2010缺血性腦血管病急性期溶栓抗凝降纖治療及抗凝在非心源性卒中／TIA二級(jí)預(yù)防中指南的解讀

1、缺血性腦血管病急性期溶栓抗凝降纖治療及抗凝在非心源性卒中TIA二級(jí)預(yù)防中指南的解讀天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 薛蓉指南中急性期治療的4個(gè)I級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)卒中單元阿司匹林3小時(shí)小時(shí)美B歐A)內(nèi)rt-PA靜脈溶栓48小時(shí)內(nèi)，60歲以下的惡性大腦中動(dòng)脈梗死伴嚴(yán)重顱內(nèi)壓增高且無禁忌證者，考慮去骨瓣減壓手術(shù)中國(guó)缺血性卒中標(biāo)準(zhǔn)化治療的認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn) 卒中-1*卒中接診流程（接診時(shí)間15分鐘內(nèi)，完成有關(guān)頭部影像及血液，ECG檢查45分鐘內(nèi)） 卒中-2組織纖溶酶原激活劑（t-PA）應(yīng)用的評(píng)估 卒中-3入院48小時(shí)內(nèi)抗血小板治療 卒中-4評(píng)價(jià)吞咽困難 卒中-5血脂評(píng)價(jià)與管理 卒中-6*住院1周內(nèi)接受血管功能評(píng)價(jià) 卒

2、中-7預(yù)防深靜脈血栓DVT 卒中-8康復(fù)的評(píng)價(jià)及實(shí)施 卒中-9卒中健康教育 卒中-10戒煙 卒中-11出院時(shí)使用阿司匹林或氯吡咯雷 卒中-12出院時(shí)房顫患者口服抗凝劑（華發(fā)林）的治療 卒中-13*平均住院日/住院費(fèi)用 美國(guó)國(guó)立神經(jīng)病和卒中研究院(The National Institutes of Neurological Disorders, NINDS)試驗(yàn)結(jié)果首次揭示：于發(fā)病3 h內(nèi)使用rt-PA治療急性腦梗死能使患者獲益，但病癥性顱內(nèi)出血發(fā)生率治療組高于對(duì)照組，并制定了在超早期腦梗死治療中應(yīng)用rt-PA進(jìn)行靜脈溶栓的適應(yīng)癥、時(shí)間窗、使用劑量和禁忌癥等標(biāo)準(zhǔn) NINDS：rt-PA 臨床試

3、驗(yàn)rt-PA Placebop3 月43%27%180 mmHg或舒張壓100 mmHg，應(yīng)增加血壓監(jiān)測(cè)次數(shù)，并給予降壓藥物F.鼻飼管、導(dǎo)尿管及動(dòng)脈內(nèi)測(cè)壓管應(yīng)延遲安置G.給予抗凝藥、抗血小板藥物前應(yīng)復(fù)查顱腦CT中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2021溶栓推薦意見： 2發(fā)病6h內(nèi)的缺血性腦卒中患者，如不能使用rt-PA可考慮靜脈給予尿激酶，應(yīng)根據(jù)適應(yīng)證嚴(yán)格選擇患者。使用方法：尿激酶100萬-150萬IU，溶于生理鹽水100-200ml，持續(xù)靜脈滴注30min，用藥期間嚴(yán)密監(jiān)護(hù)患者II級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù) 3可對(duì)其他溶栓藥物進(jìn)行研究，不推薦在研究以外使用I級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南202

4、1早期再通中基于分型的特殊問題 經(jīng)典溶栓研究并未將腔隙性梗死排除在外，整體獲益目前可供分析的資料罕見早期因?yàn)闀r(shí)間窗關(guān)系，無法確定基底節(jié)或腦橋的小梗死是動(dòng)脈粥樣硬化閉塞穿支，還是真正的小/微血管病變值得挑戰(zhàn)和將來關(guān)注的問題：隨著現(xiàn)代影像學(xué)開展，如斯坦福大學(xué)的高分辨率MR從主動(dòng)脈弓到顱內(nèi)的快速掃描模塊A. CISS中的小/微血管病變是否溶栓？在時(shí)間窗內(nèi)，符合溶栓指征者，啟動(dòng)溶栓，而不必考慮是否真正的微/小血管?。≡缙谠偻ㄖ谢诜中偷奶厥鈫栴} 動(dòng)脈-動(dòng)脈栓塞；動(dòng)脈粥樣硬化閉塞穿支：溶栓！低灌注：？栓子去除障礙傳統(tǒng)分水嶺梗死：？原位血栓?：溶栓！ B. CISS中動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死的溶栓問題1) 在

5、時(shí)間窗內(nèi)，符合前述溶栓治療者，啟動(dòng)溶栓，不必考 慮其病因或發(fā)病機(jī)制分型。2) 非溶栓者，對(duì)低灌注和栓子去除障礙者，可探索早期血 管內(nèi)成形/支架術(shù)的應(yīng)用。動(dòng)脈溶栓：6小時(shí)？動(dòng)脈溶栓使溶栓藥物直接到達(dá)血栓局部，理論上血管再通率應(yīng)高于靜脈溶栓，且出血風(fēng)險(xiǎn)降低，然而其益處可能被溶栓啟動(dòng)時(shí)間的延遲所抵消Furlan A等人的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)n=121顯示，對(duì)發(fā)病6h內(nèi)重癥大腦中動(dòng)脈閉塞患者動(dòng)脈使用重組尿激酶原，治療組90d時(shí)改進(jìn)Rankin量表評(píng)分和血管再通率均優(yōu)于對(duì)照組，病癥性顱內(nèi)出血和總病死率在兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，有待更多臨床試驗(yàn)證實(shí)。2021 ESH關(guān)于急性大血管閉塞的溶栓6 h內(nèi)的急性M

6、CA閉塞，可考慮動(dòng)脈內(nèi)溶栓II B。1,2)急性BA閉塞時(shí)，推薦將動(dòng)脈內(nèi)溶栓用于經(jīng)過篩選的患者(III B)。即使3 h，BA閉塞仍可考慮靜脈溶栓III B。3)ASA200725, NINDS排除標(biāo)準(zhǔn))如果不溶栓，是否抗凝？何時(shí)開始抗凝？ 心源性腦栓塞抗凝時(shí)機(jī)的問題有爭(zhēng)論 在TIA或小卒中后,可以立即開始抗凝治療; 但神經(jīng)影像學(xué)檢查顯示大面積梗死(例如超過MCA供血區(qū)1 /3面積)的嚴(yán)重卒中,應(yīng)數(shù)周后再開始抗凝治療(如4周) ，這種決策應(yīng)做到個(gè)體化中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2021抗凝推薦意見：1對(duì)大多數(shù)急性缺血性腦卒中患者，不推薦無選擇地早期進(jìn)行抗凝治療I級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)。2關(guān)于少數(shù)特殊

7、患者的抗凝治療，可在謹(jǐn)慎評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)、效益比后慎重選擇IV級(jí)推薦，D級(jí)證據(jù)。3特殊情況下溶栓后還需抗凝治療的患者，應(yīng)在24h后使用抗凝劑I級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)非心源性缺血性腦卒中TIA二級(jí)預(yù)防中能使用抗凝藥物嗎?華法林-阿司匹林復(fù)發(fā)性腦卒中研究WARSS發(fā)現(xiàn)，華法林與阿司匹林325mg/d在預(yù)防腦卒中復(fù)發(fā)和死亡方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義WASID研究證明華法林目標(biāo)INR2-3，平均與阿司匹林對(duì)于血管造影證實(shí)顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄超過50%的患者，兩組在主要終點(diǎn)事件缺血性腦卒中、腦出血、非腦卒中性血管性死亡發(fā)生率上無明顯差異非心源性缺血性腦卒中TIA二級(jí)預(yù)防中能使用抗凝藥物嗎?非心源性缺血性腦卒中患者口服抗凝藥物的效果

8、并不優(yōu)于阿司匹林，且增加出血風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于開始服用抗凝藥物最正確時(shí)機(jī)的選擇，尚有爭(zhēng)論發(fā)生TIA或輕微腦卒中后的患者可以立即應(yīng)用，但是對(duì)于神經(jīng)影像學(xué)提示存在嚴(yán)重梗死例如超過大腦中動(dòng)脈供血區(qū)1/3的患者，應(yīng)在數(shù)周后例如4周開始使用，這一點(diǎn)必須個(gè)體化存在主動(dòng)脈粥樣硬化，基底動(dòng)脈梭形動(dòng)脈瘤或頸動(dòng)脈夾層的患者應(yīng)用抗凝藥物治療可能有益低分子量肝素治療急性缺血性卒中FISS和低分子量肝素治療急性缺血性卒中隨機(jī)對(duì)照研究FISS-tris研究說明，抗凝治療能減少亞裔人群急性腦梗死的早期死亡率和致殘率，可能與亞裔人群中顱內(nèi)大動(dòng)脈狹窄發(fā)病率較高有關(guān) 。中國(guó)缺血性腦卒中和二級(jí)預(yù)防指南2021抗凝推薦意見： 1對(duì)于非心源性

9、缺血性腦卒中和TIA患者，不 推薦首選口服抗凝藥物預(yù)防腦卒中和TIA復(fù)發(fā)I級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)。2非心源性缺血性腦卒中和TIA患者，某些特殊情況下可考慮給與抗凝治療，如主動(dòng)脈弓粥樣硬化斑塊、基底動(dòng)脈梭形動(dòng)脈瘤、頸動(dòng)脈夾層、卵圓孔未閉伴深靜脈血栓形成或房間隔瘤等IV級(jí)推薦，D級(jí)證據(jù)抗凝研究的新方向 ：有效、副作用小、不監(jiān)測(cè) 如阿加曲斑、利伐沙斑類等凝血酶抑制劑，如阿加曲班argatroban，與肝素相比具有直接抑制血塊中的凝血酶、起效較快、作用時(shí)間短、出血傾向小、無免疫源性等潛在優(yōu)點(diǎn)2004年LaMonte MP等人在Stroke發(fā)表的的一項(xiàng)阿加曲班治療急性缺血性卒中隨機(jī)、雙盲、撫慰劑對(duì)照試驗(yàn)顯示病

10、癥性顱內(nèi)出血無顯著增高，提示平安中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2021中國(guó)阿加曲班二期臨床研究結(jié)果顯示：阿加曲班組神經(jīng)功能缺損和日常生活能力得到明顯改善。治療后第28天，阿加曲班組不良事件發(fā)生率明顯低于奧扎格雷鈉組 我們的試驗(yàn)結(jié)果顯示，阿加曲班作為一種直接凝血酶抑制劑，治療急性進(jìn)展性腦梗死有良好的平安性和療效，尤其是合并大動(dòng)脈狹窄及后循環(huán)缺血更為顯著，有待于多中心、大規(guī)模、雙盲對(duì)照的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)阿加曲班多中心開放性臨床試驗(yàn)北京軍區(qū)總醫(yī)院等19家醫(yī)院(2006-2007) 結(jié)果顯示用藥前與用藥后NIHSS、mRS評(píng)分存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)果顯示達(dá)貝對(duì)急性缺血性腦卒中患者具有良好療效。 試驗(yàn)過程中

11、未發(fā)生出血性腦梗死和腦出血等嚴(yán)重不良反響結(jié)論：阿加曲班作為一種新型的不同于肝素的直接凝血酶抑制劑抗凝藥物治療急性缺血性卒中平安有效纖維蛋白原嚴(yán)重影響缺血性腦血管病的進(jìn)展和預(yù)后： 高纖維蛋白原血癥的TIA患者(407-577 mg/dL)中, 83.3% 的患者纖維帽厚度 210 um，頸動(dòng)脈粥樣斑塊破裂的幾率為 54.2 % ，發(fā)生腦血栓的幾率為 66.7 % 低水平(190330 mg/dL)和中等纖維蛋白原水平(331406 mg/dL)的TIA患者發(fā)生腦血栓的幾率為21.7 %和 29.2 % 纖維蛋白原濃度增高是導(dǎo)致頸動(dòng)脈粥樣斑塊破裂和血栓形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,對(duì)于高纖維蛋白原血癥的TI

12、A患者, 應(yīng)及時(shí)給予降纖治療,穩(wěn)定斑塊 Alessandro M, Hyperfibrinogenemia Is Associated With Specific Histocytological Composition and Complications of Atherosclerotic Carotid Plaques in Patients Affected by Transient Ischemic Attacks. Circulation. 2000;101:744-750.關(guān)于急性期降纖治療 2004年歐美專家對(duì)三個(gè)前瞻性研究中5113例TIA 或小中風(fēng)患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)

13、現(xiàn)： 如果患者曾經(jīng)發(fā)生TIA或缺血性腦卒中，其再次 發(fā)生急性腦梗死和急性冠脈事件的幾率與纖維蛋白原水平呈線性正相關(guān) 結(jié)論：降纖治療對(duì)于缺血性腦血管病的一級(jí)預(yù) 防、治療、二級(jí)預(yù)防均有意義 Rothwell PM, Fibrinogen concentration and risk of ischemic stroke and acute coronary events in 5113 patients with transient ischemic attack and minor ischemic stroke. Stroke. 2004; 35(10):2300-5.2005年發(fā)表的中國(guó)多中

14、心降纖酶治療急性腦梗死隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)納入1053例發(fā)病12h內(nèi)的患者，結(jié)果顯示治療組3個(gè)月結(jié)局優(yōu)于對(duì)照組，3個(gè)月病死率較對(duì)照組輕度增高。治療組顱外出血顯著高于對(duì)照組，顱內(nèi)出血無明顯增加。陳清棠教授等人的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、撫慰劑平行對(duì)照研究提示巴曲酶治療急性腦梗死有效，不良反響輕，但應(yīng)注意出血傾向國(guó)家“十五攻關(guān)課題協(xié)作組的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、撫慰劑對(duì)照研究比較了6h內(nèi)使用巴曲酶或尿激酶的療效，顯示兩組殘疾率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?中國(guó)腦血管病防治指南?推薦用藥, 治療：急性腦梗死發(fā)病72小時(shí))和 TIA如果巴曲酶單獨(dú)應(yīng)用，當(dāng)用藥前血漿纖維蛋白原濃度低于時(shí)，那么考慮停藥或根據(jù)患者的具體情況謹(jǐn)慎應(yīng)用國(guó)

15、家十五攻關(guān)協(xié)作組制定的標(biāo)準(zhǔn)歐美降纖的目標(biāo)值為0.40-0.69 g/L中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2021降纖推薦意見： 對(duì)于不適合溶栓并經(jīng)過嚴(yán)格篩選的腦梗死患者，特別是高纖維蛋白血癥者可選用降纖治療II級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)thankspOXLp7v0djZKylHSJr3WxBmHK6NJ2GhiBeFZ7R4I30kA1DkaGhn3XtKknBYCUDxqA7FHYi2CHhI92tgKQcWA3PtGZ7R4I30kA1DkaGhn3XtKknBYCUDxqA7FHYi2CHhI92tgKQcWA3PtGshLs50cLmTWN60eo8Wgqv7XAv2OHUm32WGeaUwYDIAWGMeR4I30kA1DkaGhn3XtKknBYCUDxqA7FHYi2CHhI92tgKQcWA3PtGZ7R4I30kA1DkaGtgKQcWA3PtGZ7R4I30kA1DkaGhn3XtKknBYCUDxqA7FHYi2CHhI92tgKQcWA3PtGshLs50cLmTWN60eo8Wgqv7XAv2OHUm32WGeaUwYDIAWGMeR4I30kA1DkaGhn3XtKk