23章免疫學(xué)防治課件

1、免疫學(xué)防治本章學(xué)習(xí)要求1、掌握人工主動免疫和人工被動免疫概念、主要制劑;免疫治療的概念。2、熟悉疫苗的基本要求;計劃免疫的含義; 免疫分子和免疫細(xì)胞治療的基本手段。3、了解新型疫苗和新型佐劑:疫苗的應(yīng)用;生物應(yīng)答調(diào)節(jié)劑與免疫抑制劑。第一節(jié) 免疫預(yù)防 免疫預(yù)防的原理： 根據(jù)機(jī)體受病原體感染后，能產(chǎn)生特異性抗體和效應(yīng)T細(xì)胞，提高對該病原體的免疫力的基本原理，采用人工的方法，使機(jī)體獲得免疫力，達(dá)到預(yù)防疾病的目的 病原體 機(jī)體（免疫應(yīng)答） 特異性抗體效應(yīng)T細(xì)胞 機(jī)體對該病原免疫力 人工輸入抗原 人工輸入免疫效應(yīng)物質(zhì)人工主動免疫人工被動免疫 特異性免疫的獲得方式主動免疫 自然主動免疫：機(jī)體顯性或隱性感染

2、后建立 人工主動免疫：人工輸入抗原后建立被動免疫 自然被動免疫：胎兒或新生兒從母體獲得抗體 人工被動免疫：人工輸入免疫效應(yīng)物質(zhì) 過繼免疫（人工被動）：輸入淋巴細(xì)胞、細(xì)胞因子、 單抗制劑人工主動免疫和被動免疫的比較 自動免疫 被動免疫 過繼免疫輸入物質(zhì) 抗原 抗體 免疫細(xì)胞免疫力出現(xiàn)時間 1-4周后生效 注入立即生效 較快免疫力維持時間 數(shù)月-數(shù)年 2-3周 不確定主要用途 多用于預(yù)防 緊急預(yù)防 多用于治療 和治療一、疫苗基本要求安全 滅活疫苗： 徹底滅活； 避免污染。活疫苗：遺傳性狀穩(wěn)定 無回復(fù)突變 無致癌性一、疫苗基本要求疫苗的要求有效 免疫原性強(qiáng)、能誘導(dǎo)正確應(yīng)答類型，維持時間長實用 具可接

3、受性、簡化接種程序，無不良反應(yīng)；易保存運輸、價格低廉二、人工主動免疫（一）概念 人工主動免疫（artificial active immunization）是用疫苗接種機(jī)體，使之產(chǎn)生特異性免疫，從而預(yù)防感染的措施。二、人工主動免疫人工主動免疫的生物制品疫苗（vaccine）包括兩類菌苗采用細(xì)菌制備的人工主動免疫的生物制品。疫苗采用病毒、立克次體、螺旋體等制備的人工主動免疫的生物制品 （常規(guī)疫苗）1、滅活疫苗（invactivated vaccine）（死疫苗)選用免疫原性強(qiáng)的病原體，經(jīng)人工大量培養(yǎng)后，用理化方法殺死或滅活后制成。特點：病原體失去增殖能力，保留免疫原性。2、減毒活疫苗（live-

4、attenuated vaccine）用減毒或無毒力的活的病原微生物制成。特點：無毒性或毒力減弱，保留增殖能力和免疫原性。 死疫苗與活疫苗的比較 區(qū)別點 死疫苗 活疫苗制劑特點 死，強(qiáng)毒株 活，無毒或弱毒株接種量及次數(shù) 量較大，2-3次 量較小，1次保存及有效期 易保存， 不易保存， 有效期約1年 4冰箱內(nèi)數(shù)周免疫效果 較低， 較高，維持3-5 維持?jǐn)?shù)月-2年 年甚至更長二、人工主動免疫（常規(guī)疫苗）3、類毒素（toxoid）用細(xì)菌外毒素經(jīng)0.3-0.4%甲醛處理制成。接種后可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生抗毒素。特點：失去毒性，保留免疫原性。三、人工被動免疫（一）概念： 人工被動免疫（artificial pa

5、ssive immunization）是給機(jī)體注射含特異性抗體的免疫血清或細(xì)胞因子等制劑，以治療或緊急預(yù)防感染的措施。（二）人工被動免疫的生物制品1、抗毒素（antitoxin） 用細(xì)菌外毒素或類毒素免疫動物制備的免疫血清。 用于毒素性疾病 使用原則： 早期、足量，防止發(fā)生超敏反應(yīng)。 常用制劑： 破傷風(fēng)抗毒素、白喉抗毒素、氣性壞疽抗敵素等。（二）人工被動免疫的生物制品2、人免疫球蛋白制劑 從大量混合血漿或胎盤血中分離制備的免疫球蛋白濃縮劑， 含正常人群中經(jīng)常流行的傳染病病原體的抗體。用于病毒感染性疾病的緊急預(yù)防和治療。常用制劑：丙種球蛋白、胎盤球蛋白（二）人工被動免疫的生物制品3、細(xì)胞因子制劑

6、 新型免疫治療劑，用于腫瘤、病毒等疾病。 常用制劑： IFN-、IFN-、G-CSF、GM-CSF和IL-2等。（二）人工被動免疫的生物制品4、單抗制劑 用基因工程及現(xiàn)代生物技術(shù)生產(chǎn)的人源單克隆抗體。 被動免疫使用血清制品的不良反應(yīng)：血清過敏癥：尤其是異種動物免疫血清傳播疾?。喝搜褐破酚袀鞑ツ承┘膊〉目赡苄裕绺窝?、AIDS等。三、人工被動免疫 過繼免疫：轉(zhuǎn)輸具有在體內(nèi)繼續(xù)擴(kuò)增效應(yīng)細(xì)胞的一種方法。如：免疫缺陷?。恨D(zhuǎn)輸骨髓細(xì)胞腫瘤患者：轉(zhuǎn)輸特異的TIL細(xì)胞（tumor-infiltrating lymphocyte）或非特異的LAK細(xì)胞。注意事項：供受者HLA型別的一致。四、佐劑1、ISCOM

7、s2.含CpG寡核苷酸五、計劃免疫（planed immunization） 計劃免疫： 根據(jù)某些特定傳染病的疫情監(jiān)測和人群免疫狀況分析，有計劃地用疫苗進(jìn)行免疫接種，預(yù)防相應(yīng)傳染病，確保兒童健康成長的重要手段，最終達(dá)到控制以至消滅相應(yīng)傳染病的目的而采取的重要措施。兒童基礎(chǔ)免疫BCG、脊灰、百白破、麻疹（第一類）兒童基礎(chǔ)免疫兒童基礎(chǔ)免疫五、計劃免疫預(yù)防接種注意事項：嚴(yán)格按制品使用說明的規(guī)定進(jìn)行；應(yīng)注意制品是否變質(zhì)、過期或失效；接種后有時會發(fā)生局部或全身反應(yīng)，一般癥狀較輕，個別反應(yīng)較劇烈，可出現(xiàn)超敏反應(yīng)、接種后腦炎等。不宜進(jìn)行預(yù)防接種： 高熱、急性傳染病、嚴(yán)重心血管或肝、腎疾病、 活動性肺結(jié)核等；

8、免疫缺陷、接受免疫抑制劑治療的患者，以及孕婦等。 六、新型疫苗及其發(fā)展 目前疫苗的發(fā)展方向：發(fā)展減毒活疫苗，建立各種變異株，利用基因工程技術(shù)去除病原體毒力的相關(guān)基因，以避免毒力的回復(fù)突變；發(fā)展新型疫苗：亞單位疫苗、基因工程疫苗等。疫苗的基本要求 1、安全 2、有效 3、實用六、新型疫苗及其發(fā)展1、亞單位疫苗（subunit vaccine）去除病原體中無關(guān)或有害成分，保留有效免疫原成分而制備的疫苗。如提取細(xì)菌的有效成分多糖制備細(xì)菌多糖疫苗 腦膜炎球菌多糖疫苗、肺炎球菌多糖疫苗 b型流感桿菌多糖疫苗六、新型疫苗及其發(fā)展亞單位疫苗六、新型疫苗及其發(fā)展2、結(jié)合疫苗（conjugate vaccine

9、） 化學(xué)方法細(xì)菌莢膜 白喉類毒素T細(xì)胞依賴性抗原 多糖的水解物 （蛋白質(zhì)載體） （TI-Ag） （TD-Ag） 結(jié)合疫苗能引起T、B細(xì)胞的聯(lián)合識別 b型流感桿菌疫苗、腦膜炎球菌疫苗、肺炎球菌疫苗六、新型疫苗及其發(fā)展3、合成肽疫苗（synthetic peptide vaccine）設(shè)計、合成有效免疫原性多肽。通常合成的肽鏈上含有被B、Th、CTL識別的表位，設(shè)計T細(xì)胞表位時需要考慮HLA限制的情況。常用脂質(zhì)體作為免疫原性多肽的交聯(lián)載體。六、新型疫苗及其發(fā)展4、基因工程疫苗（1）重組抗原疫苗（recombinant antigen vaccine）利用DNA重組技術(shù)制備：只含保護(hù)性抗原的純化疫苗

10、病原體有效免疫原基因片段基因工程細(xì)胞基因組大量表達(dá)收集、提取、純化抗原六、新型疫苗及其發(fā)展（2）重組載體疫苗（recombinant vector vaccine）病原體有效免疫原基因載體（減毒病毒或細(xì)菌疫苗株）接種疫苗株增殖表達(dá)抗原（3）DNA疫苗（DNA vaccine）病原體有效免疫原基因細(xì)菌質(zhì)粒重組體免疫機(jī)體，轉(zhuǎn)染宿主細(xì)胞表達(dá)抗原（4）轉(zhuǎn)基因植物疫苗病原體有效免疫原基因可食用植物細(xì)胞基因組抗原穩(wěn)定表達(dá)和積累攝入體內(nèi)（講述基因污染）六、新型疫苗及其發(fā)展新疫苗的研制結(jié)合疫苗莢膜多糖白喉類毒素（TD抗原）合成肽疫苗免疫原性多肽（具有T、B細(xì)胞表位）基因工程疫苗重組抗原疫苗HBsAg、萊姆病疫

11、苗重組載體疫苗病原的有效免疫原基因載體基因組中（痘苗病毒）DNA疫苗免疫原基因細(xì)菌質(zhì)粒重組體直接免疫轉(zhuǎn)基因植物疫苗免疫原基因移入植物，口服后獲得免疫七、疫苗的應(yīng)用 當(dāng)代疫苗發(fā)展和應(yīng)用： 傳染病領(lǐng)域：預(yù)防傳染病 非傳染病領(lǐng)域：調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)功能七、疫苗的應(yīng)用（一）抗感染七、疫苗的應(yīng)用（三）計劃生育 抗精子、阻止精卵結(jié)合、切斷黃體營養(yǎng)等阻止妊娠。（二）抗腫瘤與病毒感染相關(guān)的腫瘤：相應(yīng)病毒疫苗可看作是腫瘤疫苗，可預(yù)防腫瘤。非病毒感病因的腫瘤疫苗屬于治療性疫苗（四）防止免疫病理損傷 通過調(diào)整免疫功能達(dá)到防止免疫病理損傷第二節(jié) 免疫治療免疫治療（immunotherapy）的概念：利用免疫學(xué)原理，針對疾病

12、的發(fā)生機(jī)制，人為地調(diào)整機(jī)體的免疫功能，達(dá)到治療目的所采取的措施。第二節(jié) 免疫治療分類（一）免疫增強(qiáng)療法和免疫抑制療法 1免疫增強(qiáng)療法用途：治療免疫功能低下的疾病種類：非特異性免疫增強(qiáng)劑、疫苗、抗體或淋巴細(xì)胞過繼免疫療法、細(xì)胞因子療法。 2免疫抑制療法用途：治療免疫功能亢進(jìn)的疾病種類：非特異性免疫抑制劑、淋巴細(xì)胞及其表面分子的抗體、誘導(dǎo)免疫耐受的疫苗。 第二節(jié) 免疫治療（二）主動免疫治療和被動免疫治療1主動免疫治療（active immunotheraphy）原理：給免疫應(yīng)答健全的機(jī)體輸入抗原性的疫苗或免疫佐劑，激活或增強(qiáng)免疫應(yīng)答，使機(jī)體自身產(chǎn)生抵抗疾病的能力。制劑：疫苗；瘤苗、卡介苗、短小棒狀

13、桿菌等。第二節(jié) 免疫治療（二）主動免疫治療和被動免疫治療2被動免疫治療（passive immunotheraphy） 又稱過繼免疫治療 adoptive immunotheraphy 原理：將對疾病有免疫力的供者的免疫應(yīng)答產(chǎn)物轉(zhuǎn)移給其他個體或自體細(xì)胞體外經(jīng)處理后回輸自身治療疾病 制劑：抗體、小分子免疫肽（如轉(zhuǎn)移因子、胸腺肽）、免疫效應(yīng)細(xì)胞等。 第二節(jié) 免疫治療（三）特異性免疫治療和非特異性免疫治療 1特異性免疫治療（1）主動特異性免疫治療原理：利用Ag誘導(dǎo)機(jī)體對該特定Ag的刺激產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答或免疫耐受，達(dá)到治療的目的。特點：見效慢、維持時間長。（2）被動特異性免疫治療原理：直接向機(jī)體輸入

14、特異性免疫應(yīng)答產(chǎn)物，使機(jī)體立即獲得針對某一抗原的應(yīng)答或耐受。特點：見效快、維持時間短。第二節(jié) 免疫治療 （三）特異性免疫治療和非特異性免疫治療2非特異性免疫治療 范圍：廣，包括非特異性免疫增強(qiáng)劑或免疫抑制劑的應(yīng)用。 特點：作用無特異性；對機(jī)體免疫功能可廣泛抑制；易致不良反應(yīng)。一、分子治療（一）分子疫苗（二）抗體（三）細(xì)胞因子（四）微生物抗原疫苗（一）分子疫苗 合成肽疫苗 重組載體疫苗 DNA疫苗 （二）抗體治療范圍： 感染、腫瘤、移植排斥等。治療性抗體制劑： 免疫血清、mAb、基因工程抗體?？贵w治療原理： 中和毒素、介導(dǎo)溶解病原微生物和淋巴細(xì)胞、中和炎癥因子、作為靶向性載體等。（二）抗體 種類

15、免疫血清 抗菌、抗病毒、抗毒素， 胎盤（丙種）球蛋白 ，ALG應(yīng)用限制：動物來源（制備、純化、免疫原性）， 病原變異、傳播疾?。ㄈ嗽矗?單克隆抗體 抗細(xì)胞表面分子單抗、抗CKs單抗、抗體導(dǎo)向藥物治療應(yīng)用限制： 鼠源性（純化）免疫原性差（腫瘤）（第一代）（第二代） （二）抗體 基因工程抗體（第三代） 將Ig各片段編碼基因，人為拼接成Ig編碼基因（VDJC、VJC）（重組DNA技術(shù)）并讓其在原核或真核細(xì)胞大量表達(dá) 嵌合抗體、人源化抗體、完全人源化抗體單鏈抗體、雙價抗體（二）抗體1、多克隆抗體（免疫血清）（1）抗毒素血清（antitoxic serum）性質(zhì)：馬血清用途：治療和緊急預(yù)防外毒素所致疾病

16、。常用制劑：白喉抗毒素、破傷風(fēng)抗毒素等。（2）胎盤（丙種）球蛋白（placental globulin）用途：預(yù)防麻疹、傳染性肝炎等，治療丙種球蛋白缺乏癥。常用制劑：胎盤球蛋白、人血清丙種球蛋白。特點：由于地區(qū)和人群免疫情況不同，制劑中所含抗體種類及數(shù)量不盡相同。 （二）抗體（3）抗菌免疫血清（antibacterial immune serum）種類：抗鼠疫、抗炭疽、抗痢疾、抗百日咳等抗菌血清。特點：防治效果不顯著，現(xiàn)已被磺胺類、抗生素所代替。（4）抗病毒免疫血清（antiviral immune serum）種類：抗麻疹免疫血清、抗狂犬病免疫血清、抗乙型腦炎免疫血清等。特點：預(yù)防作用顯著，

17、治療效果不明顯，因不能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)殺死病毒。（5）抗淋巴細(xì)胞丙種球蛋白（anti-lymphocyte globulin，ALG）制備：用T淋巴細(xì)胞免疫動物的免疫血清，經(jīng)提純制成作用：在補(bǔ)體協(xié)同下溶解T淋巴細(xì)胞，使外周血中T淋巴細(xì)胞減少。用途：預(yù)防移植排斥、治療某些自身免疫病。（二）抗體2、單克隆抗體（1）抗細(xì)胞表面分子的單抗 用途：人CD3單抗移植排斥反應(yīng)； 人CD4單抗預(yù)防移植排斥反應(yīng)； 治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥等。 （2）抗細(xì)胞因子單抗 用途：抗IL-1、TNF單抗中和作用，減輕炎癥反應(yīng)。治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等慢性炎癥性疾病。 （二）抗體2、單克隆抗體（3）抗體導(dǎo)向藥物治療由導(dǎo)向部分

18、（mAb）和藥物（化療藥物、毒素、同位素）兩部分組成。 放射免疫療法 同位素+mAb 抗體導(dǎo)向藥物療法 化療藥物+mAb 免疫毒素療法 毒素+mAb（二）抗體2、單克隆抗體存在問題：對腫瘤抗原特異性認(rèn)識不完全；鼠源單抗可引起超敏反應(yīng)；體內(nèi)注射單抗易被血循環(huán)中游離抗原封閉。（二）抗體3、基因工程抗體用人抗體的部分氨基酸序列代替某些鼠源性抗體的氨基酸序列，保留其結(jié)合抗原的特異性部位，經(jīng)修飾而成。特點：具有更佳的生物學(xué)活性；免疫原性大大降低；對各種水解酶抵抗力增強(qiáng)。種類：嵌合抗體、人源化抗體、完全人源化抗體、 單鏈抗體、雙價抗體、雙特異性抗體（1）嵌合抗體(鼠-人嵌合抗體) （chimeric an

19、tibody） 構(gòu)成： 鼠源性抗體的V區(qū)人抗體的C區(qū)（2）人源化抗體（CDR移植抗體） （CDR grafted antibody） 構(gòu)成：小鼠抗體CDR序列取代人源抗體CDR序列。（3）完全人源抗體 構(gòu)成：將人Ig基因轉(zhuǎn)染小鼠，刺激產(chǎn)生人抗體， 經(jīng)雜交瘤技術(shù)大量產(chǎn)生制備。人源化抗體（4）小分子抗體 Ig被酶水解產(chǎn)生含有H鏈和L鏈V區(qū)的片段有結(jié)合抗原的能力。這些片段大小僅為抗體的1/3 1/12，故稱為小分子抗體。小分子抗體也可以相互結(jié)合或與適當(dāng)?shù)呐潴w結(jié)合。 根據(jù)結(jié)構(gòu)，可將小分子抗體分為4類。1Fab段 構(gòu)成： VH、CH1L鏈2單域抗體和最小識別單位 構(gòu)成：單域抗體（single domai

20、n antibody） VH或VL 最小識別單位（minimal recognition unit，MRU） 單個CDR3Fv片段： 構(gòu)成：VHVL4單鏈抗體（single chain antibody，SCA）或單鏈Fv（ScFv） 構(gòu)成：V L-不同的連接物-V H多肽鏈 特點：分子量小，穿透力強(qiáng)和體內(nèi)清除快。人源化抗體（五）雙特異性抗體雙特異性抗體（bispecific antibody，BsAb）又稱雙功能抗體（bifunction antibody，BfAb）， 構(gòu)成：一個Ig的兩個抗原結(jié)合部位可分別與兩種不同的抗原表位結(jié)合。（六）抗原化抗體抗原化抗體（antigenized ant

21、ibody，AgAb） 構(gòu)成：將編碼抗原表位的基因片段插入H鏈CDR3中 特點：表達(dá)的抗體具有天然抗原表位立體構(gòu)象和免疫原性。（七）胞內(nèi)抗體胞內(nèi)抗體（intracellular Ab） 僅在細(xì)胞內(nèi)表達(dá)，并且僅作用于細(xì)胞內(nèi)靶分子的抗體或其片段。（三）細(xì)胞因子1、外源性細(xì)胞因子治療CK作為藥物給予體內(nèi)，發(fā)揮其生物學(xué)作用，以防御和治療疾病。2、細(xì)胞因子拮抗療法通過抑制CK的產(chǎn)生、阻斷CK與其受體的結(jié)合、及結(jié)合后的信號傳導(dǎo)過程，使CK的病理性作用難以發(fā)揮。第二節(jié) 免疫治療（三）其他：如細(xì)胞因子用于免疫治療。（四）微生物抗原疫苗二、細(xì)胞治療（一）細(xì)胞疫苗 1、腫瘤細(xì)胞疫苗 2、基因修飾的瘤苗 3、抗原提呈細(xì)胞疫苗二、細(xì)胞治療（二）過繼免疫治療1、同種淋巴細(xì)胞被動轉(zhuǎn)移將供者淋巴細(xì)胞受者。需進(jìn)行HLA配型2、自體免疫效應(yīng)細(xì)胞過繼免疫療