醫(yī)學(xué)專題產(chǎn)NDM-1泛耐藥腸桿菌科細(xì)菌感染診療指南

1、產(chǎn)NDM-1泛耐藥腸桿菌科細(xì)菌感染診療指南肖永紅浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院傳染病診治國家重點實驗室12021/7/20 星期二診療指南定義與簡介;病原與流行病學(xué);臨床特點;實驗室診斷；抗菌治療;預(yù)防與控制;其他.22021/7/20 星期二產(chǎn)NDM-1細(xì)菌產(chǎn)NDM-1細(xì)菌：全稱“產(chǎn)型新德里金屬-內(nèi)酰胺酶（New Delhi Metallo-lactamase 1, NDM-1）腸桿菌科細(xì)菌”，簡稱“產(chǎn)NDM-1細(xì)菌”，是一種對多種抗菌藥物廣泛耐藥的細(xì)菌，主要為大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌；特點：屬于腸桿菌科細(xì)菌，致病力與普通腸桿菌科細(xì)菌沒有差別；由于產(chǎn)生NDM-1導(dǎo)致廣泛耐藥，為“泛耐藥菌”；主要

2、導(dǎo)致醫(yī)院感染；源于南亞地區(qū)，已在全球播散。 32021/7/20 星期二細(xì)菌耐藥概念多重耐藥（multiple drug resistance, MRD）: 指細(xì)菌同時對三種以上結(jié)構(gòu)不同（作用機制不同）抗菌藥物耐藥，如頭孢菌素、喹諾酮類、氨基糖苷類；泛耐藥（pan-drug resistance, PDR）:細(xì)菌對本身敏感的所有藥物耐藥；超級細(xì)菌（superbug）:并非科學(xué)概念，一般指PDR與部分MDR，沒有確切定義，以下細(xì)菌屬于此列：MRSA/VRSA;VRE;MDR-PA,PDR-AB;ESBL(+)+AmpC(+) 腸桿菌產(chǎn)碳青霉烯酶腸桿菌（包括產(chǎn)NDM-1細(xì)菌）42021/7/20

3、星期二細(xì)菌耐藥的危害Cosgrove, et al.Clinical Infectious Diseases 2006; 42:S829結(jié)果耐藥菌感染(33例)敏感菌感染（66例）RR(95%CI)P 值 病死率（%）159-住院時間（天）1171.73（1.14-2.65）0.01矯正住院時間（天）1171.23(0.81-1.87)0.34醫(yī)療費用（$）66590222311.710.04產(chǎn)與不產(chǎn)ESBL大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌感染的后果比較52021/7/20 星期二細(xì)菌耐藥的危害項目 耐藥組 對照組感染結(jié)局：% 治愈33.345.4 惡化9.1 4.0病死率%11.7 5.4抗生素使用

4、種數(shù) 3.4/3 2.2/2抗生素藥費合計(元)均數(shù)/中位數(shù)5485.87143.3/2820.51849.03278.9/802.5總費用合計（元）均數(shù)/中位數(shù)74511.7121406.8 /29052.519852.938268.4 /7445.5住院時間（天）33.939.2/21.018.123.7/12.0感染治療時間（天）22.121.1/15.011.912.5/9.0肖永紅 等，抗生素類藥物濫用公共問題研究，200862021/7/20 星期二為什么需要關(guān)注產(chǎn)NDM-1細(xì)菌泛耐藥導(dǎo)致的治療挑戰(zhàn)；多種腸桿菌科細(xì)菌發(fā)現(xiàn)；快速從南亞地區(qū)傳播到歐美國家；不僅在醫(yī)院感染這種發(fā)現(xiàn)，同時社

5、區(qū)感染這種發(fā)現(xiàn)。72021/7/20 星期二診療指南定義與簡介;病原與流行病學(xué);臨床特點;實驗室診斷抗菌治療;預(yù)防與控制;其他.82021/7/20 星期二細(xì)菌耐藥機制PBPPBPPBPgggplasmidABAB III通透性降低I 抗菌藥物鈍化IV主動外排抗菌藥物鈍化酶II 抗菌靶位變異92021/7/20 星期二-內(nèi)酰胺酶分類BJM分類分子分類水解底物抑制劑代表酶CAEDTA1C頭孢菌素-AmpC22aA青霉素+-青霉素酶2bA青霉素、窄譜頭孢+-TEM1,2、SHV12beA青霉素、頭孢菌素+-TEM3-26,SHV2-6,CTX-M2brA青霉素+/-TEM30-362cA青霉素，羧

6、芐西林+-PSE1,3,42dD青霉素素，苯唑西林+/-OXA1-11,PSE22eA頭孢菌素+-誘導(dǎo)頭孢菌素酶2fA青霉素、頭孢、碳青霉烯+-KPC3B碳青霉烯類-+IMP、VIM、NDM4ND青霉素-洋蔥假單胞菌青霉素酶102021/7/20 星期二-內(nèi)酰胺酶青霉素1st 頭孢2ed菌素3rd 頭孢菌素4th 頭孢菌素碳青霉烯類青霉素酶廣譜-內(nèi)酰胺酶超廣譜-內(nèi)酰胺酶碳青霉烯酶金屬碳青霉烯酶：活性部位需要有鋅離子結(jié)合，包括：NDM-1、IMP、VIM、GIM、SIM、SPM等型別。非金屬碳青霉烯酶：活性部位不需要金屬離子存在，包括OXA(D類)、KPC（C類）代表酶。112021/7/20

7、星期二產(chǎn)NDM-1細(xì)菌的發(fā)現(xiàn)2008年在一位印度裔瑞典尿路感染患者中發(fā)現(xiàn)對碳青霉烯耐藥肺炎克雷伯菌，該菌對所有-內(nèi)酰胺類抗菌藥物耐藥，對環(huán)丙沙星也不敏感，僅對多粘菌素E敏感；該患者有多年糖尿病和中風(fēng)史，經(jīng)常往返于印度和瑞典之間，此前4月曾因臀部膿腫在印度住院治療，其后回到瑞典，因尿路感染再度入院；這株細(xì)菌攜帶一種新型金屬-內(nèi)酰胺酶，研究人員根據(jù)患者感染地命名這種酶為NDM-1。 122021/7/20 星期二南亞和英國流行情況/infection Published online August 11, 2010 DOI:10.1016/S1473-3099(10)70143-2132021/7

8、/20 星期二產(chǎn)NDM-1細(xì)菌種類腸桿菌科埃希菌屬大腸埃希菌枸櫞酸菌屬弗勞地枸櫞酸菌、異型枸櫞酸菌、無丙二酸枸櫞酸菌克雷伯菌屬肺炎克雷伯菌、產(chǎn)酸克雷伯菌、臭鼻克雷伯菌腸桿菌屬陰溝腸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌、板崎腸桿菌、聚團腸桿菌摩根菌屬摩根摩根菌泛菌屬成團泛菌、彌散泛菌普羅威登菌屬產(chǎn)堿普羅威登菌、斯氏普羅威登菌、魯氏普羅威登菌沙雷菌屬粘質(zhì)沙雷菌、液化沙雷菌、深紅沙雷菌、居泉沙雷菌變形桿菌屬奇異變形桿菌、普通變形桿菌、產(chǎn)粘變形桿菌志賀菌屬志賀、宋內(nèi)、弗氏、鮑氏志賀菌沙門菌屬傷寒沙門菌、腸炎沙門菌、豬霍亂沙門菌、副傷寒沙門菌哈弗尼亞屬蜂房哈弗尼亞菌耶爾森菌屬鼠疫耶爾森菌，小腸結(jié)炎腸耶爾森菌、假結(jié)核耶爾森菌

9、142021/7/20 星期二產(chǎn)NDM-1細(xì)菌敏感性/infection Published online August 11, 2010 DOI:10.1016/S1473-3099(10)70143-2152021/7/20 星期二全球產(chǎn)NDM-1細(xì)菌流行情況162021/7/20 星期二傳播方式醫(yī)院內(nèi)感染污染的醫(yī)療器械;污染的醫(yī)療用品;污染的手跨國傳播跨國醫(yī)療旅游172021/7/20 星期二診療指南定義與簡介;病原與流行病學(xué);臨床特點;實驗室診斷；抗菌治療;預(yù)防與控制;其他.182021/7/20 星期二產(chǎn)NDM-1細(xì)菌感染臨床特點產(chǎn)NDM-1細(xì)菌主要表現(xiàn)為多重耐藥，致病力與敏感細(xì)菌沒

10、有差別；主要引起醫(yī)院感染；有社區(qū)感染報道；感染危險因素：危重患者，入住ICU；長期住院患者；使用廣譜抗菌藥物，或長期應(yīng)用抗菌藥物；插管或侵襲性操作；免疫抑制；呼吸機應(yīng)用;192021/7/20 星期二產(chǎn)NDM-1細(xì)菌感染臨床特點主要感染類型：泌尿道感染；傷口感染；醫(yī)院肺炎；呼吸機相關(guān)肺炎；血流感染；導(dǎo)管相關(guān)感染； 感染表現(xiàn)沒有特別之處。碳青霉烯治療感染無效，提示該類細(xì)菌感染可能，需要及時進(jìn)行檢查。202021/7/20 星期二診療指南定義與簡介;病原與流行病學(xué);臨床特點;實驗室診斷抗菌治療;預(yù)防與控制;其他.212021/7/20 星期二實驗室診斷產(chǎn)NDM-1細(xì)菌感染臨床表現(xiàn)與敏感菌沒有差異，

11、臨床診斷困難；對碳青霉烯治療無效的陰性菌感染需要考慮這類細(xì)菌感染可能；診斷主要依據(jù)實驗室檢查結(jié)果；實驗室檢查分為三步： 表型篩查-表型確認(rèn)-基因確證222021/7/20 星期二產(chǎn)NDM-1細(xì)菌表型篩查美羅培南或亞胺培南紙片法（K-B法，10g紙片）或最低抑菌濃度（MIC）測定法對腸桿菌科細(xì)菌進(jìn)行初步篩查，達(dá)到以下標(biāo)準(zhǔn)，需進(jìn)行表型確認(rèn)。 K-B法：美羅培南或亞胺培南抑菌圈直徑22mm。MIC測定法：美羅培南MIC2mg/L；或亞胺培南對大腸埃希菌、克雷伯菌屬、沙門菌屬和腸桿菌屬MIC2mg/L。 亞胺培南美羅培南亞胺培南美羅培南232021/7/20 星期二產(chǎn)NDM-1細(xì)菌表型確認(rèn)雙紙片協(xié)同試

12、驗:采用亞胺培南(10g)、EDTA（1500 g） 兩種紙片進(jìn)行K-B法，兩紙片距離10-15mm，在含EDTA紙片方向處，亞胺培南抑菌圈擴大，即可判定產(chǎn)金屬酶。242021/7/20 星期二產(chǎn)NDM-1細(xì)菌表型確認(rèn)采用亞胺培南（美羅培南）/EDTA復(fù)合紙片進(jìn)行K-B法藥敏試驗，復(fù)合紙片比單藥紙片的抑菌圈直徑增大值5mm；亞胺培南（美羅培南）/EDTA 復(fù)合E試條協(xié)同試驗測定MIC，單藥與復(fù)合制劑的MIC比值8;即可判定產(chǎn)金屬酶。252021/7/20 星期二產(chǎn)NDM-1細(xì)菌基因確證采用NDM-1的基因特異引物進(jìn)行PCR擴增及產(chǎn)物測序。PCR測序各醫(yī)院對陽性結(jié)果須加以復(fù)核，同時菌株送有條件參

13、考實驗室進(jìn)一步檢測確證。262021/7/20 星期二診療指南定義與簡介;病原與流行病學(xué);臨床特點;實驗室診斷抗菌治療;預(yù)防與控制;其他.272021/7/20 星期二治療基本原則依據(jù)臨床微生物檢測結(jié)果，合理選擇抗菌藥物。臨床微生物室應(yīng)擴大抗菌藥物敏感性測定范圍，包括更多的非-內(nèi)酰胺抗菌藥物（如氨基糖苷類、喹諾酮類、替加環(huán)素、米諾環(huán)素、磷霉素、多粘菌素等），為臨床用藥提供參考。去除感染危險因素，盡量減少對患者的侵襲性操作，及時撥出導(dǎo)管、膿腫引流等；積極治療原發(fā)疾病。 282021/7/20 星期二替加環(huán)素四環(huán)素類衍生物，超廣譜抗菌藥物，對產(chǎn)NDM-1細(xì)菌MIC90值為2-8mg/L，敏感率56

14、%-67%。臨床研究單用或聯(lián)合用藥治療產(chǎn)碳青霉烯酶細(xì)菌感染有一定療效。四環(huán)素米諾環(huán)素替加環(huán)素292021/7/20 星期二替加環(huán)素體外抗菌活性比較藥物MIC50MIC90敏感率%耐藥率%替加環(huán)素0.511000多粘菌素B488.111.9阿米卡星83273.38.3慶大霉素485033.3亞胺培南8837.537.5四環(huán)素4835.619.2美洛培南8832.750環(huán)丙沙星4432.160.7頭孢吡肟161626.259.5氨曲南161615.578.6哌拉/他唑646410.773.1厄他培南8327.773.1替加環(huán)素對產(chǎn)碳青霉烯酶腸桿菌科細(xì)菌（104株）體外抗菌活性比較ANTIMICRO

15、BIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Feb. 2008, p. 570573302021/7/20 星期二替加環(huán)素體外抗菌活性比較替加環(huán)素對產(chǎn)碳青霉烯酶克雷伯菌（60株）體外抗菌活性比較ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Feb. 2008, p. 570573藥物MIC50MIC90敏感率%耐藥率%替加環(huán)素121000多粘菌素B1866.713.3慶大霉素858.331.2阿米卡星163253.313.3亞胺培南81621.746.7美洛培南882061.7頭孢吡肟161618.864.6環(huán)丙沙星4414.679.2氨曲南16

16、1610.487.5厄他培南832583.3哌拉/他唑6464095.8312021/7/20 星期二替加環(huán)素體外抗菌活性比較替加環(huán)素對產(chǎn)碳青霉烯酶腸桿菌屬細(xì)菌（24株）體外抗菌活性比較ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Feb. 2008, p. 570573藥物MIC50MIC90敏感率%耐藥率%替加環(huán)素0.250.51000阿米卡星21695.24.8多粘菌素B1870.820.8環(huán)丙沙星0.5461.933.3亞胺培南4854.217.7慶大霉素8842.938.1美洛培南8833.341.7氨曲南161628.657.1哌拉/他唑326419

17、42.9頭孢吡肟16169.585.7厄他培南8168.312.5322021/7/20 星期二替加環(huán)素治療產(chǎn)碳青霉烯酶細(xì)菌感染Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2008) 62, 895904患者感染類型病原情況替加環(huán)素合并用藥患者結(jié)局57歲實體器官移植受體HAP/肺化膿癥ESBL/KPC+肺炎克雷伯（TG MIC 1mg/L）標(biāo)準(zhǔn)劑量16天慶大霉素治療失敗，死亡69歲糖尿病女性醫(yī)院肺炎MDR肺炎克雷伯菌（TG MIC 0.75）標(biāo)準(zhǔn)劑量11天無治愈49歲女性，胃造瘺后多發(fā)感染醫(yī)院肺炎/肺化膿癥KPC+肺炎克雷伯菌（TG MIC 0.75）標(biāo)準(zhǔn)劑量

18、5周環(huán)丙沙星感染控制但肺化膿癥復(fù)發(fā)，再治療有效，住院期間死亡，TG MIC增加到2mg/L46歲男性，心肌梗死后搭橋術(shù)肺炎碳青霉烯耐藥肺炎克雷伯菌標(biāo)準(zhǔn)劑量29天多粘菌素B治療2周血培養(yǎng)出同樣細(xì)菌，感染控制53歲糖尿病男性，慢性心衰，血透敗血癥（血栓性靜脈炎）KPC+大腸埃希菌（TG MIC 0.75）標(biāo)準(zhǔn)劑量133天無效果不肯定74歲男性，糖尿病，慢性腎衰，機械通氣軟組織感染，敗血癥MBL+粘菌素耐藥肺炎克雷伯菌（TG MIC 0.5）50mg, bid 4天無死亡66歲男性，搭橋術(shù)后可能源于血栓性i靜脈炎的持續(xù)敗血癥（30d）MBL/ESBL+肺炎克雷伯菌（TG MIC 0.5）標(biāo)準(zhǔn)劑量24

19、天開始加用粘菌素有效3個病人敗血癥MDR肺炎克雷伯菌標(biāo)準(zhǔn)治療不清楚3例有效332021/7/20 星期二多粘菌素屬多肽類抗菌藥物，包括多粘菌素B和粘菌素兩種。粘菌素對產(chǎn)NDM-1細(xì)菌MIC90為2-32mg/L，敏感率89%-100%。小樣本研究提示單用治療效果差，需要和其它藥物聯(lián)合用藥。口服不吸收，需要靜脈注射給藥，腎毒性明顯。 多粘菌素B多粘菌素E342021/7/20 星期二多粘菌素體外抗菌活性比較藥物（96）MIC50MIC90敏感率%耐藥率%替加環(huán)素0.511000多粘菌素B22919多西環(huán)素4326624慶大霉素2166133阿米卡星3232453頭孢吡肟16324030環(huán)丙沙星8

20、8298頭孢他定3232298美洛培南3232199亞胺培南3232099厄他培南32320100哌拉/他唑128128099Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2005) 56, 128132352021/7/20 星期二碳青霉烯類產(chǎn)NDM-1細(xì)菌對碳青霉烯類耐藥，但體外MIC值差異較大，個別研究發(fā)現(xiàn)，對MIC值低（32MEP+COL成功出院敗血癥肺炎克雷伯昆8/6IMP+COL失敗死亡敗血癥肺炎克雷伯菌32/32IMP+COL成功死亡敗血癥粘質(zhì)沙雷菌8/32MEP+LZD+COL拔除中心靜脈導(dǎo)管成功出院Clin Infect Dis 2008; 4

21、6: 847854.372021/7/20 星期二氨基糖苷類不同藥物間呈部分交叉耐藥，我國臨床分離的產(chǎn)金屬-內(nèi)酰胺酶腸桿菌科細(xì)菌對阿米卡星、異帕米星具有一定敏感性。對輕、中度感染可以單用，重度感染需要與其它藥物聯(lián)合應(yīng)用。用藥期間注意藥物耳腎毒性。 382021/7/20 星期二其它藥物氟喹諾酮類：腸桿菌科細(xì)菌對喹諾酮類耐藥突出，需要根據(jù)藥物敏感性測定結(jié)果選擇藥物。磷霉素：體外研究表明對部分耐藥菌有效，但缺乏臨床研究數(shù)據(jù)。392021/7/20 星期二靜脈注射磷霉素治療嚴(yán)重疾患者碳青霉烯耐藥肺炎克雷伯菌感染Clin Microbiol Infect. 2010 ;16(2):184-6.11例患

22、者為各種碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌感染，給予磷霉素2-4 g Q6h 聯(lián)合其它藥物治療.平均療程14 +/- 5.6天，所有患者臨床與微生物療效良好，2例患者死亡 (18.2%)，沒有嚴(yán)重不良反應(yīng)。402021/7/20 星期二治療方案輕、中度感染：敏感藥物單用即可，如氨基糖苷類、喹諾酮類、磷霉素等；也可聯(lián)合用藥，如氨基糖苷類+環(huán)丙沙星、環(huán)丙沙星+磷霉素等；無效患者可以選用替加環(huán)素、多粘菌素。重度感染：根據(jù)藥物敏感性測定結(jié)果；選擇敏感或相對敏感抗菌藥物聯(lián)合用藥（如替加環(huán)素+多粘菌素、替加環(huán)素+磷霉素、替加環(huán)素+氨基糖苷類、碳青霉烯類+氨基糖苷類、碳青霉烯類+多粘菌素、喹諾酮類+碳青霉烯類等）；

23、應(yīng)嚴(yán)密觀察患者治療反應(yīng)，及時根據(jù)藥物敏感性測定結(jié)果以及臨床治療反應(yīng)調(diào)整治療方案。 412021/7/20 星期二診療指南定義與簡介;病原與流行病學(xué);臨床特點;實驗室診斷抗菌治療;預(yù)防與控制;其他.422021/7/20 星期二1.加強對產(chǎn)NDM-1細(xì)菌監(jiān)測醫(yī)院重視臨床微生物檢驗，提高細(xì)菌耐藥監(jiān)測能力；臨床參考細(xì)菌檢驗結(jié)果應(yīng)用抗菌藥物；定期公布各醫(yī)院細(xì)菌耐藥監(jiān)測結(jié)果；定期回顧細(xì)菌耐藥流行趨勢，及時發(fā)現(xiàn)異常耐藥現(xiàn)象，早期發(fā)現(xiàn)產(chǎn)NDM-1細(xì)菌加以控制。432021/7/20 星期二2.加強抗菌藥物合理使用監(jiān)管醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)當(dāng)有專門抗菌藥物合理使用管理小組，開展教育、培訓(xùn)、監(jiān)督、檢查抗菌藥物使用情況；嚴(yán)格執(zhí)行相關(guān)管理規(guī)定，特別是抗菌藥物分類管理規(guī)定。特殊使用抗菌藥物衛(wèi)生部衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)(2009)38號第四代頭孢菌素：頭孢吡肟、