膠囊清潔方案 2(共10頁)

1、 F-CF1-CVP-1201頁數(shù) Page： 11/11 PW-IQTS-D-01頁數(shù)Page： 1/11 膠囊(jio nn)充填機清洗驗證方案Cleaning Validation Protocol for CF1 制作人簽名 日期驗證主管審核人簽名 日期生產(chǎn)主管質控課主管生產(chǎn)部經(jīng)理質量部經(jīng)理批準人簽名日期生產(chǎn)總監(jiān)目 錄Index1 概述(i sh)2 驗證(ynzhng)目的3 驗證(ynzhng)范圍4驗證小組人員及職責5驗證內容5.1驗證策略5.2最差條件確認5.3 設備表面外觀檢查5.4主藥殘留限度計算及取樣測試5.4.1主藥接觸面積計算5.4.2主藥殘留量限度計算5.4.3取樣

2、及測試5.4.4非接觸面積主藥殘留測試及取樣5.5 微生物取樣及測試5.5.1取樣及測試5.5.2接受標準6驗證結果判定7結果評價和建議8再驗證周期9 偏差記錄10 變更記錄1.概述(i sh)根據(jù)GMP要求(yoqi)，在更換品種、連續(xù)生產(chǎn)同一品種(pnzhng)到一定批數(shù)，或生產(chǎn)停止等情況時，要認真按清洗規(guī)程，對設備、容器、生產(chǎn)場地進行清潔。設備清潔在制藥生產(chǎn)中有特殊地位，是防止交叉污染的有效措施。生產(chǎn)設備的清洗是指按照設備清洗規(guī)程規(guī)定的清洗方法和清潔劑從設備表面去除可見及不可見物質的過程。這些物質包括活性成分及其衍生物、輔料、潤滑劑（如有）、環(huán)境污染物質及設備運行過程中釋放出的其它異物等

3、，并確保清潔劑（如有）、沖洗水異物不在被清洗設備上殘留。為正確評估清洗程序的效果，需定期對直接接觸藥品的設備進行清洗驗證。2驗證目的通過清洗驗證確認膠囊充填機按照清洗規(guī)程（SOP-SC-PD-02-005（01）清洗后，設備上的主藥殘留或衍生物質殘留、輔料及可見異物、清潔劑（如有）等能夠達到方案中設定限度要求。證明清洗規(guī)程的可行性和可靠性，從而消除了換品種設備清洗不徹底造成殘留物對下一個生產(chǎn)藥品長春瑞濱膠囊污染的發(fā)生，有效地避免交叉污染。3驗證范圍本驗證方案適用于NJP-800型膠囊充填機生產(chǎn)替莫唑胺膠囊（TOZ309）后的清洗效果驗證。4驗證小組人員及職責生產(chǎn)主管：負責制定驗證方案并實施。質

4、量控制課：負責進行取樣和檢測，并出具檢測報告。驗證主管：負責推進本方案的制作及實施。生產(chǎn)部經(jīng)理：負責審核驗證方案并協(xié)調人員實施驗證。質量部經(jīng)理：負責審核批準方案和報告。5驗證內容5.1驗證策略該驗證方法選擇最差條件驗證，通過風險評估確認在替莫唑胺膠囊原輔料中最難清洗和對交叉污染影響最大的活性物質，根據(jù)清潔驗證SOP要求計算最大允許殘留物濃度限度并確定取樣方式和要求。設備按清洗規(guī)程完成清洗后，根據(jù)方案中的取樣方式進行取樣并進行檢驗，將所得結果與可接受限度比較，若低于殘留物濃度限度，則可證實清洗程序的有效性和穩(wěn)定性。5.2 最差條件確定5.2.1根據(jù)清洗規(guī)程使用純化水進行清洗，不會存在清潔劑殘留，

5、經(jīng)過風險評估結果確認，替莫唑胺膠囊的主藥替莫唑胺為對其他品種交叉污染影響最大的活性物質，因此本驗證方案主要針對膠囊填充機上的主藥殘留進行限度確認。5.2.2根據(jù)(gnj)設備外觀確認，本設備清洗驗證的關鍵部位為藥粉料斗內壁、模具?？?、計量粉盤、計量針、下料管等，殘留取樣將主要在這些部位完成。5.3 設備(shbi)表面外觀檢查每批進行殘留限度取樣前應先進行設備表面(biomin)目視檢查應無可見粉末或其他異物，將目視結果記錄在附件中。5.4 主藥殘留限度計算及取樣測試5.4.1 主藥接觸面積計算本計算主要針對可能將殘留物帶入長春瑞濱膠囊的部位，如藥粉料斗內壁、攪拌槳、計量粉盤、充填桿、刮粉器、

6、盛粉環(huán)、膠囊拆分鎖合系統(tǒng)、成品出料口等。藥粉料斗內壁表面積S1（cm2）： S1=(15x0.5)2x3.14x0.5+13x15+15x3.14x13+30 x3.14x30+(5x3.14+30 x3.14)x20 x0.5+5x3.14x23 = 88.3+195+612.3+2826+1099+361.1 = 5181.7cm2攪拌螺桿和支架外表面積S2（cm2）： S2= (4.7x0.5)2x3.14x2x11(2x0.5)2x3.14x2x11+(2x0.5)2x3.14+2x3.14x42+22.5x2.5+12.5x2.5+(8x0.5)2x3.14x2(4.7x0.5)2x

7、3.14 = 381.569+3.14+263.7+87.5+2517 = 674.8 cm2計量(jling)粉盤內表面積S3（cm2）： S3 =（28x0.5)2 x3.14+28x3.14x8.4 = 1354 cm2充填(chn tin)桿表面積S4（cm2）：S4 = (1x3.14x10.5+1.5x3.14x1.5x0.5+2.5x3.14x0.5)x42 = 1563.2 cm2輸送(sh sn)盤系統(tǒng)表面積S5（cm2）：S5 = (28x0.5)2x3.14(15x0.5)2x3.14+28x3.14x8.56+24x3.14x8.56+2x8.5x2+1x3.14x10

8、.5x7 = 945.6 cm2膠囊(jio nn)拆分鎖合系統(tǒng)模具內表面積S6（cm2）： S6 = 0.5x3.14x(1+2.8)x70 = 77.4 cm2成品(chngpn)出料口內表面積S7（cm2）： S7 = 12x15+8x12+8x8x2+2.5x7x2 = 439 cm2總接觸(jich)面積S（cm2）：S = S1+ S2+ S3+ S4+ S5+ S6+ S7= 5181.7+674.8+1354+1563.2+945.6+77.4+439 = 10235.7 cm25.4.2 主藥殘留量限度計算根據(jù)長春瑞濱膠囊的批生產(chǎn)量和單日口服劑量，假設本批的替莫唑胺殘留全部都

9、由接觸表面帶入下一批次的長春瑞濱膠囊生產(chǎn)，根據(jù)長春瑞濱膠囊的單日劑量的1/1000（許多藥物在1日服用量的1/10以下時不起作用；清潔工作的效果，即清潔后殘留物帶入下一個產(chǎn)品常用劑量內的可能性設置為上一產(chǎn)品劑量的1/10；在前兩項基礎上再增加的安全系數(shù)1/10）和總的接觸面積，計算替莫唑胺主藥在接觸表面上容許的殘留量。其中長春瑞濱膠囊的每批生產(chǎn)量為4Kg（A），單個膠囊的原輔料重量為384.4mg(B)，長春瑞濱膠囊暫定單日口服劑量以長春瑞濱計為20mg(C)。 A x C 4x106 x 20單位(dnwi)殘留量mg/cm2 = = B X S 384.4 x 1000 x 10235.7

10、 = 0.02 mg/cm2 5.4.3 取樣(qyng)及測試5.4.3.1取樣(qyng)方法擦拭法在設備清潔干燥后進行，取樣部位為藥粉料斗內表面和計量盤，連續(xù)進行3批。a.每個點的采集面積為100cm2，在料斗內表面和計量盤各取1個點；b.使用經(jīng)過處理的紗布，在采集面上來回擦拭10次，然后用紗布的另一面在同一采集面再來回擦拭10次，但移動方向與前次移動方向垂直；c.擦拭后的紗布，放置在已經(jīng)經(jīng)過清潔處理的容器內。5.4.3.2 測試 將采集樣品的擦拭紗布放入50mL容量的離心管后，正確施加規(guī)定量的提取用溶媒（移動相等），使用超聲波超聲至少2分鐘進行提取，采用高效液相進行含量測定。5.4.3

11、.3接受標準測試的結果應低于5.3.2中計算的主藥殘留限度，將測試結果記錄在附件1中，并在驗證報告中附上檢驗記錄。5.4.4 與其他品種非接觸面主藥殘留測試及取樣 對于不會進入下批產(chǎn)品的設備表面殘留本方案也將進行殘留測試，每個點的采集面積為100cm2，對充填平臺和銅盤分別進行取樣測試，取樣測試方法方法同主藥接觸面取樣（5.3.3），接受標準為100PPM。將測試結果記錄在附件1中，并在驗證報告中附上檢驗記錄。5.5 微生物取樣及測試5.5.1取樣方法擦拭法從清洗后的機器表面取樣，為棉簽擦拭法，連續(xù)進行3批。a.每個采集面積為25cm2(5cmx5cm)。b.用無菌0.9%氯化鈉溶液浸濕棉棒1

12、根，在25cm2采集面上來回拭取5次后，然后用另1根同樣處理的新棉棒在同一采集面再來回擦拭5次，但移動方向與前次移動方向垂直。c.擦拭(csh)后的棉棒放置在約30ml無菌0.9%氯化鈉溶液中，收集溶液進行(jnxng)至少1分鐘攪拌作為(zuwi)供試液，采用薄膜過濾法測試。d.每批針對每種微生物的取樣點數(shù)均為3個，分別在藥粉料斗內壁、粉盤、充填平臺進行取樣。5.5.2 接受標準 將測試結果記錄在附件1中，并測試記錄附在驗證報告中。微生物標準細菌數(shù)250cfu/25cm2霉菌、酵母菌25cfu/25cm2大腸桿菌沒有檢出 6 驗證結果判定6.1目視檢查“不合格”，立即判定為“不合格”。6.2

13、主藥殘留量測試，計算出在下一產(chǎn)品中的容許混入量，以容許混入量為最終判定值：a如果在長春瑞濱膠囊中的容許混入量為“合格”，不論主藥成分殘留量的判定如何均判定為“合格”。b如果在長春瑞濱膠囊中的容許混入量為“不合格”，判定為“不合格”。6.3 微生物檢查“不合格”，立即判定為“不合格”。6.4 只有3批的測試殘留量及微生物合格，才能判定清洗方法合格。7結果評價和建議：驗證小組在驗證結束后，對驗證結果進行評價和建議，做出驗證結論，對驗證結果的評審應包括7.1驗證項目是否有遺漏，驗證記錄是否完整。7.2驗證實施過程中，對驗證方案，有無修改，修改原因。依據(jù)是否經(jīng)達批準。7.3驗證試驗結果是否符合標準，要求。偏差及對偏差的說明是否合理，是否需要進一步補充實施。8再驗證周期清洗驗證的再驗證周期暫定為3年，后續(xù)可以根據(jù)使用情況和日常監(jiān)控情形，擬定新的的驗證周期報驗證委員會審批。9