從腎科角度看ACEI的臨床應(yīng)用-PPT課件

1、從腎科的角度看ACEI(雷米普利)的臨床應(yīng)用北京協(xié)和醫(yī)院 腎內(nèi)科李 航1蛋白尿是2型糖尿病死亡的獨(dú)立危險因素2在lgA N病人中應(yīng)用低蛋白飲食加ACEI對于蛋白尿及腎功能不全的效果1975 1980 1985 19901512 9 6 3 0 0 2 610低蛋白飲食ACEI1/血漿肌苷酸(1000)蛋白尿(g/day)3CKD患者心血管疾病死亡風(fēng)險的增加在微量蛋白尿期即開始Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI). Am J Kidney Dis 2019 May;43(5 Suppl 1):S1-290.42019ESC/ESH

2、 高血壓指南強(qiáng)調(diào)對腎臟疾病的治療Mancia G et al. J Hypertens 2019; 25:1105-1187 只要存在有腎臟疾病的患者不論血壓水平的高低，患者都需要立即開始藥物治療5如何監(jiān)測患者腎臟情況的改變血尿 PK 蛋白尿微量白蛋白尿 PK 顯性白蛋白尿ACR（尿白蛋白/尿肌酐） PK 尿白蛋白排泄率尿總蛋白/尿肌酐 PK 24小時尿蛋白定量血肌酐 PK 腎圖 PK eGFR留24小時尿法 PK 公式法6內(nèi)容提要RAS參與腎臟病的發(fā)病機(jī)制ACEI延緩腎損害的作用機(jī)制組織型ACEI對腎臟的作用ACEI在腎病中的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)ACEI與非糖尿病腎病ACEI與高血壓腎病ACEI對心

3、血管高?；颊叩哪I臟保護(hù)ACEI與ARB聯(lián)合治療7內(nèi)容提要RAS參與腎臟病的發(fā)病機(jī)制ACEI延緩腎損害的作用機(jī)制組織型ACEI對腎臟的作用ACEI在腎病中的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)ACEI與非糖尿病腎病ACEI與高血壓腎病ACEI對心血管高?；颊叩哪I臟保護(hù)ACEI與ARB聯(lián)合治療8M 浸潤和激活血管緊張素二 II蛋白尿 Cytokineprouction TGF- and ECM Pgc Endothelial and mesangial cell exposure to shear stress/stretch炎癥 PAI-1 醛固酮 ECM 退化 腎小管間質(zhì)纖維化 ECM 聚集小球細(xì)胞的直接損傷RAS參

4、與腎臟病的發(fā)病機(jī)制9ACEI的腎內(nèi)效應(yīng)腎小球包曼氏囊入球小動脈出球小動脈腎小球內(nèi)壓下降白蛋白排泄率下降入球小動脈阻力下降出球小動脈阻力上升腎小球毛細(xì)血管內(nèi)壓升高系統(tǒng)血壓正?；蛏?/6腎切除腎臟血液動力學(xué)改變RAS參與腎臟病的發(fā)病機(jī)制10組織RAS對腎臟的作用腎素血管緊張素系統(tǒng)（RAS)ACE的分布循環(huán)（血漿）局部（組織）急性和短期效應(yīng)心血管/腎臟平衡長期效應(yīng)局部“器官適應(yīng)”非腎臟依賴的活化11高度脂溶性，容易穿透到各種組織臟器可同時與組織ACE的兩個活性位點(diǎn)結(jié)合人內(nèi)皮細(xì)胞ACE結(jié)構(gòu)示意圖內(nèi)皮細(xì)胞胞漿細(xì)胞膜2個活性位點(diǎn)多肽鏈細(xì)胞外部分Soubrie F, Alhenc-Gelas R, et

5、al. Proc Natl Acad Sci 85, 9386-90 (1988) 雷米普利：組織特異性ACE抑制劑12雷米普利：組織特異性ACE抑制劑賴諾普利 依那普利 卡托普利 雷米普利雷米普利拉依那普利拉卡托普利脂溶性酶結(jié)和力組織親和力組織ACE抑制酶結(jié)合力臟器保護(hù)13內(nèi)容提要RAS參與腎臟病的發(fā)病機(jī)制ACEI延緩腎損害的作用機(jī)制組織型ACEI對腎臟的作用ACEI在腎病中的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)ACEI與非糖尿病腎病ACEI對心血管高?；颊叩哪I臟保護(hù)ACEI與ARB聯(lián)合治療14ACEI與非糖尿病腎病ACEI保護(hù)非糖尿病患者腎臟里程碑試驗研究藥物劑量P值持續(xù)時間REIN雷米普利5-10mg/qdP=

6、0.033.5年AIPRI貝那普利10-40mg/qdP0.0013年15REIN (雷米普利治療腎病療效研究) “評估雷米普利對蛋白尿性、非糖尿病性腎病患者的腎小球濾過率下降和終末期腎衰風(fēng)險影響的隨機(jī)、安慰劑對照試驗” from the G.I.S.E.N. group (Gruppo Italiano di Studi Epidemiologici in Nefrologia).In Lancet 2019 ; 349 : 1857 - 6316目的 :比較雷米普利和安慰劑治療，對蛋白尿性、非糖尿病性腎病患者的腎小球濾過率下降（GFR）的影響以及24小時尿蛋白含量，終末期腎性事件加心血管事

7、件和死亡預(yù)先分層:- 分層 1 : 1.0 2.9 g/24 h (蛋白尿)- 分層 2 : 3.0 g/24 h (蛋白尿)REIN研究設(shè)計17設(shè)計 :隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照主要入選標(biāo)準(zhǔn):患有慢性腎病和持續(xù)蛋白尿的血壓正?；颊呋蚋哐獕夯颊咧饕K點(diǎn) :腎小球濾過率 (GFR)的降低 次要終點(diǎn) :蛋白尿程度基線血清肌酐升高1倍的時間或終末期腎病進(jìn)程 主要心血管并發(fā)癥 總體死亡率和心血管死亡率REIN研究設(shè)計18REIN 試驗設(shè)計入選病人 (n=352)分層 1:蛋白尿 1-2.9 g/day (n=186)分層 2:蛋白尿 3 g/day (n=166)隨機(jī) (n=166)雷米普利(n=78)安

8、慰劑 (n=88)進(jìn)行最終GFR分析的病人 (n=56) 進(jìn)行最終GFR分析的病人 (n=61) The GISEN Group. Lancet 2019;349:1857-1863.19REIN 分層 2 組結(jié)果p = 0.0001mean S.E.腎功能雷米普利常規(guī)治療p = 0.02生存率The GISEN Group. Lancet 2019;349:1857-1863.未到達(dá)聯(lián)合終點(diǎn)病人數(shù)隨訪（月）00.20.40.60.81Ramipril (n = 56)Conventional (n = 61)GFR decline (mL/1.73m2/min/month)20REIN 結(jié)論

9、對于蛋白尿性、慢性非糖尿病性腎病的患者，雷米普利能夠減慢腎功能衰竭的速度，而且具有良好安全性.在分層1組中，雷米普利可降低向終末期腎病、蛋白尿3 g/day進(jìn)展的風(fēng)險雷米普利對腎臟的保護(hù)作用不僅僅來自于降壓帶來的益處，提示可能有其他作用機(jī)制（非血壓依賴性）. 在分層2組中，雷米普利 :-延緩GFR的下降、降低血清肌酐升高1倍或向終末期腎病進(jìn)展的聯(lián)合風(fēng)險 (核心研究).-顯著改善對透析的需求 (隨訪研究).21MICRO HOPE(心臟后果預(yù)防評價中的微量蛋白尿, 心血管和腎臟預(yù)后)在糖尿病高危患者的常規(guī)治療中添加雷米普利和/VitE是否能夠降低腎臟和心血管事件發(fā)生率?22MICRO HOPE

10、設(shè)計研究設(shè)計 :HOPE子研究隨機(jī), 雙盲樣本數(shù) :3654 糖尿病患者*- 77 (在SECURE研究中使用雷米普利 2.5 mg/天)3577 糖尿病患者隨機(jī) :雷米普利 10 mg/day n = 1808安慰劑 (i.e. no ramipril) n = 1769Total n = 3577隨訪 :4.5年* 無蛋白尿/顯著腎病變、高血壓、高血鉀或其他嚴(yán)重腎病23MICRO HOPE 終點(diǎn) 腎臟終點(diǎn)基線為微量蛋白尿的患者顯著腎病變的發(fā)展基線無微量蛋白尿的患者微量蛋白尿的發(fā)展 心血管終點(diǎn)綜合（MI/中風(fēng)/心血管）死亡 (+ 單項分析)總死亡率血管重建穩(wěn)定型心絞痛/不穩(wěn)定型心絞痛（包含住

11、院）心衰 (包含住院）24Ramiprilp = 0.02Placebop = 0.001MICRO HOPE 腎臟終點(diǎn): 相對風(fēng)險率下降：顯著腎病變-24%, 綜合微血管事件-16 %平均白蛋白：肌酸酐隨訪（年）25MICRO HOPE 心血管終點(diǎn): 相對風(fēng)險降低. 綜合預(yù)后（心梗/中風(fēng)/CV死亡） - 25% . 單項終點(diǎn):- 心梗 - 22%, - 中風(fēng) - 33%, - CV 死亡 - 37%雷米普利安慰劑p = 0.0004-25%綜合心血管預(yù)后 單項心血管預(yù)后到達(dá)綜合終點(diǎn)（心梗/中風(fēng)/CV死亡）病人比例%26尿白蛋白排泄率的正常范圍測量方法定義試紙法24hr尿蛋白定量（mg）24h

12、r白蛋白尿定量（mg）定時留尿(AER) （g/min）次尿A/C(g/mg ;mg/mmol)尿白蛋白肌酐比率(ACR) 正常150302030（2.5）微量白蛋白尿300200300(25)27對于廣泛的老年糖尿病高?；颊?，雷米普利能顯著預(yù)防:微血管事件 (腎病，視網(wǎng)膜病變)主要心血管預(yù)后 (死亡，心梗、中風(fēng))血管重建、心衰.MICRO HOPE 總結(jié) 結(jié)論“雷米普利對于高危糖尿病患者有腎臟和血管保護(hù)作用”28持續(xù)單獨(dú)使用替米沙坦及與雷米普利聯(lián)合應(yīng)用的全球目標(biāo)試驗ONTARGET The ONgoing Telmisartan Alone and in combination with R

13、amipril Global Endpoint Trial29ONTARGET研究設(shè)計隨機(jī)、雙盲、多中心、平行對照研究分為3組，共入選25620例患者替米沙坦80mg入選病人數(shù)n=8542雷米普利10mg入選病人數(shù)n=8576替米沙坦80mg+雷米普利10mg組入選病人數(shù)n=8502隨訪時間：研究共隨訪了56個月研究終點(diǎn)：主要復(fù)合終點(diǎn)：心梗、卒中、心血管死亡和因心衰住院總事件；次要復(fù)合終點(diǎn)：HOPE研究的主要終點(diǎn)：心梗、卒中、心血管死亡The ONTARGET Investigators.N Engl J Med 2019;358:1547-5930聯(lián)合治療不優(yōu)于雷米普利單藥治療隨訪年Cumu

14、lative Hazard Rates0.00.050.100.150.200.2501234雷米普利替米沙坦+雷米普利# at Risk1年2年 3年4年雷米普利85768214783274737095聯(lián)合治療85028134774073777023The ONTARGET Investigators.N Engl J Med 2019;358:1547-5931提前終止研究的原因聯(lián)合治療vs.雷米普利雷米普利N=8576聯(lián)合治療N=8502聯(lián)合治療 vs. 雷米普利RR P低血壓1494062.750.0001昏厥15291.950.032咳嗽3603921.100.1885腹瀉12393

15、.280.0001血管性水腫25180.730.30腎損傷60941.580.0050所有終止研究的患者209924951.200.0001The ONTARGET Investigators.N Engl J Med 2019;358:1547-5932ACEI+ARB聯(lián)合治療在ONTARGET研究發(fā)布之前，CALM、COOPERATE等研究顯示，ACEI和ARB的聯(lián)合治療能夠更好的保護(hù)腎臟，減少蛋白尿。ONTARGET研究結(jié)果公布顯示，聯(lián)合治療并沒有帶來進(jìn)一步的益處，反而增加腎損傷、低血壓癥狀的發(fā)生。聯(lián)合治療在腎病中應(yīng)用的研究樣本量均較小，說服力有限，有待于今后在大樣本人群中進(jìn)一步探討。3

16、3Arch. Intern. Med. 200034優(yōu)化阻斷RAS制劑的治療35 2019歐洲高血壓指南和中國ACEI專家共識推薦：噻嗪類利尿劑ACE 抑制劑-阻滯劑血管緊張素受體拮抗劑鈣拮抗劑-阻滯劑ACEI + CCBACEI + 利尿劑降壓達(dá)標(biāo) ，降低長期心血管風(fēng)險聯(lián)合ACEI是優(yōu)選的降壓方案之一36增加劑量的原因為有效發(fā)揮腎臟保護(hù)效應(yīng)，ACEI需要用量大、時間久的原因：組織Ang濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于循環(huán)Ang濃度(腎組織約比血漿高60100倍）循環(huán)RAS僅發(fā)揮短時效應(yīng)，而組織RAS是發(fā)揮長時效應(yīng)37ACEI與ARB合用可能優(yōu)點(diǎn)ACEI加用ARB彌補(bǔ)對RAS的不完全抑制阻斷ACE與非ACE通路所

17、致的AngII形成阻斷組織RAAS刺激AT2受體醛固酮輕度下降對TGF-更明顯抑制38COOPERATE 研究： ACEI與ARB療效相似，聯(lián)合治療療效更顯著Nakao N et al Lancet 2019.361(9352):117-24高風(fēng)患者數(shù)：氯沙坦 89 88 84 79 65 59 41群多普利 86 85 83 75 72 63 53 聯(lián)合治療 88 87 86 83 76 73 610 6 12 18 24 30 36隨機(jī)化后時間（月）302520151050達(dá)到終點(diǎn)的比例（%）0 5 10 15 20 25 30 35 40隨機(jī)化時間（月）3210中位尿蛋白分泌（g/天）群

18、多普利（ACEI）氯沙坦（ARB）聯(lián)合治療（C）基線263 例血清肌酐為133-398 umol/l的非糖尿病患者，隨訪3年ESRD/血清肌酐倍增作為研究終點(diǎn)C=11% ACEI=23% ARB=23% 39Ontarget在ONTARGET試驗中，并未觀察到ARB聯(lián)合ACEI對各種觀察指標(biāo)具有顯著優(yōu)勢。雷米普利和替米沙坦聯(lián)合應(yīng)用雖然降壓作用更強(qiáng)，但終點(diǎn)事件發(fā)生率并未降低，且不良反應(yīng)發(fā)生率高，其中腎功能損害顯著增加。ARB聯(lián)合ACEI可能增強(qiáng)降壓作用，對腎小球血流動力學(xué)的影響較單藥治療更大，從而對腎小球濾過、腎臟對鉀離子的調(diào)節(jié)等都可能產(chǎn)生影響。在有全身血流動力學(xué)調(diào)節(jié)障礙的患者中，這些輕微變化都可能導(dǎo)致不良結(jié)果 40OntargetONTARGET試驗中聯(lián)合用藥組比單用ARB或ACEI組具有更顯著的降壓作用（2.4/1.4 mmHg）。一般來說，降壓是減少心血管事件的最關(guān)鍵前提。但在一些特殊情況下，不一定完全如此。在以高血壓表現(xiàn)為主的背景下，降壓理想與否當(dāng)然是最重要的。但如果血壓本身不是特別高，而在全身血管功能有嚴(yán)重障礙，腎功能已有較明顯的障礙等情況下，則降壓程度不一定是預(yù)后的唯一決定因素 41Ontarget在重視充分降壓的同時，還應(yīng)了解治療對象的具體情況，特別是了解這些患者心血管狀態(tài)對血壓調(diào)節(jié)的適應(yīng)能力等 如果患者