注射用緩釋微球及產(chǎn)業(yè)化PPT課件(PPT 82頁(yè))

1、注射用緩釋微球及產(chǎn)業(yè)化孫考祥綠葉制藥集團(tuán)有限公司1-第1頁(yè)，共82頁(yè)。目錄 注射用緩釋微球及制備技術(shù) 綠葉制藥公司長(zhǎng)效緩釋微球技術(shù)平臺(tái)LY03003項(xiàng)目產(chǎn)業(yè)化2-第2頁(yè)，共82頁(yè)。注射用長(zhǎng)效緩釋微球3-第3頁(yè)，共82頁(yè)。國(guó)外已上市的注射用長(zhǎng)效緩釋產(chǎn)品商品名藥物上市公司給藥途徑與釋藥周期治療領(lǐng)域銷售額（全球/中國(guó)，億$/ 億￥ 2010）公司年報(bào)/IMSLurpon Depot抑那通亮丙瑞林武田制藥肌注，1或3或4或6個(gè)月前列腺癌；乳腺癌12.4 /1.2Nutropin Depot生長(zhǎng)激素Gentech公司肌注，1個(gè)月生長(zhǎng)激素缺乏因療效問(wèn)題已退市Zoladex諾雷德戈舍瑞林Astra-Zene

2、ca制藥皮下埋植，1至3個(gè)月前列腺癌；乳腺癌11.4/ 3.4國(guó)內(nèi)增長(zhǎng)45.5%PlenaxisTMAbarelix, Praecis生物技術(shù)公司肌注，1個(gè)月前列腺癌非上市公司，沒(méi)有公開(kāi)年報(bào)Sandotatin LAR善龍奧曲肽Novartis 制藥肌注，1個(gè)月肢端肥大；子宮內(nèi)膜異位癥；神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等12.0 /6140萬(wàn)國(guó)內(nèi)增長(zhǎng)21%Decapeptyl達(dá)菲林/達(dá)必佳曲普瑞林Ipsen， Watson等肌注，1或三個(gè)月前列腺癌； 子宮內(nèi)膜異位癥；子宮肌瘤 7.2/4.32國(guó)內(nèi)增長(zhǎng)42%Depo-Provera醋酸甲羥孕酮與雌二醇Pfizer制藥肌注，3個(gè)月避孕2.6/-Viadur亮丙瑞林

3、J&J制藥皮下埋植，12個(gè)月前列腺癌6.2/-Suprefact_Depot布舍瑞林Sanofi-Aventis制藥皮下埋植，1個(gè)月前列腺癌；乳腺癌7.8/-Risperdal_Consta恒德利培酮J&J制藥肌注，兩周精神分裂癥15/2400萬(wàn)國(guó)內(nèi)增長(zhǎng)58%Vivitrol納曲酮Cephalon制藥肌注，1個(gè)月酗酒，戒毒 4.3/-BydureonTM艾塞那肽Lilly肌注，1周II型糖尿病2011年4月歐盟上市第4頁(yè)，共82頁(yè)。在研的注射用緩釋微球艾塞那肽緩釋微球，1個(gè)月給藥一次，治療二型糖尿病， ALKEMES公司。伊哌立酮緩釋微球 ，1個(gè)月給藥一次，治療精神病，諾華公司。阿立哌唑緩釋微

4、球，1個(gè)月給藥一次，治療精神病，ALKEMES、大冢制藥。 5-第5頁(yè)，共82頁(yè)。Macro- Micro- Nano-Anstronmm um nm 口服緩控釋制劑植入體凝膠制劑透皮制劑微球微針透皮脂質(zhì)體自凝膠學(xué)術(shù)界 1950-1980 1970-2000 1980- 1990-工業(yè)界 1960- 1980- 1990- 尚無(wú)納米脂質(zhì)體膠束溫敏膠束高分子藥物新DDS從實(shí)驗(yàn)室到產(chǎn)業(yè)化6-第6頁(yè)，共82頁(yè)。1.生物類產(chǎn)品多肽和蛋白質(zhì)2.專利藥壽命周期管理3.慢性疾病; 精神障礙; 退化性疾病 4.靶向性和局部治療長(zhǎng)效緩釋微球的對(duì)象7-第7頁(yè)，共82頁(yè)。長(zhǎng)效緩釋儲(chǔ)庫(kù)類給藥系統(tǒng)8-第8頁(yè)，共82頁(yè)。

5、劑量與給藥途徑間的關(guān)系 鼻腔給藥1200 g/d (x 56 days) 67.2 mg 注射 500 g/d (x 56 days)28.0 mg 微粒 3600 g (2 injections) 7.2 mgLH-RH 激動(dòng)劑:抑制睪酮8周9-第9頁(yè)，共82頁(yè)。長(zhǎng)效緩釋給藥系統(tǒng)的優(yōu)勢(shì)提高藥效降低副作用和/或毒性提高病人耐受性優(yōu)化整體治療的費(fèi)用10-第10頁(yè)，共82頁(yè)。各種微球形態(tài)11-第11頁(yè)，共82頁(yè)。注射用緩釋微球活性物質(zhì)技術(shù)聚合物影響劑型性能的因素緩釋技術(shù)工藝背景資料12-第12頁(yè)，共82頁(yè)。微包封技術(shù)13-第13頁(yè)，共82頁(yè)。常規(guī)噴霧干燥工藝熱氣流噴嘴霧化干燥抽氣微球收集高分子-二

6、氯甲烷溶液藥物在高分子溶液中懸浮 噴霧干燥無(wú)菌操作14-第14頁(yè)，共82頁(yè)。噴霧干燥設(shè)備實(shí)驗(yàn)室設(shè)備中試設(shè)備15-第15頁(yè)，共82頁(yè)。噴霧干燥法制備的長(zhǎng)效溴隱亭（ Parlodel ）微球 16-第16頁(yè)，共82頁(yè)。噴霧干燥法-聚合物種類對(duì)微球形態(tài)的影響17-第17頁(yè)，共82頁(yè)。噴霧干燥法-聚合物濃度對(duì)粒徑與形態(tài)的影響18-第18頁(yè)，共82頁(yè)。噴霧干燥法-進(jìn)口溫度對(duì)微球形態(tài)的影響19-第19頁(yè)，共82頁(yè)。噴霧干燥法-出口溫度20-第20頁(yè)，共82頁(yè)。噴霧干燥法-粘度與分子量對(duì)顆粒形態(tài)的影響21-第21頁(yè)，共82頁(yè)。噴霧干燥法-乳酸與乙醇酸之比對(duì)顆粒形狀的影響22-第22頁(yè)，共82頁(yè)。D. Moh

7、r, May 99噴霧-低溫固化法ExtractionSolvent Nozzleto Freeze Dryer PumpliquidNitrogenFrozenMicroparticlesatomizedDropletsProteinSuspensionExample: Nutropin23-第23頁(yè)，共82頁(yè)。噴霧-低溫固化法24-第24頁(yè)，共82頁(yè)。噴霧-低溫固化法-生長(zhǎng)激素微球25-第25頁(yè)，共82頁(yè)。 乳化溶劑蒸發(fā)法舉例: Lupron Risperdal CONSTA O/W or W/O/Wor S/O/W 水中加乳化劑聚合物 + 藥物 溶解在有機(jī)溶劑中乳化/溶劑蒸發(fā)或提取凍干機(jī)

8、收集微球26-第26頁(yè)，共82頁(yè)。乳化溶劑蒸發(fā)法-Lupron27-第27頁(yè)，共82頁(yè)。相分離法舉例Sandostatin Lar Exnatide28-第28頁(yè)，共82頁(yè)。相分離法-Bydureon29-第29頁(yè)，共82頁(yè)。 微球的釋藥機(jī)理30-第30頁(yè)，共82頁(yè)。上市微球(1984-2005)Decapapetyl - Depot 曲普瑞林微球; PLGA 50:50FERRINGEnantone Depot亮丙瑞林微球； PLGA 75:25TAKEDA/ABBOTTRisperdal CONSTA 藥物儲(chǔ)庫(kù)式系統(tǒng)中首例非典型抗精神病藥物31-第31頁(yè)，共82頁(yè)。Enantone Lup

9、rolide亮丙瑞林醋酸; 九肽; 釋放激素激動(dòng)劑PLGA 75:25; Mw 15000WOW 雙乳化過(guò)程 （無(wú)菌條件下） 適應(yīng)癥：前列腺癌，子宮內(nèi)膜異位癥垂體受體促性腺激素釋放激素的“下調(diào)” TAKEDA/ABBOTT HypothalamusHypophysen VL32-第32頁(yè)，共82頁(yè)。亮丙瑞林體內(nèi)外(大鼠)釋放曲線In Vitro Release (residual)In Vivo Release (residual)PlasmalevelsSerum-testosterone after multiple injections33-第33頁(yè)，共82頁(yè)?；颊?34-第34頁(yè)，共8

10、2頁(yè)。Risperdal CONSTA長(zhǎng)效緩控釋給藥傳遞系統(tǒng)中首例非典型抗精神病藥物劑量： 每?jī)芍芗∽?5-50 mg = 75-150 mg 治療并預(yù)防精神分裂癥JANSEN-CILAG優(yōu)點(diǎn): 良好地改善癥狀. 靈敏度更高良好的耐受性，減少錐體外系反應(yīng)(-肌肉運(yùn)動(dòng)癥狀。)復(fù)發(fā)率低35-第35頁(yè)，共82頁(yè)。技術(shù)PLGA 75:25 75,0利培酮 50,0苯甲醇 275,0醋酸乙酯 900,0水 8910,0聚乙烯醇 90,0 W/O 乳化技術(shù): 藥物在高分子溶解的油相里. “靜態(tài)混合器”。微球是凝聚產(chǎn)生的乳化液滴.凝聚是由溶劑揮發(fā)和油相稀釋產(chǎn)生的。36-第36頁(yè)，共82頁(yè)。Risperdal

11、 CONSTA37-第37頁(yè)，共82頁(yè)。Risperdal CONSTA38-第38頁(yè)，共82頁(yè)。釋放特征39-第39頁(yè)，共82頁(yè)。長(zhǎng)效奧曲肽奧曲肽 =生長(zhǎng)激素抑制素 相似物;循環(huán)八肽 適應(yīng)癥：肢端肥大癥（生長(zhǎng)激素生產(chǎn)過(guò)剩）;生長(zhǎng)激素依賴性腫瘤高分子：PLGA-葡萄糖技術(shù): 相分離 (硅油); 無(wú)菌條件NOVARTIS 40-第40頁(yè)，共82頁(yè)。 釋放特征In vitro release profile In vivo plasmalevels volunteersEfficacy patients41-第41頁(yè)，共82頁(yè)。Sandostatin LAR Plasmaslevels in Pa

12、tients 42-第42頁(yè)，共82頁(yè)。目錄 注射用緩釋微球及制備技術(shù) 綠葉制藥公司長(zhǎng)效緩釋微球技術(shù)平臺(tái)LY03003項(xiàng)目產(chǎn)業(yè)化43-第43頁(yè)，共82頁(yè)。成立于1994年6月18日，國(guó)家創(chuàng)新型企業(yè)專注于天然藥物、創(chuàng)新制劑和生物技術(shù)藥物的研究、開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和銷售2000年開(kāi)始建設(shè)微球制劑研究平臺(tái)，進(jìn)行長(zhǎng)效微球技術(shù)研究.2010年科技部批準(zhǔn)公司建設(shè)“長(zhǎng)效和靶 向制劑國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室”2011年實(shí)現(xiàn)銷售收入42.5億元.每年投入總收入的10用于研究開(kāi)發(fā)綠葉制藥公司概況44-第44頁(yè)，共82頁(yè)。治療領(lǐng)域 心血管科 神經(jīng)科 肝臟科 婦科 骨科 消化科 腫瘤科 治療領(lǐng)域 45-第45頁(yè)，共82頁(yè)。天然藥物及中

13、藥的研發(fā) 從天然植物以及傳統(tǒng)中藥為資源，開(kāi)發(fā)成具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新藥長(zhǎng)效緩釋微球技術(shù) 藥物以溶解或分散的形式包含于生物可降解聚合物基質(zhì)微粒中，經(jīng)皮下或肌肉注射，藥物可在2周，4周，8周或更長(zhǎng)時(shí)間緩慢釋放，達(dá)到長(zhǎng)效、穩(wěn)定的藥物釋放，充分提高療效，降低副作用脂質(zhì)體技術(shù) 靶向給藥系統(tǒng)：選擇性靶向作用，提高用藥量及藥效，減少藥物毒副作用，延長(zhǎng)藥物在血液中的半衰期生物技術(shù)（單克隆抗體）及生物技術(shù)藥給藥系統(tǒng) 以新型轉(zhuǎn)基因技術(shù)及抗體生產(chǎn)中試技術(shù)為基礎(chǔ)，開(kāi)發(fā)新型全人源單克隆抗體及Biosimilars研發(fā)技術(shù)平臺(tái)46-第46頁(yè)，共82頁(yè)。長(zhǎng)效緩釋微球技術(shù)平臺(tái)47-第47頁(yè)，共82頁(yè)。微球連續(xù)動(dòng)態(tài)制備技術(shù)高載藥

14、量低突釋微球制備技術(shù)微球產(chǎn)業(yè)化制備技術(shù)及設(shè)備全程無(wú)菌控制技術(shù)及設(shè)備長(zhǎng)效緩釋制劑體內(nèi)外釋放相關(guān)性評(píng)價(jià)微球關(guān)鍵技術(shù)第48頁(yè)，共82頁(yè)。目錄 注射用緩釋微球及制備技術(shù) 綠葉制藥公司長(zhǎng)效緩釋微球技術(shù)平臺(tái)LY03003項(xiàng)目產(chǎn)業(yè)化49-第49頁(yè)，共82頁(yè)。LY03003 -首個(gè)治療帕金森病的長(zhǎng)效制劑帕金森病(PD)患者應(yīng)用多巴或多巴胺受體激動(dòng)劑后會(huì)出現(xiàn)藥效波動(dòng)現(xiàn)象，如“劑末現(xiàn)象” 和“開(kāi)關(guān)現(xiàn)象”。 對(duì)腦內(nèi)多巴胺受體維持長(zhǎng)期一定程度的刺激狀態(tài)，可改善帕金森癥狀。 但是由于制劑的限制，目前國(guó)際上還沒(méi)有成熟的方法將持續(xù)多巴胺能刺激實(shí)際應(yīng)用于治療PD 50-第50頁(yè)，共82頁(yè)。LY03003 -首個(gè)治療帕金森病的

15、長(zhǎng)效制劑非麥角類多巴胺受體激動(dòng)劑，通過(guò)激動(dòng)D3/D2/D1而產(chǎn)生抗帕金森作用。在體內(nèi)存在首過(guò)效應(yīng)，口服生物利用度很差（大鼠口服生物利用度僅為0.5%）。透皮貼劑（Neupro）分別在2006年和2007年獲得歐洲EMEA和美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，用于治療帕金森病。51-第51頁(yè)，共82頁(yè)。臨床應(yīng)用過(guò)程發(fā)現(xiàn)由于透皮吸收存在個(gè)體差異，使不同患者的血藥濃度波動(dòng)范圍過(guò)寬換片時(shí)有一個(gè)四小時(shí)的時(shí)滯，藥效下降由于貼劑出現(xiàn)結(jié)晶，降低可供釋放的藥物量而改變療效 ，目前在美國(guó)已撤市。歐洲為了解決結(jié)晶問(wèn)題，該藥需采用冷鏈貯存和配送（溫度28），而且每次處方不超過(guò)1個(gè)月。部分人群可能出現(xiàn)皮膚過(guò)敏現(xiàn)象，引起紅腫，瘙癢，以及

16、接觸性皮炎等，降低了患者的依從性。研究開(kāi)發(fā)背景52-第52頁(yè)，共82頁(yè)。研究開(kāi)發(fā)背景注射用羅替戈汀緩釋微球是以乙交酯丙交酯共聚物（PLGA）為輔料制成的長(zhǎng)效緩釋微球，2周1次肌肉注射，無(wú)首過(guò)效應(yīng)，維持穩(wěn)態(tài)的血藥水平，持續(xù)刺激多巴胺受體，避免了脈沖式刺激；將會(huì)減少服用左旋多巴等藥物引起的運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)和運(yùn)動(dòng)障礙等，減少患者用藥次數(shù)，增加患者依從性，利于護(hù)理。擬定規(guī)格 28mg、56mg和84mg，適應(yīng)癥為早期原發(fā)性帕金森病 。專利產(chǎn)品 53-第53頁(yè)，共82頁(yè)。PK和PD54-第54頁(yè)，共82頁(yè)。LY03003主要藥效研究55-第55頁(yè)，共82頁(yè)。LY03003主要藥效研究56-第56頁(yè)，共82頁(yè)

17、。LY03003 藥代動(dòng)力學(xué)研究-大鼠57-第57頁(yè)，共82頁(yè)。LY03003 藥代動(dòng)力學(xué)研究-食蟹猴58-第58頁(yè)，共82頁(yè)。LY03003 藥代動(dòng)力學(xué)研究-大鼠組織分布59-第59頁(yè)，共82頁(yè)。 羅替戈汀是D3D2D1受體激動(dòng)劑，治療PD的療效和作用機(jī)制明確； 單次肌注羅替戈汀微球，在帕金森模型大鼠，藥效可維持1314天，且第0天和第8天連續(xù)觀察24h，藥效較平穩(wěn)。 食蟹猴一般藥理學(xué)顯示，食蟹猴血壓、心電、呼吸頻率等指標(biāo)均未見(jiàn)有明顯異常改變，只有QT間期出現(xiàn)一過(guò)性的、可恢復(fù)的延長(zhǎng)。 羅替戈汀微球無(wú)溶血性，無(wú)致敏性，肌肉注射引起可恢復(fù)性的慢性炎癥反應(yīng)； 長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)顯示較高劑量組動(dòng)物出現(xiàn)可恢

18、復(fù)的胃損傷（大鼠），腎上腺、胸腺和脾臟等病變（食蟹猴），治療劑量時(shí)未顯示明顯的毒性反應(yīng)。 羅替戈汀無(wú)明顯致突變作用，所觀察到的生殖毒性和致癌毒性均被認(rèn)為與催乳素水平降低有關(guān)。 注射用羅替戈汀緩釋微球具有確切的有效性和較高的安全性。LY03003藥理毒理60-第60頁(yè)，共82頁(yè)。已獲中美I期臨床批件，正同步進(jìn)行美國(guó)和中國(guó)I期臨床研究，預(yù)計(jì)到2015年將完成國(guó)際多中心II期臨床研究。有可能首次在國(guó)際上實(shí)現(xiàn)持續(xù)多巴胺能刺激治療帕金森病，解決臨床治療帕金森病懸而未決的問(wèn)題。已獲中美I期臨床批件61-第61頁(yè)，共82頁(yè)。微球從實(shí)驗(yàn)室到產(chǎn)業(yè)化瓶頸國(guó)內(nèi)缺少不同規(guī)格符合藥用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的生物可降解聚合物；缺少不同

19、類型和不同規(guī)模的微球制備裝置。工藝放大過(guò)程重現(xiàn)性差；從實(shí)驗(yàn)室技術(shù)，發(fā)展到產(chǎn)業(yè)化規(guī)模，期間要逾越很多障礙，即有許多需要解決的關(guān)鍵技術(shù)。進(jìn)入機(jī)體后行為上不全面深入了解，體內(nèi)外相關(guān)性差。各國(guó)藥品評(píng)審機(jī)構(gòu)尚未出臺(tái)微球?qū)ｉT審評(píng)要求。62-第62頁(yè)，共82頁(yè)。注射用微球開(kāi)發(fā)的關(guān)鍵技術(shù)探討原輔材料注射用微球的生產(chǎn)工藝放大。專用溶媒質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)體內(nèi)外評(píng)價(jià)安全性評(píng)價(jià)63-第63頁(yè)，共82頁(yè)。原輔材料原料藥：注射要求。輔料： 國(guó)內(nèi)尚無(wú)不同規(guī)格藥用PLGA。 對(duì)策：采用國(guó)外進(jìn)口。 自行合成申報(bào)。64-第64頁(yè)，共82頁(yè)。注射用微球的生產(chǎn)工藝放大從小到大、逐級(jí)放大。 體內(nèi)、外同時(shí)評(píng)價(jià)。 不斷調(diào)整工藝參數(shù)。 逐步附加自

20、動(dòng)化控制系統(tǒng)。 最終設(shè)計(jì)并制造了250升中試規(guī)模的微球制備釜及其配套設(shè)備，具備計(jì)算機(jī)全自動(dòng)控制系統(tǒng)、自動(dòng)清洗系統(tǒng)和無(wú)菌控制系統(tǒng)，滿足5000支微球制劑規(guī)模的生產(chǎn)。65-第65頁(yè)，共82頁(yè)。A級(jí)B級(jí)C級(jí)一般原料PLGA溶劑PVAWFIWFI溶液1溶液2制球收集洗球凍干分散混合微球制備釜蒸汽滅菌甘露醇注射液凍干機(jī)蒸汽滅菌器 具濕熱滅菌濕熱滅菌收集器除菌過(guò)濾除菌過(guò)濾除菌過(guò)濾塞蓋分裝加塞軋蓋檢查成品洗瓶滅菌膠塞滅菌鋁蓋滅菌瓶注射用微球的生產(chǎn)工藝放大66-第66頁(yè)，共82頁(yè)。注射用微球的生產(chǎn)工藝放大67-第67頁(yè)，共82頁(yè)。專用溶媒 CMC-Na 除菌68-第68頁(yè)，共82頁(yè)。質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)形態(tài)粒度分布混

21、懸與抽針試驗(yàn)藥物殘留試驗(yàn)：細(xì)菌內(nèi)毒素檢查無(wú)菌檢查：有機(jī)溶劑殘留載藥量及含量均勻度： 69-第69頁(yè)，共82頁(yè)。質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)形態(tài)70-第70頁(yè)，共82頁(yè)。質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)粒度分布：粒徑及粒徑分布為微球注射劑必須控制的檢查項(xiàng)目，它對(duì)微球的釋藥模式、釋放速率、含量均勻度、通針性等指標(biāo)具有很大影響。 71-第71頁(yè)，共82頁(yè)。質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)混懸與抽針試驗(yàn)： 取本品1瓶用8號(hào)針頭將溶劑注入樣品瓶中，強(qiáng)力振搖至少10秒鐘，應(yīng)形成均勻的混懸液。抽出混懸液至注射器中，排出汽泡后將溶液排出，應(yīng)能順利通過(guò)，不得阻塞。藥物殘留試驗(yàn)： 微球混懸液在注射時(shí)在注射器及西林瓶會(huì)有一定的殘留（10%左右）。72-第72頁(yè)，共82頁(yè)。質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)分子量分布測(cè)定 凝膠色譜法。采用四氫呋喃為溶劑及流動(dòng)相，示差折光檢測(cè)器檢測(cè)。批號(hào)MwMnMpD200906045331933117693541.61200906095499335424707781.55200907015402933454700611.62XXX微球分子量測(cè)定結(jié)果