注射劑眼用制劑232頁課件

1、滅菌制劑與 無菌制劑藥劑教研室張娜本章要求1了解潔凈室的凈化標(biāo)準(zhǔn)、凈化室的設(shè)計以及空氣凈化技術(shù)、基本設(shè)備。2掌握滅菌與滅菌技術(shù)的原理、應(yīng)用及基本概念。3掌握冷凍干燥的基本原理及影響因素。4了解注射劑的分類、特點、質(zhì)量要求，常用溶劑和附加劑，常用設(shè)備。5掌握注射劑與滴眼劑的制備工藝過程及其基本理論、基本概念和常用術(shù)語。6掌握熱原的概念、性質(zhì)、組成、污染途徑及除去方法。第一節(jié) 概述注射劑是指藥物制成的供注入人體內(nèi)的滅菌溶液、乳濁液或混懸液，以及供臨用前配置成溶液或混懸液的無菌粉末或濃溶液。 一、滅菌制劑與無菌制劑的定義與分類1滅菌制劑：系指采用某一物理、化學(xué)方法殺滅或除去所有活的微生物繁殖體和芽孢

2、的一類藥物制劑。2無菌制劑：系指采用某一無菌操作方法或技術(shù)制備的不含任何活的微生物繁殖體和芽孢的一類藥物制劑。一、滅菌制劑與無菌制劑的定義與分類3種類：注射用制劑，如注射劑、輸液、注射粉針等； 眼用制劑，如滴眼劑、眼用膜劑、軟膏劑和凝膠劑等； 植入型制劑，如植入片等； 創(chuàng)面用制劑，如潰瘍、燒傷及外傷用溶液、軟膏劑和氣霧劑等； 手術(shù)用制劑，如止血海綿劑和骨蠟等二、滅菌與無菌技術(shù)藥劑學(xué)中滅菌的目的是既要除去或殺滅微生物，又要保證藥物的穩(wěn)定性、治療作用和用藥安全。滅菌是藥劑制備中一項重要的操作，對于注射劑、眼用制劑等無菌制劑更是不可缺少的環(huán)節(jié)。 滅菌法分類 （一）物理滅菌技術(shù)1. 干熱滅菌法 加熱主

3、要是破壞蛋白質(zhì)與核酸的氫鍵,導(dǎo)致蛋白質(zhì)變性或凝固、核酸破壞，酶失活，從而使微生物死亡。細(xì)菌的芽孢較繁殖體耐熱，因此滅菌應(yīng)以殺滅芽孢為標(biāo)準(zhǔn)。干熱滅菌法包括火焰滅菌法和干熱空氣滅菌法兩種。（1）火焰滅菌法 直接在火焰中灼燒的滅菌方法。將滅菌物品通過火焰34次，每次20秒以上。（2）干熱空氣滅菌法 在高溫干熱空氣中進行滅菌的方法。干燥狀態(tài)下微生物有較強的耐熱性，需高溫長時間才能達到滅菌目的。中國藥典2000年版規(guī)定的干熱滅菌條件為1601702h以上，1701801h以上，250 45min以上。干熱滅菌法的比較 2.濕熱滅菌法采用高溫飽和水蒸氣或沸水或流通蒸汽進行滅菌的方法。由于蒸氣潛熱大，穿透力

4、強，因此滅菌效率高，滅菌溫度低，時間短。（1）熱壓滅菌法 采用大于常壓的飽和水蒸氣殺滅微生物的方法。為熱力滅菌中最有效，用途最廣泛的方法。滅菌條件為：115.5（67Kpa），30min；121.5（97Kpa），20min；126.5（139Kpa），15min。在規(guī)定的時間和溫度內(nèi)對細(xì)菌的繁殖體和芽孢有效。影響濕熱滅菌的因素：微生物種類、發(fā)育階段和數(shù)量 蒸汽性質(zhì) 注射液的性質(zhì)和滅菌時間 其它：細(xì)菌的耐熱性也受注射液pH的影響，一般處于中性藥液中耐熱性最大，堿性藥液次之，酸性不利于微生物生長；一些注射液中含有營養(yǎng)物質(zhì)，如糖類、蛋白質(zhì)等，對微生物可能具有保護作用，增強其耐熱性。 （2）流通蒸汽

5、滅菌及煮沸滅菌法流通蒸汽滅菌法是在不密閉的容器內(nèi)，用 100流通蒸汽滅菌的方法。煮沸滅菌法是把滅菌物品放入沸水中煮沸滅菌的方法。一般滅菌時間為3060min 。不能保證殺滅所有的芽孢，因此必要時應(yīng)加入適當(dāng)?shù)囊志鷦１痉ㄒ话阌糜谙净虿荒透邿嶂苿┑臏缇?。?）低溫間歇滅菌法將滅菌的制劑或藥品，用6080加熱1h，將其中的細(xì)菌繁殖體殺死，然后室溫放置24h，讓其中的芽孢發(fā)育成繁殖體，再次加熱滅菌，如此加熱和放置操作連續(xù)進行35次，至全部芽孢消滅為止。此法適用于必須加熱滅菌又不耐高熱的制劑或藥品。應(yīng)用本法滅菌的制劑或藥品，必要時可加入適當(dāng)?shù)囊志鷦?，以提高滅菌效力?濕熱滅菌法的比較 3濾過滅菌法濾過

6、滅菌法是指用濾過方法除去微生物的方法，是一種機械除菌法。一般選用孔徑0.22m或0.3m的微孔薄膜濾器或G6號垂熔玻璃漏斗。主要適用于對熱不穩(wěn)定的藥液、氣體、水等的滅菌。 4射線滅菌法（1）紫外線滅菌法 是指用紫外線照射滅菌的方法。用于滅菌的紫外線波長為200300nm，最強為254nm。紫外線直線傳播，較易穿透清潔空氣或潔凈的水，故僅適用于空氣或表面滅菌。4射線滅菌法（2）輻射滅菌法 輻射滅菌是指用射線滅菌的方法。射線通?？捎?0Co產(chǎn)生。滅菌劑量一般為2.5104Gy。適用于熱敏物料和制劑，如維生素、抗生素、激素、生物制品、中藥材和中藥制劑、藥用包裝材料和高分子材料。4射線滅菌法（3）微波

7、滅菌法 是指用微波照射后產(chǎn)生的熱能殺滅微生物的方法。微波是指頻率300MHz300kMHz的電磁波。適用于液體和固體物料。射線滅菌法的比較 （二）化學(xué)滅菌法本法是指用化學(xué)藥品直接作用于微生物而將其殺死的方法?；瘜W(xué)殺菌劑僅對細(xì)菌繁殖體有效，不能殺滅芽孢。化學(xué)殺菌劑的效果除與其本身的性質(zhì)有關(guān)外，還與微生物的種類及數(shù)量、物體表面的光滑程度或多孔性有關(guān)。 1.氣體滅菌法制藥工業(yè)上用的殺菌氣體，多用環(huán)氧乙烷。環(huán)氧乙烷的殺菌作用是基于其烷化劑的性質(zhì)，使菌體蛋白的-COOH，-NH2，-SH，-OH中的H被-CH2-CH2-OH所置換，對細(xì)菌代謝產(chǎn)生不可逆的損害。環(huán)氧乙烷可用于塑料容器、對熱敏感的固體藥物、

8、紙或塑料包裝的藥物、橡膠制品、注射筒及注射針頭等的滅菌 環(huán)氧乙烷具可燃性，當(dāng)與空氣混合，空氣含量達3.0%（V/V）時即可發(fā)生爆炸。因此，一般用12%的環(huán)氧乙烷與88%氟氯烷烴的混合氣或10%環(huán)氧乙烷與90%二氧化碳混合氣。保持一定時間后，抽真空排除環(huán)氧乙烷，然后通無菌空氣完全排除環(huán)氧乙烷。對操作室內(nèi)的滅菌，常用甲醛蒸氣。每立方米空間用40%甲醛溶液30ml，室內(nèi)相對濕度宜高，以增進甲醛的滅菌效果。 2.藥液消毒法常用的有0.1%0.2%新潔爾滅溶液，約2%苯酚或甲酚皂溶液，75%的酒精等。主要用于物體表面，包括無菌設(shè)備、無菌室的地面、墻面、臺面的消毒等。 （三）無菌操作法無菌操作法是整個操作

9、過程控制在無菌條件下進行的一種操作方法。無菌操作室或無菌操作所用的一切器具、材料及環(huán)境，均需采用適當(dāng)?shù)姆椒缇瑹o菌操作在無菌操作室或無菌操作柜內(nèi)進行。無菌操作室目前多采用層流空氣潔凈技術(shù)。1. 無菌操作室的滅菌無菌操作法制備的產(chǎn)品，最后一般不再滅菌，因此為防止操作過程中的污染，首先應(yīng)對無菌操作室進行滅菌?？捎谜魵庋簦⒔Y(jié)合紫外線滅菌的方法。室內(nèi)的用具、地面、墻面、臺面等，應(yīng)用藥液消毒法消毒。能用熱壓滅菌法或干熱滅菌法滅菌的用具盡量用熱壓滅菌法或干熱滅菌法滅菌。 2.無菌操作無菌操作的人員進入無菌操作室前要洗澡并換上無菌操作服。用具、設(shè)備等均應(yīng)嚴(yán)格滅菌。無菌操作法制備的產(chǎn)品，一般要加入抑菌劑

10、。小量無菌產(chǎn)品的制備，可采用層流潔凈工作臺，也可在無菌操作柜內(nèi)進行。（四）滅菌參數(shù)1.D值 微生物的殺滅速度符合一級過程，即：lgNt = lgN0 kt/2.303。式中，N0為原有微生物數(shù)；Nt為滅菌時間為t時殘存的微生物數(shù)；k為殺滅速度常數(shù)。LgNt對t作圖得一直線，D為該直線斜率的負(fù)倒數(shù)。D值的物理意義為在一定溫度下殺滅微生物90%或殘存率為10%時所需的滅菌時間。 2.Z值 在一定范圍內(nèi)（100138）lgD與溫度T之間呈直線關(guān)系 Z值為降低一個lgD值所需升高的溫度數(shù)。即滅菌時間減少到原來的1/10所需升高的溫度。3.F值 與F0值F值即整個滅菌過程效果相當(dāng)于T0溫度下F時間的滅菌

11、效果。F值用于干熱滅菌。F0值即把所有溫度下滅菌效果都轉(zhuǎn)化成121下滅菌的等效值。F0值只用于熱壓滅菌。三、空氣凈化技術(shù)（一）概述空氣凈化系指以創(chuàng)造潔凈空氣為目的的空氣調(diào)節(jié)措施。（二）潔凈室空氣凈化標(biāo)準(zhǔn)1含塵濃度：即單位體積空氣中所含粉塵的個數(shù)（計數(shù)濃度）或毫克量（重量濃度）。2凈化方法：（1） 一般凈化：以溫度、濕度為主要指標(biāo)的空氣調(diào)節(jié)，可采用初效過濾器。（2） 中等凈化：除對溫度、濕度有要求外，對含塵量和塵埃粒子也有一定的指標(biāo)?？刹捎贸?、中效二級過濾器。（3） 超凈凈化：除對溫度、濕度有要求外，對含塵量和塵埃粒子有嚴(yán)格要求，含塵量采用計數(shù)濃度。需采用初、中、高效三級過濾器。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理

12、規(guī)范中潔凈度標(biāo)準(zhǔn) （三）空氣凈化技術(shù)空氣濾過是空氣凈化的關(guān)鍵措施之一。1過濾方式 空氣濾過屬于介質(zhì)濾過，可分為表面濾過和深層濾過。（1）表面過濾：系指大于過濾介質(zhì)微孔的粒子被截留在介質(zhì)表面，使其與空氣得到分離的方法。常用的過濾介質(zhì)有醋酸纖維素、硝酸纖維素等微孔濾膜。（2）深層過濾：系指小于過濾介質(zhì)微孔的粒子被吸附在介質(zhì)內(nèi)部，使其與空氣得到分離。常用的過濾介質(zhì)有玻璃纖維、天然纖維、合成纖維、粒狀活性炭、發(fā)泡性濾材等?？諝鉃V過的機理：當(dāng)含有粉塵的空氣通過具有很多細(xì)孔的濾過介質(zhì)時，粉塵被孔壁吸附或截留而與空氣分離。其濾過機理復(fù)雜，主要有以下幾種：（1）攔截作用： 當(dāng)粒徑大于纖維間的間隙時塵粒被纖維截

13、留的作用。（2）吸附作用：小于過濾介質(zhì)微孔的粒子與纖維發(fā)生接觸被吸附，（2）吸附作用靜電作用 含塵氣流通過纖維時，由于摩擦產(chǎn)生靜電作用使塵粒沉積在纖維表面。分子間范德華力 塵粒與纖維分子間范德華力使塵粒截留在纖維表面。慣性作用 空氣通過纖維層的彎曲通道時，由于塵粒的慣性較大，可脫離彎曲流線與纖維碰撞而附著。慣性作用隨氣流速度及塵粒粒徑的增加而增大；擴散作用 塵粒隨空氣圍繞纖維表面作布朗運動時，因擴散作用使與纖維碰撞而附著。這一作用在塵粒較小，空氣流速低時更為明顯?？諝鉃V過的影響因素有： 粒徑大小 粒徑越大，慣性、攔截作用越大，粒徑越小，擴散作用越顯著。中間粒徑的濾過效率較低，因此常以中間粒徑的

14、粒子來檢查高效濾過器的效率。 濾過風(fēng)速 風(fēng)速越大，慣性作用強，但風(fēng)速過大，易將纖維表面附著的塵粒吹出，且風(fēng)速過大濾過的阻力增加；風(fēng)速小擴散作用強，能捕集小塵粒，濾過的阻力也小。 空氣濾過的影響因素有 介質(zhì)纖維直徑和密實性 纖維越細(xì)，越密實，則接觸面積越大，慣性作用與攔截作用越強，但濾過的阻力增加。附塵 隨著濾過的進行，在纖維表面沉積的塵?？稍黾訑r截效果，但塵粒有再次飛散的可能，因此需要定期清洗濾過介質(zhì)。 3空氣濾過器潔凈室的設(shè)計空氣濾過器 空氣濾過器往往以單元形式制成，即把濾材裝進金屬或木材框架內(nèi)組成一個單元濾過器。 氣流形式與潔凈度 高效濾過器的潔凈空氣氣流有層流式和亂流式。 層流是指空氣流

15、線平行，又稱平行流，常用于100級的潔凈區(qū)。層流有垂直層流和水平層流兩種。亂流是指空氣氣流具有不規(guī)則的運動軌跡，也稱紊流。這種流動，送風(fēng)口只占潔凈室斷面很小一部分，送入的潔凈空氣擴散到全室稀釋含塵空氣達到凈化目的，亂流只能達到10萬級潔凈度。 3空氣濾過器潔凈室的設(shè)計 局部凈化措施 潔凈室造價很高，而且無法徹底消除操作人員人為造成的污染，局部凈化措施可解決這一問題。如100級潔凈度的局部區(qū)域（潔凈操作臺）安裝在1萬級的潔凈室內(nèi)。對進入潔凈室的人與物的要求四、冷凍干燥技術(shù)（一）概述冷凍干燥是將含有大量水分的物料預(yù)先進行降溫，凍結(jié)成冰點以下的固體，在真空條件下使冰直接升華，以水蒸氣的形式除去，從而

16、得到干燥產(chǎn)品的技術(shù)。（二）冷凍干燥的原理冷凍干燥是將含有大量水分的物料（溶液或混懸液）先凍結(jié)至冰點以下（通常-10-40）成固體，然后在高真空條件下加熱，使水蒸氣直接升華而干燥。 第二節(jié) 注射劑一、注射劑的定義、分類注射劑是指藥物制成的供注入人體內(nèi)的滅菌溶液、乳濁液或混懸液，以及供臨用前配置成溶液或混懸液的無菌粉末或濃溶液。二、注射劑的特點注射劑是應(yīng)用最廣泛的劑型之一，具有以下特點： 藥效迅速、作用可靠 直接注入血管或組織，無吸收過程或吸收過程很短，無首過作用，劑量準(zhǔn)確，因而療效迅速可靠； 適用于不宜口服的藥物 不能通過消化道吸收、首過作用強烈、對消化道刺激性大等藥物均可制成注射劑；二、注射劑

17、的特點 適用于不能口服藥物的病人 ； 可發(fā)揮局部定位作用。缺點是： 使用不便；注射疼痛； 制造過程復(fù)雜。三、注射劑的給藥途徑常見的給藥途徑包括靜脈注射、肌內(nèi)注射、皮下注射、皮內(nèi)注射，動脈注射、脊椎腔注射、穴位注射、腹腔注射和關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射。 四、注射劑的質(zhì)量要求無菌無熱原澄明度安全性滲透壓pH穩(wěn)定性降壓物質(zhì)(安全)注射劑的分類 溶液型注射劑 可用水、油或其他非水溶劑為溶劑制成。 混懸型注射劑 可制成水或油的混懸液。此類注射劑有延長藥效作用，油性混懸液更具有這種作用。這一類注射劑一般僅供肌內(nèi)注射。 注射劑的分類乳濁型注射劑 油類或油溶性藥物可制成乳濁型注射劑。 注射用無菌粉末 亦稱粉針劑，為藥物的

18、無菌粉末或疏松的凍干塊狀物，臨用前加溶劑溶解或混懸后注射。 二、注射劑處方組分（一）注射用原料：注射劑必須采用注射用原料，必須符合藥典或國家藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。（二）注射用溶劑一、注射劑用水（一）注射劑用水 純化水 滅菌注射用水 制藥用水原水純化水 注射劑用水滅菌注射用水一、注射用水（二）注射劑用水的質(zhì)量要求（三）熱原定義-微生物的代謝產(chǎn)物、尸體。1、熱原的組成熱原=內(nèi)毒素=脂多糖、磷脂、蛋白質(zhì)（三）熱原2、熱原的性質(zhì)（1）耐熱性（2）濾過性（3）水溶性（4）不揮發(fā)性（5）強酸、堿、氧化劑、超聲波破壞（三）熱原3、污染熱原的途徑（1）從溶劑中帶入（2）容器、用具、管道、裝置（3）制備過程中污染（4）

19、輸液器（三）熱原4、熱原的除去方法（1）高溫法（2）酸堿法（3）吸附法（4）離子交換法（5）凝膠濾過法（6）反滲透法生產(chǎn)過程避免微生物的污染、繁殖（四）原水的處理處理方法：1、離子交換法 2、電滲析法 3、反滲透法（四）原水的處理1、離子交換法化學(xué)純度高：電阻率100萬cm 離子、氣體、部分微生物設(shè)備簡單節(jié)約能源成本低1、離子交換法陽離子交換樹脂：氫型RSO3- H+鈉型（穩(wěn)定）RSO3 - Na + 陰離子交換樹脂：氫氧型RN +（CH3）3OH-氯型（穩(wěn)定）RN +（CH3）3Cl-1、離子交換法處理原水的流程：陽床 脫氣塔（CO2）陰床混合床新樹脂：處理、轉(zhuǎn)型舊樹脂（老化）：再生-強酸、

20、堿2、電滲析法 成本更低化學(xué)純度不如離子交換法， 電阻率10萬cm 陰極陽離子膜淡水區(qū)陰離子膜陽極濃水區(qū)+濃水區(qū)3、反滲透法美國藥典 23版：注射用水中國：原水處理二級反滲透裝置：合格水（五）蒸餾法制備注射用水最經(jīng)典的方法1、蒸餾水器（1）塔式蒸餾水器 亭式（2）多效蒸餾水器 氣壓式1、蒸餾水器（1）塔式蒸餾水器耗能大、效率低，少用（2）多效蒸餾水器：高壓蒸氣加熱耗量低，產(chǎn)量高，質(zhì)量好（五）蒸餾法制備注射用水2、注射用水的收集、保存初餾液不要質(zhì)檢合格后收集防止微生物、微粒的再次污染80C以上密封保存12內(nèi)小時用完（六）制備注射用水的一般流程自來水過濾電滲析裝置離子交換樹脂多效蒸餾水機 注射用水

21、二、注射用油芝麻油、大豆油、茶油避光密閉貯存質(zhì)檢： 無異臭、無酸敗、色澤、澄明、 碘值、酸值、皂化值二、注射用油質(zhì)檢：碘值：不飽和鍵（易氧化）酸值：游離脂肪酸（酸敗）皂化值：游離脂肪酸+脂肪酸脂 （種類、純度）注射劑的溶劑、附加劑三、其他注射用溶劑： 乙醇、甘油、丙二醇四、注射劑的附加劑（三）注射劑主要附加劑 注射劑中除藥物和溶劑外，所加的其他物質(zhì)均稱為附加劑。主要目的是：增加藥物溶解度；增加藥物的化學(xué)和物理穩(wěn)定性；減輕注射時的疼痛；抑制微生物生長。 常用的附加劑 （1）pH調(diào)節(jié)劑 鹽酸、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、枸櫞酸緩沖液、酒石酸緩沖液和磷酸鹽緩沖液等。 （2）表面活性劑 聚山梨酯類（常用聚山梨

22、酯80）、聚氧乙烯蓖麻油、泊洛沙姆188、卵磷脂等，作為增溶、潤濕、乳化劑使用。 （3）助懸劑 PVP、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等，用于混懸型注射劑。常用的附加劑（4）延緩氧化的附加劑 抗氧劑常用亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉；螯合劑常用EDTA鈉鹽；惰性氣體常用二氧化碳或氮氣。 （5）等滲調(diào)節(jié)劑 常用氯化鈉、葡萄糖。 （6）局部止痛劑 苯甲醇、三氯叔丁醇、鹽酸普魯卡因、利多卡因。常用的附加劑（7）抑菌劑 用于多劑量注射劑及不經(jīng)滅菌的無菌操作制劑靜脈和脊椎注射的產(chǎn)品不得加抑菌劑一次用量超過5ml的注射液應(yīng)慎加常用苯酚、甲酚、氯甲酚、苯甲醇、三氯叔丁醇、硫柳汞等。常用的附加

23、劑（8）填充劑 冷凍干燥制品中，根據(jù)具體產(chǎn)品的需要可加入特定的穩(wěn)定劑、填充劑，如葡萄糖、乳糖、蔗糖、甘露醇。（9）蛋白類藥物保護劑 乳糖、蔗糖、麥芽糖、甘氨酸、人血清白蛋白。第三節(jié)、注射劑的制備注射劑的生產(chǎn)過程：原輔料的準(zhǔn)備配制灌封滅菌質(zhì)檢包裝注射劑的生產(chǎn)第三節(jié)、注射劑的制備注射劑的生產(chǎn)流程：4部分環(huán)境區(qū)域劃分： 生產(chǎn)區(qū)、控制區(qū)、潔凈區(qū)、無菌區(qū)第三節(jié)、注射劑的制備一、注射劑車間的設(shè)計、生產(chǎn)管理GMP，藥品質(zhì)量生產(chǎn)管理規(guī)范科學(xué)化、規(guī)范化、符合生產(chǎn)需要第三節(jié)、注射劑的制備（一）注射劑車間的設(shè)計要求1、位置的選擇：2、房間的布置： 人流、物流分開，緩沖間 潔凈度高的在中心位置3、內(nèi)部結(jié)構(gòu) 單高層、全

24、密閉、無窗、全部空調(diào)第三節(jié)、注射劑的制備（二）層流潔凈室、潔凈臺的應(yīng)用水針的灌封無菌粉針的分裝第三節(jié)、注射劑的制備（三）車間的生產(chǎn)管理1、潔凈室的管理： 人員、潔凈室的衛(wèi)生、溫度、濕度、2、工藝規(guī)程： 處方、工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、注意事項3、生產(chǎn)記錄： 真實、及時、完整、簽名第三節(jié)、注射劑的制備二、注射劑的容器、處理方法（一）容器的種類、式樣玻璃、塑料有頸安瓿、粉末安瓿無色、棕色易折安瓿（二）安瓿的質(zhì)量與注射劑的穩(wěn)定性高溫滅菌、長期貯存堿性藥物（磺胺嘧啶）-侵蝕玻璃 -小白點、脫片、混濁耐熱性差-爆裂清潔度差-澄明度不合格（二）安瓿的質(zhì)量與注射劑的穩(wěn)定性（1）無色、透明（2）膨脹系數(shù)低（3）物理強度

25、高（4）化學(xué)穩(wěn)定性高（5）熔點低（6）無氣泡、麻點、（三）安瓿的檢查物理檢查化學(xué)檢查試裝-混濁、沉淀、（四）安瓿的切割、圓口減少細(xì)玻璃屑的污染（五）安瓿的洗滌蒸瓶：灌水蒸煮灰塵、沙粒、玻璃表面的硅酸鹽水解、洗滌方法：（1）丟水洗滌法：三次， 5ml（2）加壓噴射氣水洗滌法（質(zhì)量高） 氣-水-氣-水 （4-8次），大安瓿 最后一遍：濾過的注射用水（五）安瓿的洗滌洗滌方法：（3）超聲洗滌（4）潔凈空氣吹洗法（5）密封安瓿（六）安瓿的干燥、滅菌干燥：120-140 C滅菌：180 C，90分鐘 無菌操作、低溫滅菌的安瓿 24小時內(nèi)使用三、注射劑的配制、過濾（一）注射液的配制1、原料的質(zhì)量要求、投料計

26、算符合藥典：注射原料標(biāo)準(zhǔn)小樣試制投料：兩人核對 結(jié)晶水，含量下降，三、注射劑的配制、過濾2、配制用具的選擇、處理夾層配液鍋：熱、冷清洗、滅菌三、注射劑的配制、過濾3、配制方法濃配法：雜質(zhì)多、過濾時間稀配法：原料質(zhì)量好新鮮注射用水 12h半成品檢測后、灌封三、注射劑的配制、過濾3、配制方法活性碳：吸附：熱原、色、藥物助濾：pH：酸性-吸附強，堿性-脫吸溫度：熱吸附快，冷吸附多三、注射劑的配制、過濾3、配制方法濃配法：原料+50%溶劑-加活性碳，調(diào)pH，加熱-放冷，濾過，加至足量，濾過三、注射劑的配制、過濾（二）注射液的濾過1、濾過機理、影響因素2、濾器的種類、選擇垂熔玻璃濾器、沙濾棒、微孔濾膜器

27、、板框壓濾器 三、注射劑的配制、過濾（二）注射液的濾過微孔濾膜：氣泡點、孔徑分布、流速鈦濾器：強度大、重量輕、濾速大三、注射劑的配制、過濾（二）注射液的濾過1、濾過裝置（1）高位靜壓濾過：質(zhì)量好、慢（2）減壓濾過（3）加壓濾過減壓濾過裝置 加壓濾過裝置 （二）注射液的濾過（2）減壓濾過設(shè)備簡單壓力不穩(wěn)，濾層松動，影響質(zhì)量3）加壓濾過設(shè)備復(fù)雜壓力穩(wěn)，質(zhì)量好，產(chǎn)量高正壓-無菌濾過四、注射液的灌封1、灌注藥液2、封口100級，灌立即封-減少污染四、注射液的灌封1、灌注藥液劑量準(zhǔn)確、藥液不粘瓶增加裝量：藥典2ml-2.15ml試灌四、注射液的灌封2、封口拉封、頂封不漏氣、頸端圓整光滑、無焦頭、尖頭、鼓

28、泡四、注射液的灌封2、封口（一）手工灌封：單向活塞（二）機械 ：灌封機單火焰法：雙火焰法：四、注射液的灌封（三）通氣問題N2CO2：不適合堿性藥物，易爆處理通氣-灌藥-通氣四、注射液的灌封（四）注射液生產(chǎn)聯(lián)動化潔凈度高，減少污染洗灌封聯(lián)動機示意圖 注射劑自動灌封機五、注射液的滅菌、檢漏（一）注射劑的滅菌滅菌效果-藥物穩(wěn)定性F0 8批號、色澤、品種不同， 不能一起滅菌配制-滅菌 12h五、注射液的滅菌、檢漏（一）檢漏污染、泄漏抽真空-顏料溶液六、注射液的質(zhì)量檢查（一）澄明度 白點、纖維、玻璃屑六、注射液的質(zhì)量檢查（二）熱原1、家兔法：與人一致對熱原的反應(yīng)2、鱟試驗法：變形細(xì)胞溶解物+內(nèi)毒素-凝聚

29、反應(yīng)操作簡單、靈敏度高（10倍） 特殊藥物（放射性、腫瘤抑制劑）六、注射液的質(zhì)量檢查（三）無菌檢查（四）降壓物質(zhì)的檢查七、注射液的印字、包裝輸液一、概述定義：靜脈滴注輸入體內(nèi)的大劑量注射劑，50ml。用量、給藥方式，不同質(zhì)量要求、生產(chǎn)工藝，不同一、概述（一）輸液的種類1、電解質(zhì)輸液2、營養(yǎng)3、膠體一、概述（二）輸液的質(zhì)量要求1、無菌2、無熱原3、澄明度4、等滲、偏等滲5、不加抑菌劑二、輸液的生產(chǎn)工藝（一）輸液車間的一般要求GMP二、輸液的生產(chǎn)工藝（二）輸液瓶-質(zhì)量要求、清潔處理玻璃瓶-透明硬質(zhì)中性玻璃塑料袋-重量輕、不易破損二、輸液的生產(chǎn)工藝（二）輸液瓶-質(zhì)量要求、清潔處理水洗：酸洗：舊瓶子堿

30、洗：新二、輸液的生產(chǎn)工藝橡膠塞-質(zhì)量要求、清潔處理質(zhì)量要求：混濁、白點、與藥液反應(yīng)、水堿水酸 水洗滅菌二、輸液的生產(chǎn)工藝隔離膜-質(zhì)量要求、清潔處理滌綸膜特點：乙醇浸泡 水洗二、輸液的生產(chǎn)工藝（三）輸液的配制與安瓿劑相似濃配法、加活性碳、不銹鋼夾層鍋二、輸液的生產(chǎn)工藝（四）輸液的濾過與安瓿劑相似加壓濾過常用濾器的比較 二、輸液的生產(chǎn)工藝（五）輸液的灌封藥液灌注、加膜、蓋橡膠塞、軋鋁蓋二、輸液的生產(chǎn)工藝（六）輸液的滅菌與安瓿劑相似配制-滅菌（ 4h）F0 8分鐘，12防爆炸：二、輸液的生產(chǎn)工藝（七）輸液的質(zhì)量檢查1、澄明度、微粒目檢、微孔濾膜濾過法2、熱原、無菌二、輸液的生產(chǎn)工藝（八）輸液的包裝標(biāo)

31、簽裝緊三、輸液存在的問題、解決方法（一）染菌減少生產(chǎn)過程中的污染（二）熱原反應(yīng)使用過程、生產(chǎn)過程三、輸液存在的問題、解決方法（三）澄明度、微粒問題1、工藝操作層流凈化空氣、微孔薄膜濾過、自動化2、橡膠塞、輸液容器質(zhì)量滌綸薄膜3、原、輔料：注射用三、輸液存在的問題、解決方法（一）染菌減少生產(chǎn)過程中的污染（二）熱原反應(yīng)使用過程、生產(chǎn)過程第五節(jié)、注射用無菌粉末 一、概述注射用無菌粉末俗稱粉針。在水溶液中不穩(wěn)定的藥物，如青霉素G、先鋒霉素類及一些醫(yī)用酶制劑（胰蛋白酶、輔酶A等）、血漿等生物制劑，可制成固態(tài)形式的注射劑，臨用前加溶劑溶解或混懸后注射。第五節(jié)、注射用無菌粉末根據(jù)生產(chǎn)工藝條件，注射用無菌粉末

32、分為兩類：注射用冷凍干燥產(chǎn)品是將藥物制成無菌水溶液，經(jīng)冷凍干燥法制得的粉末或疏松的凍干塊狀物，密封后得到的產(chǎn)品；用其他方法如滅菌溶液結(jié)晶法、噴霧干燥法等制得的無菌原料藥直接分裝密封后得到的產(chǎn)品，稱為注射用無菌分裝產(chǎn)品。二、注射用無菌分裝產(chǎn)品 1.流程和工藝注射用無菌分裝產(chǎn)品2.影響因素（1） 裝量差異（2） 澄明度（3） 無菌度第五節(jié)、注射用無菌粉末冷凍干燥的優(yōu)點：1、避免藥物熱分解2、產(chǎn)品質(zhì)地疏松3、含水量低，減少藥物水解4、污染少5、劑量準(zhǔn)確（二）冷凍干燥流程及工藝1.預(yù)凍 產(chǎn)品凍干前必須預(yù)凍。預(yù)凍溫度應(yīng)低于產(chǎn)品的低共熔點1020。一般在-45以下。預(yù)凍時間一般23h，部分產(chǎn)品時間更長。2

33、.升華干燥 升華干燥可采用一次升華法或反復(fù)預(yù)凍升華法。一次升華法是將產(chǎn)品置冷凍干燥機的干燥箱內(nèi)，預(yù)凍至產(chǎn)品的低共熔點1020，同時將冷凝器溫度下降至-45以下。啟動真空泵抽真空，真空度達13.33Kpa后，通過加熱系統(tǒng)緩緩升溫至-20，藥液中的水分升華。適用于低共熔點在-10-20，溶液濃度、粘度不大，裝量厚度在1015mm的情況。反復(fù)預(yù)凍升華法是指系統(tǒng)緩緩升溫至-20，維持3040min，然后再降至-45以下。如此反復(fù)，使產(chǎn)品結(jié)構(gòu)改變，由致密變得疏松，有利于水分升華。此法適用于某些低共熔點較低，或結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜、粘稠等難于凍干的產(chǎn)品。 3.再干燥 升華干燥完成以后，為盡可能除去水分，需進一步再

34、干燥。再干燥溫度根據(jù)產(chǎn)品性質(zhì)確定，如0、25等。再干燥一定時間后，凍干過程即告結(jié)束。4.密封 凍干結(jié)束后，應(yīng)立即密封。（三）常見問題及解決辦法在生產(chǎn)注射用凍干制品時，常出現(xiàn)的異?，F(xiàn)象是 ：1. 成品含水量偏高 液層過厚，升華干燥過程供熱不足蒸發(fā)量減少，真空度不夠，冷凝器溫度偏高等。2. 噴瓶 預(yù)凍不夠，產(chǎn)品預(yù)凍不結(jié)實；升華干燥過程供熱太快使局部過熱，部分產(chǎn)品熔化成液體。（三）常見問題及解決辦法3.凍干物外形不飽滿或凍干物萎縮成團粒狀 升華干燥過程中，開始形成的已干外殼結(jié)構(gòu)致密，升華的水蒸氣阻力太大，在外殼停留時間過長，使部分產(chǎn)品溶解，體積收縮。粘度大的產(chǎn)品易出現(xiàn)這方面問題。解決的辦法是加入凍干

35、填充劑如甘露醇、氯化鈉等或采用反復(fù)預(yù)凍升華法。第六節(jié)、眼用制劑眼用制劑（eye preparation）系指直接用于眼部發(fā)揮局部治療經(jīng)眼作用或部吸收進入體循環(huán)，發(fā)揮全身治療作用的藥物制劑?，F(xiàn)臨床應(yīng)用的劑型中以滴眼液為主,上市產(chǎn)品中62.4 %為溶液型, 8.7 %為混懸型；還有少量的軟膏劑,占17.4 %。第六節(jié)、眼用制劑滴眼液用藥后經(jīng)淚液沖刷或從鼻淚管流失,藥效維持短,生物利用度低(1 %10 %左右) 給藥頻繁；一般藥典規(guī)定給藥34 次/d ,但實際臨床應(yīng)用時可多達1020 次/d ,從而造成諸多的副作用。由于夜間給藥不便,使得藥理峰谷現(xiàn)象突出。目前應(yīng)用的劑型有滴眼液、眼膏劑、凝膠劑、眼用

36、脂質(zhì)體、眼用納米粒和眼用植入劑及眼用注射劑等。特別是眼用脂質(zhì)體、納米粒、凝膠劑的研究非常引人注目。一、眼粘膜給藥的特點（一）眼粘膜給藥的目的1局部治療作用：殺菌、消炎、收斂、縮瞳、麻醉或診斷。2全身治療作用：通過眼粘膜吸收發(fā)揮全身治療作用，如治療糖尿病、降血壓。 （二）藥物在眼部的吸收途徑1角膜吸收途徑大多數(shù)藥物眼部用藥的吸收途徑為角膜吸收，水溶性大的藥物不易透過角膜，脂溶性大的藥物比較容易透過角膜，但卻不易從角膜向眼的深層組織透過，所以在水和脂溶性介質(zhì)中均有一定溶解度的藥物，有利于藥物的角膜吸收。角膜吸收是眼局部用藥的主要吸收途徑。生物堿透過無損角膜原理示意圖 （二）藥物在眼部的吸收途徑2非

37、角膜吸收非角膜吸收的部位在角膜結(jié)膜處被局部毛細(xì)血管吸收進入體循環(huán)，非角膜吸收是眼用制劑發(fā)揮全身作用的主要吸收途徑。二、眼用制劑的質(zhì)量要求眼睛是一個比較嬌嫩的組織，所以對眼用制劑要求較多，特別是眼用注射劑。其質(zhì)量應(yīng)符合小劑量靜脈注射劑的質(zhì)量要求。三、滴眼劑滴眼劑（eye drops）系指直接用于眼部的無菌外用液體制劑。（一）滴眼劑的質(zhì)量要求滴眼劑雖然是外用制劑，但質(zhì)量類似注射劑。第六節(jié)、眼用制劑滴眼劑的質(zhì)量要求： 1、pH：5-9，眼耐受性、溶解度、穩(wěn)定性、藥效2、滲透壓：0.6-1.5% NaCl第七節(jié)、眼用制劑3、無菌：外傷-絕對無菌， 單劑量包裝， 不加抑菌劑無外傷：無致病菌、加抑菌劑第七

38、節(jié)、眼用制劑4、澄明度：較注射劑低，5、粘度：MC延長停留時間，增加藥效，減少刺激6、穩(wěn)定性滲透壓的計算滲透壓的單位：滲量、毫滲量滲透壓的大?。喝苜|(zhì)的質(zhì)點數(shù)目1mmol，NaCl = 2mosmCaCl2 = 3葡萄糖 = 1滲透壓的計算血漿（人體液）滲透壓 = 298mmol/L等滲：= 血漿的滲透壓例題：配1000ml（1L）等滲NaCl注射液， 需NaCl多少克？(1mmolNaCl = 2mosm ) 2( X 58.5) = 298 X 9g（0.9%）滲透壓的計算（四）注射劑的安全性、滲透壓的調(diào)節(jié)1、安全性： 毒性、溶血性、刺激性、疼痛性pH = 4-9（血液pH=7.4）酸堿中毒

39、、刺激性、疼痛性安全性、穩(wěn)定性、溶解度（四）注射劑的安全性、滲透壓的調(diào)節(jié)1、安全性： 毒性、溶血性、刺激性、疼痛性滲透壓 0.45%-2.7% （血漿0.9%NaCl）低滲注射液-紅細(xì)胞脹破-溶血高滲注射液-紅細(xì)胞萎縮-緩慢注射脊髓腔內(nèi)注射-必須等滲（四）注射劑的安全性、滲透壓的調(diào)節(jié)2、滲透壓調(diào)節(jié)：(1)冰點降低數(shù)據(jù)法: 血漿的冰點= 0.52 C溶液的冰點 = 0.52 C，與血漿等滲等滲調(diào)節(jié)劑凡與血漿和淚液具有相同滲透壓的溶液稱為等滲溶液。眼睛能耐受的滲透壓范圍相當(dāng)于0.6%2%的氯化鈉溶液，高滲溶液使組織干燥（因失去水分），低滲溶液使組織細(xì)胞脹大而有不適感，因此必須調(diào)節(jié)等滲。等滲調(diào)節(jié)方法 (1)冰點降低數(shù)據(jù)法: 例題：配100ml等滲NaCl溶液，需NaCl 多少？（1%NaCl，冰點= 0.58 C , 血漿冰點=