藝的開發(fā)，通過人體生物等效性試驗（BE試驗）證明研制產(chǎn)品和原研產(chǎn)品生物等效后，最終確定處方工藝并建立質(zhì)量控制體系。 仿制藥是與被仿制藥具有相同的

4、活性成分、劑型、給藥途徑和治療作用的替代藥品，具有降低醫(yī)療支出、提高藥品可及性、提升醫(yī)療服務(wù)水平等重要經(jīng)濟和社會效益。4.仿制藥研發(fā)“金標(biāo)準(zhǔn)” 仿制藥研發(fā)的核心目標(biāo)是要達(dá)到和原研藥的一致性，其中對于固體口服制劑等，BE試驗是檢驗一致性的“金標(biāo)準(zhǔn)”。5.仿制藥市場容量 2019年全球仿制藥市場規(guī)模已超過1300億美元。在過去的10年中，全球仿制藥市場發(fā)展的增速是專利藥的2倍以上。今后幾年，將是藥品專利到期的高峰，20192019年預(yù)計將有770億美元銷售的專利藥到期。6.全球仿制藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展機遇公共衛(wèi)生政策的影響： 醫(yī)改背景下，健康服務(wù)的購買方需要以合理的資源獲得最多的健康服務(wù)，作為發(fā)展中國家，

5、仿制藥是公共衛(wèi)生政策的重要支撐。大量專利藥專利到期：IMS的數(shù)據(jù)，到2019年，將有1600億。規(guī)模的藥品專利過期：2019年全球藥品消費量將達(dá)1.1萬億美元，其中仿制藥至少占60%-70%的市場份額跨國制藥公司開始轉(zhuǎn)向仿制藥業(yè)務(wù)7.全球仿制藥市場的發(fā)展趨勢 全球仿制藥市場發(fā)展迅速.在過去的十年中,市場增速是專利藥的兩倍以上.預(yù)計今年市場規(guī)模將超過1300億美元。 IMS預(yù)測未來五年內(nèi)，仿制藥保持10-14%的增速。仿制藥在全球藥品市場的比重從2000年的7%，提高到目前的15%，預(yù)計到2019年將超過20%。7.全球仿制藥市場的發(fā)展趨美國聯(lián)邦立法(Hatch一Waxman法案)扶持仿制藥產(chǎn)業(yè)

6、，仿制藥占全美處方藥市場比例從2019年的63上升到2019年年底的67，是仿制藥消費大國之首。德國、英國的仿制藥占本國處方藥市場比例也已超過50 日本的仿制藥市場從2019年的3062億日元增至2019年的3597億日元(403億美元)，增加17.5 %8.中國仿制藥行業(yè)發(fā)展的機遇9.中國仿制藥存在問題 “在仿制藥品許可中，其生物利用度是指仿制藥品經(jīng)測試反應(yīng)具有原研發(fā)產(chǎn)品的利用度的 20%。 ”因此仿制藥的有效性和安全性難以得到完全的保證?！昂芏喾轮扑幤烦煞葜泻煌砑觿┘皟?nèi)在成份物質(zhì)，此有別于原研發(fā)藥廠的藥物，故認(rèn)為不具有生物等效性?！狈轮扑幹皇菑?fù)制了原研發(fā)藥的主要成份的分子結(jié)構(gòu)，而原研發(fā)

7、藥中其他成份的添加與仿制藥不同，由此兩者有療效差異。“對于危急患者、危急時所需的藥物、危急疾病，仿制藥品均不可作強迫性的替換?！?.中國仿制藥存在問題二.仿制藥質(zhì)量一致性評價 -上市藥品再評價1.背景2.工作方案3.工作方法4.工作職責(zé)5.工作內(nèi)容6.國家相關(guān)法規(guī)7.國家藥品安全十二五規(guī)劃8. 電子刊物9.指導(dǎo)原則10.仿制藥與原研藥一致性概念1.背景2.工作方案3.工作方法4.工作職責(zé)5.工作內(nèi)容原輔料和包材的來源及供應(yīng)商的評估、審計原輔料和包材的質(zhì)量控制包括質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定依據(jù)制劑成品的質(zhì)量控制包括質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定依據(jù)對原輔料及制劑放行所用到的檢測方法的可行性及可靠性評估雜質(zhì)概況分析評估和限度

8、的設(shè)置依據(jù)以及與原研藥雜質(zhì)譜對比研究溶出度曲線與原研藥對比研究評估或生物等效性研究藥物的穩(wěn)定性研究包括其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及其檢測方法的可行性評估藥品生產(chǎn)規(guī)范化系統(tǒng)包括檢測實驗室的GMP執(zhí)行狀況生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性及產(chǎn)品批間的一致性評估等6.國家相關(guān)法規(guī)1.關(guān)于新藥、仿制藥品申報資料收審問題的通知 (2019-03-17) 2.仿制藥品審批辦法（局令第5號）【廢止】 (2019-04-22) 3.關(guān)于加快已備案仿制藥品初審工作的通知 (2019-03-28) 4.關(guān)于加強仿制藥品申報管理有關(guān)事宜的通知 (2019-05-18) 5.江蘇省食品藥品監(jiān)督管理局出臺仿制藥用輔料注冊管理規(guī)定 (2019-06-04

9、) 6.國家食品藥品監(jiān)督管理局注冊司關(guān)于征求仿制藥質(zhì)量一致性評價工作方案（征求意見稿）意見的通知 (2019-11-22)7.國家食品藥品監(jiān)督管理局關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量一致性評價工作的通知 (2019-02-16) 8.國家食品藥品監(jiān)督管理總局辦公廳關(guān)于2019年度仿制藥質(zhì)量一致性評價方法研究任務(wù)的通知 (2019-07-11)7. 國務(wù)院關(guān)于印發(fā)國家藥品安全“十二五”規(guī)劃的通知(國發(fā)20195號)2019-01-20發(fā)布7.國家藥品安全“十二五”規(guī)劃 ( 一）全面提高國家藥品標(biāo)準(zhǔn) 全面提高仿制藥質(zhì)量。對2019年修訂的藥品注冊管理辦法實施前批準(zhǔn)的仿制藥，分期分批與被仿制藥進(jìn)行質(zhì)量一致性評 *其

10、中納入國家基本藥物目錄、臨床常用的仿制藥在2019年前完成 *未通過質(zhì)量一致性評價的，不予再注冊，注銷藥品批準(zhǔn)證明文件。 *藥品生產(chǎn)企業(yè)必須按藥品注冊管理辦法要求，將其生產(chǎn)的仿 制藥與被仿制藥進(jìn)行全面對比研究，作為申報再注冊的依據(jù)。提高藥品標(biāo)準(zhǔn)，完成6500個藥品標(biāo)準(zhǔn)提高工作。其中：化學(xué)藥2500個中成藥2800個生物制品200個中藥材350個中藥飲片650個提高139個直接接觸藥品的包裝材料標(biāo)準(zhǔn)，制定100個常用直接接觸藥品的包裝材料標(biāo)準(zhǔn)。提高132個藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)，制訂200個藥用輔料標(biāo)準(zhǔn)。7.國家藥品安全“十二五”規(guī)劃（二）強化藥品全過程質(zhì)量監(jiān)管嚴(yán)格藥品研制監(jiān)管。完善藥品研制規(guī)范，制修訂藥

11、品研制技術(shù)指導(dǎo)原則和數(shù)據(jù)管理標(biāo)準(zhǔn)，促進(jìn)數(shù)據(jù)國際互認(rèn)。嚴(yán)格藥品生產(chǎn)管理。加強藥品生產(chǎn)監(jiān)管制度建設(shè)，趙立推進(jìn)生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證工作，建立健全藥品生產(chǎn)風(fēng)險監(jiān)管體系。嚴(yán)格藥品流通監(jiān)管。完善藥品經(jīng)營許可制度、藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證體系。嚴(yán)格藥品使用監(jiān)管。完善藥品使用環(huán)節(jié)的質(zhì)量管理制度，加強醫(yī)療機構(gòu)和零售藥店藥品質(zhì)量管理，發(fā)揮執(zhí)業(yè)藥師的用藥指導(dǎo)作用，規(guī)范醫(yī)生處方行為，切實減少不合理用藥8. 電子刊物1. 20191219 關(guān)于仿制藥完成臨床試驗相關(guān)資料申報事宜的說明 2. 20190311 關(guān)于仿制藥 “CTD格式申報資料提交要求”征求意見的通知 3. 20191012 FDA宣布啟動促進(jìn)仿制藥審批的

12、新行動計劃 4. 20191011 化學(xué)藥仿制藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則修訂稿征求意見通知 5.0121220 原料藥（仿制藥）CTD信息匯總表制備工藝存在的問題與建議 張震 6.20090810 “新法規(guī)下化藥仿制藥研究和評價中的關(guān)鍵問題”研討班問題解答 藥品審評中心7.20090511 仿制藥(ANDA) 申請生物等效性數(shù)據(jù)資料提交的相關(guān)指導(dǎo)原則（一） 張星一8. 20090511 仿制藥(ANDA) 申請生物等效性數(shù)據(jù)資料提交的相關(guān)指導(dǎo)原則（二） 張星一譯9. 20190819 從“已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品”到“仿制藥”-對“仿制藥”定義變遷的幾點思考 張哲峰10.20190131 根據(jù)參照藥物（被仿制

13、藥）說明書的修改對仿制藥說明書進(jìn)行修訂的指導(dǎo)原則 王水強11. 20191127 從注冊角度淺談如何提高仿制藥的質(zhì)量 霍秀敏12.20190228 FDA關(guān)于仿制藥申請中原料藥雜質(zhì)研究的指導(dǎo)原則（討論稿）介紹 史繼峰 13. 20190630 2019年FDA CDER新藥和仿制藥的審批情況和審評時限 董江萍 14. 20190807 中藥仿制藥申報資料中常見問題及注意事項 審評一部藥學(xué)組 15. 20190705 化學(xué)藥仿制藥品申報資料需注意的藥學(xué)方面問題 審評四部藥學(xué)組 9.指導(dǎo)原則已有國家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原

14、則化學(xué)藥物原料藥制備研究的技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物原料藥結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物制劑研究接班技術(shù)指導(dǎo)原則年口服固體制劑溶出度實驗技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物口服緩釋制劑藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則10.仿制藥與原研藥一致性概念10.仿制藥與原研藥一致性概念三.仿制藥注冊流程及要求1.理念2.立項3.原料藥+制劑開發(fā)4.分析開發(fā)5.清潔驗證6.工藝驗證及放大7.注冊申報資料8.現(xiàn)場考核9.注冊檢驗及標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核10.生物等效性研究11.注冊審批1.理念2. 立項11.注冊審批- 附件2：化學(xué)藥品注冊分類及申報資料要求2.屬注冊分類3和4的，應(yīng)當(dāng)

15、進(jìn)行人體藥代動力學(xué)研究和至少100對隨機對照臨床試驗。多個適應(yīng)癥的，每個主要適應(yīng)癥的病例數(shù)不少于60對。避孕藥應(yīng)當(dāng)進(jìn)行人體藥代動力學(xué)研究和至少500例12個月經(jīng)周期的開放試驗。3.屬注冊分類5的，臨床試驗按照下列原則進(jìn)行：（1）口服固體制劑應(yīng)當(dāng)進(jìn)行生物等效性試驗，一般為18至24例；（2）難以進(jìn)行生物等效性試驗的口服固體制劑及其他非口服固體制劑，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗，臨床試驗的病例數(shù)至少為100對；（3）緩釋、控釋制劑應(yīng)當(dāng)進(jìn)行單次和多次給藥的人體藥代動力學(xué)的對比研究和必要的治療學(xué)相關(guān)的臨床試驗，臨床試驗的病例數(shù)至少為100對；（4）注射劑應(yīng)當(dāng)進(jìn)行必要的臨床試驗。需要進(jìn)行臨床試驗的，單一活性成份注射

16、劑，臨床試驗的病例數(shù)至少為100對；多組份注射劑，臨床試驗的病例數(shù)至少為300例（試驗藥）；脂質(zhì)體、微球、微乳等注射劑，應(yīng)根據(jù)注冊分類1和2的要求進(jìn)行臨床試驗。4.對于注冊分類6中的口服固體制劑，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行生物等效性試驗，一般為18至24例。 需要用工藝和標(biāo)準(zhǔn)控制藥品質(zhì)量的，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗，臨床試驗的病例數(shù)至少為100對。101.注冊審批- 附件4：藥品補充申請注冊事項及申報資料要求一、注冊事項（一）國家食品藥品監(jiān)督管理局審批的補充申請事項6.變更藥品處方中已有藥用要求的輔料。7.改變影響藥品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝。8.修改藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)。9.替代或減去國家藥品標(biāo)準(zhǔn)處方中的毒性藥材或處于瀕危狀態(tài)的藥材。

17、10.進(jìn)口藥品、國內(nèi)生產(chǎn)的注射劑、眼用制劑、氣霧劑、粉霧劑、噴霧劑變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器；使用新型直接接觸藥品的包裝材料或者容器。（二）省級食品藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)國家食品藥品監(jiān)督管理局備案或國家食品藥品監(jiān)督管理局直接備案的進(jìn)口藥品補充申請事項：21.變更直接接觸藥品的包裝材料或者容器（除上述第10事項外）。22.改變國內(nèi)生產(chǎn)藥品的有效期。（三）省級食品藥品監(jiān)督管理部門備案的補充申請事項：30.根據(jù)國家藥品標(biāo)準(zhǔn)或者國家食品藥品監(jiān)督管理局的要求修改國內(nèi)生產(chǎn)藥品說明書。31.補充完善國內(nèi)生產(chǎn)藥品說明書安全性內(nèi)容。32.按規(guī)定變更國內(nèi)生產(chǎn)藥品包裝標(biāo)簽。33.變更國內(nèi)生產(chǎn)藥品的包裝規(guī)格。3

18、4.改變國內(nèi)生產(chǎn)藥品制劑的原料藥產(chǎn)地。35.變更國內(nèi)生產(chǎn)藥品外觀，但不改變藥品標(biāo)準(zhǔn)的。四.目前存在問題（一）仿制藥研究過程過程中存在問題（二）仿制藥注冊審批過程中存在問題（三）開展一致性評價過程中存在問題（一）仿制藥研究過程過程中存在問題1.參比制劑-原研藥選擇1-1.國內(nèi)無進(jìn)口藥。1-2.原研藥變更處方工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。1-3.原研藥變更生產(chǎn)地址。1-4.原研藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)較低。1-5.原研藥撤市。1-6.原研藥多家或一家不同批次質(zhì)量指標(biāo)有較大差異。1-7.原創(chuàng)藥、初級仿制藥、次級仿制藥并存，質(zhì)量和生物利用度等方面存在差異。（一）仿制藥研究過程過程中存在問題2.工藝研究過程存在問題2-1.API因

19、生產(chǎn)工藝不同，雜質(zhì)譜可能會與原研藥不一致。2-2.因國內(nèi)外輔料管理法規(guī)差異，原研藥處方中有些藥用輔料國內(nèi)沒有，或未獲批，只有用替代輔料。2-3.新的工藝如干法制粒、沸騰床干燥、直接壓片，代替濕法制粒，烘箱干燥，會導(dǎo)致產(chǎn)品物理性質(zhì)有變化。2-4.粒度、晶型、輔料變化會引起相容性變化。（一）仿制藥研究過程過程中存在問題3.質(zhì)量研究過程存在問題3-1.API因生產(chǎn)工藝不同，雜質(zhì)譜、晶型、粒度可能會與原研藥不一致。3-2.原研藥提升質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)3-3.仿制藥提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（二）仿制藥注冊審批過程中存在問題1.技術(shù)轉(zhuǎn)讓過程中，原企業(yè)品種停產(chǎn)，如何做對比研究。2.現(xiàn)場檢查在臨床受理后進(jìn)行，完成生物利用度臨床研究

20、，無法變更處方，無法變更質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，同時造成研究費用加大。（三）開展一致性評價過程中存在問題1.原研藥在國內(nèi)沒有上市情況下，國內(nèi)企業(yè)產(chǎn)品是否可以以參比制劑身份進(jìn)入一致性評價？如果可以，但如果存在多家生產(chǎn)同一品種，如何選擇參比制劑？如果不可以，國外原研藥獲取的合法性如何能快速解決。2.原研藥雖然國內(nèi)已上市，但批間差異過大，如何確定原研藥不同介質(zhì)中的溶出度曲線。3.只用溶出度曲線作為主要衡量標(biāo)準(zhǔn)是否妥當(dāng)?4.為保證與參比藥的一致性，任何變更必須獲得CFDA批準(zhǔn)。從國外進(jìn)口參比制劑合法性如何取得？5.上市藥品如需要進(jìn)行生物利用度對照研究，如何取得合法資格。五.藥品注冊管理辦法修正案二、修訂內(nèi)容與說明

21、（一）關(guān)于增加適應(yīng)和鼓勵藥物創(chuàng)新的條款。近年來,隨著鼓勵藥物創(chuàng)新政策的實施,新藥研發(fā)不斷增多，一些申請人在新藥臨床試驗期間需要對處方、工藝、生產(chǎn)場地以及批件持有人進(jìn)行變更,但現(xiàn)行注冊辦法中未對上述幾種情形做出相應(yīng)的規(guī)定,使得申請人無法變更相應(yīng)內(nèi)容，影響了新藥研發(fā)。為此，增加新藥臨床試驗期間變更相關(guān)事項的內(nèi)容和條款，有利于申請人在新藥臨床試驗期間按著實際狀況變更有關(guān)事項，使新藥研發(fā)更加科學(xué)合理。 （二）關(guān)于與專利法銜接條款的修訂。2019年修訂的專利法對不視為侵犯專利權(quán)的情形做出規(guī)定，而現(xiàn)行注冊辦法與新修訂的專利法沒有銜接，在一定程度上延遲了我國仿制藥的上市，變相延長了專利保護(hù)期，為此刪除第十九

22、條，與專利法銜接條款的修訂有利于提高我國公眾用藥的可及性。鑒于在藥品注冊過程中已不存在專利侵權(quán)問題，故對第十八條第二款做文字的修改，將原“藥品注冊過程中”的描述修改為“藥品上市后”，明確藥品上市后發(fā)生專利糾紛的處理原則。（三）關(guān)于完善監(jiān)測期管理相關(guān)條款的修訂。既往對監(jiān)測期的管理，在新藥進(jìn)入監(jiān)測期后，對已受理尚未批準(zhǔn)臨床試驗的同品種均予退回，引發(fā)了諸多矛盾。為此修訂相應(yīng)條款，將現(xiàn)行注冊辦法第七十一條中的“已經(jīng)受理但尚未批準(zhǔn)進(jìn)行藥物臨床試驗的其他申請人同品種申請予以退回”刪除，規(guī)定凡是已受理的注冊申請，均可以按照藥品注冊申報與審批程序繼續(xù)辦理。五. 藥品注冊管理辦法修正案（四）關(guān)于仿制藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查程序調(diào)整條款的修訂。為了保證仿制藥申報資料的真實性，現(xiàn)行注冊辦法規(guī)定仿制藥注冊生產(chǎn)現(xiàn)場檢查在批準(zhǔn)臨床試驗前實施。而事實上，仿制藥的工藝處方需要根據(jù)生物等效試驗結(jié)果調(diào)整優(yōu)化，最后確定申報工藝處方。且批準(zhǔn)臨床試驗前進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查存在投入資源多、效率低、檢查質(zhì)量不高等問題，并與技術(shù)審評、GMP檢查脫節(jié)。為此，將仿制藥生產(chǎn)現(xiàn)場檢查調(diào)整到完成臨床試驗和技術(shù)審評后，上市許可前進(jìn)行，這更加符合仿制藥的研發(fā)規(guī)律，實現(xiàn)技術(shù)審評與生產(chǎn)現(xiàn)場檢查相結(jié)