臨床藥理學(xué)課件：第二十四章抗菌藥物的合理應(yīng)用

1、第二十四章抗菌藥物的合理應(yīng)用第一節(jié) 概述一、 基本概念（一） 化療藥物、抗生素、抗菌藥物化療藥物抗微生物藥抗寄生蟲藥抗腫瘤藥抗細(xì)菌藥抗真菌藥抗病毒藥 化療藥物：能抑制或殺滅病原體的化學(xué)藥物；抗生素：自然界微生物的產(chǎn)物，能抑制和殺滅病原體;抗菌藥物：抗細(xì)菌和抗真菌藥。 抗菌藥物（二） 抗菌譜、抗菌活性、化療指數(shù)抗菌譜：指抗菌藥抑制或殺滅病原微生物的范圍。窄譜抗菌藥和廣譜抗菌藥?？咕钚裕褐杆幬镆种苹驓缂?xì)菌的能力。抑菌藥和殺菌藥?；熤笖?shù)：LD50/ED50，是衡量化療藥物臨床應(yīng)用價(jià)值和安全性評價(jià)的重要參數(shù)。（三） 藥敏試驗(yàn)藥敏試驗(yàn):測定抗菌藥物在體外對病原微生物抗菌作用的方法。最低抑菌濃度(M

2、IC)：藥物能夠抑制培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌生長的最低濃度；最低殺菌濃度(MBC)：藥物能夠殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌的最低濃度。藥物常用量時(shí)達(dá)到的平均血藥濃度超過MIC的5倍以上，為高度敏感；相當(dāng)于或略高于MIC為中度敏感；低于MIC為耐藥。（四） 抗生素后效應(yīng)和首次接觸效應(yīng) 抗生素后效應(yīng):將細(xì)菌暴露于濃度高于MIC的某種抗菌藥后，再去除培養(yǎng)基中的抗菌藥，在一定時(shí)間范圍內(nèi)(常以小時(shí)計(jì))細(xì)菌繁殖不能恢復(fù)正常。青霉素。首次接觸效應(yīng):抗菌藥物在初次接觸細(xì)菌時(shí)有強(qiáng)大的抗菌效應(yīng)，而持續(xù)接觸效應(yīng)并不加強(qiáng)，必須間隔一定的時(shí)間才會再次起效。氨基糖苷類。二、 抗菌藥物作用機(jī)制（一） 抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成：-內(nèi)酰胺類，萬古霉素類等。（

3、二） 影響細(xì)胞膜通透性：多烯類兩性霉素B等;氨基苷類。（四） 影響葉酸及核酸代謝：磺胺類、甲氧芐啶影響葉酸代謝；喹諾酮類抑制DNA回旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV;利福平抑制DNA依賴性RNA多聚酶。（三） 抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成：氯霉素、林可霉素類和大環(huán)內(nèi)酯類作用于50S亞基；四環(huán)素類和氨基糖苷作用于30S亞基。第二節(jié) 常用的抗菌藥物及藥理學(xué)特點(diǎn)一、-內(nèi)酰胺類 （一）青霉素類：天然青霉素；半合成青霉素耐酸青霉素、耐酶青霉素、廣譜青霉素、抗銅綠假單孢菌廣譜青霉素、抗G-菌青霉素。 （二）頭孢菌素類：第14代 （三）非典型-內(nèi)酰胺類：頭霉素類、碳青霉烯類、青霉烯類、 -內(nèi)酰胺酶抑制劑、 單環(huán)-內(nèi)酰胺類、氧頭

4、孢烯類（一）青霉素類1. 天然青霉素：青霉素G 2. 耐酸青霉素：青霉素V3. 耐酶青毒素：甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、雙氯西林、氟氯西林。4. 廣譜青霉素：氨芐西林、阿莫西林。5. 抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素：羧芐西林、哌拉西林、美洛西林、阿洛西林。6. 抗革蘭氏陰性菌青霉素：美西林。G球菌:A組溶血鏈球菌,肺炎球菌/草綠色鏈球菌，腸球菌G桿菌：白喉棒狀桿菌，破傷風(fēng)梭菌，炭疽桿菌，產(chǎn)氣莢膜梭狀芽胞桿菌李斯特菌病等其它：鼠咬熱小螺菌，螺旋體、放線菌天然青霉素抗菌譜:適應(yīng)癥:血流感染、腦膜炎、肺炎、咽炎、扁桃體炎、中耳炎、猩紅熱、丹毒/草綠色鏈球菌心內(nèi)膜炎、腸球菌性心內(nèi)膜炎；白喉，破傷風(fēng)，氣性壞

5、疽、炭疽，李斯特菌病 ；鼠咬熱；梅毒、雅司、回歸熱、鉤端螺旋體病;放線菌病 青霉素G注意事項(xiàng)1.對G桿菌無效； 2. 耐藥：金葡菌；腦膜炎球菌，淋球菌；肺炎球菌 3. po無效； 4.過敏：過敏性休克耐酸青霉素可以口服，用于輕癥感染青霉素V 雙氯西林(dicloxacillin) 氟氯西林(flucloxacillin) 氯唑西林(cloxacillin) 苯唑西林(oxacillin)耐酶青霉素可以口服，對產(chǎn)酶金葡菌有效，對MRSA無效。甲氧西林敏感金葡菌產(chǎn)酶金葡菌/耐藥金葡菌耐甲氧西林金葡菌MRSA廣譜青霉素阿莫西林、氨芐西林等 特點(diǎn)：耐酸、不耐酶、廣譜、對綠膿桿菌無效。適應(yīng)癥：呼吸道感染

6、、尿路感染、膽道感染、皮膚及軟組織感染、腦膜炎、血流感染、心內(nèi)膜炎等氨芐西林：腸球菌、李斯特菌感染首選阿莫西林：口服吸收比氨芐西林好；呼吸道感染，口腔厭氧菌感染，幽門螺桿菌感染（消化性潰瘍）抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素羧芐西林哌拉西林阿洛西林美洛西林特點(diǎn)：廣譜 、對綠膿桿菌有效 、不耐酸、不耐酶。適應(yīng)癥：腸桿菌科細(xì)菌及銅綠假單胞菌所致的呼吸道感染、尿路感染、膽道感染、腹腔感染、皮膚及軟組織感染等。美西林抗G-桿菌的青霉素特點(diǎn)：主要作用于G-桿菌，對腸桿菌科細(xì)菌作用較強(qiáng)。第一代：主要用于抗藥金葡菌感染。呼吸道，尿路感染，皮膚，軟組織感染。第二代：主要用于治療G性桿菌所致的呼吸道、膽道感染泌、菌血癥，

7、尿道感染。第三代：主要用于治療尿路感染以及危及生命的敗血癥、腦膜炎、骨髓炎、肺炎，綠膿桿菌等嚴(yán)重感染。第四代：廣譜、高效、高度穩(wěn)定。用于對第三代耐藥者。G+.G-;厭氧菌，銅綠假單孢菌；酶的穩(wěn)定性；藥動學(xué)特性；腎毒性頭孢噻肟：腸桿菌科，A、B組溶血性鏈球菌，肺炎球菌，金葡菌/綠膿桿菌,腸球菌，李斯特菌，脆弱類桿菌 ；腦脊液濃度高。頭孢曲松：腸桿菌科，流感桿菌，淋球菌，腦膜炎球菌；金葡菌，溶血性淋球菌，肺炎球菌/綠膿桿菌，脆弱類桿菌，腸球菌；半衰期長，8小時(shí)；腦脊液濃度高。頭孢他定：綠膿桿菌，腸桿菌科，肺炎球菌，淋球菌，腦膜炎球菌。頭孢哌酮：綠膿桿菌作用強(qiáng)，其他弱于頭孢噻肟；膽道濃度高。亞胺培南

8、+西司他丁帕尼培南+倍他米隆美洛培南、比阿培南碳青霉烯類（三）非典型-內(nèi)酰胺類抗菌譜廣：多數(shù)G、G的需氧菌、厭氧菌。包括耐藥金葡菌、綠膿桿菌 ?？咕?qiáng) ：高效，粒細(xì)胞缺乏病合并感染患者往往有效。 耐藥性少：對-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，與其他藥無交叉耐藥性。 不良反應(yīng)輕。不耐酸不能口服。 本身無明顯抗菌作用，但能抑制內(nèi)酰胺酶。 克拉維酸舒巴坦他唑巴坦-內(nèi)酰胺酶抑制劑奧格門?。喊⒛髁?克拉維酸泰門?。禾婵ㄎ髁?克拉維酸優(yōu)力新：氨芐西林+舒巴坦他唑西林：哌拉西林他唑巴坦氨曲南腸桿菌科細(xì)菌、銅綠假單胞菌/陽性菌和厭氧菌與青霉素類、頭孢菌素類交叉過敏少腎毒性低單環(huán)-內(nèi)酰胺類二、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類和萬古

9、霉素（一）大環(huán)內(nèi)酯類：紅霉素，羅紅霉素，克拉霉素和阿奇霉素。G+細(xì)菌，流感桿菌、百日咳桿菌、布魯斯菌等部分G-菌，多數(shù)厭氧菌，軍團(tuán)菌，空腸彎曲菌，肺炎支原體、衣原體，脲原體。主要的不良反應(yīng)為胃腸不適，紅霉素酯化物有肝臟毒性新大環(huán)內(nèi)酯類：對肺炎支原體、衣原體、軍團(tuán)菌作用強(qiáng)；半衰期長，胃腸反應(yīng)輕。 紅霉素t1/2為1.6 1.7h；羅紅霉素t1/2為 1214h；阿齊霉素t1/2為23d。林可霉素和克林霉素。G球菌、厭氧菌有效骨組織濃度高，骨髓炎為首選藥。嚴(yán)重的不良反應(yīng)為偽膜性腸炎（難辨梭菌）?？肆置顾氐奈?，抗菌活性，毒性，臨床療效均優(yōu)于林可霉素。（二） 林可霉素類（三）萬古霉素糖肽類抗生素，抑

10、制細(xì)胞壁合成耳毒性，腎毒性，變態(tài)反應(yīng)（紅人綜合癥）對G+菌作用強(qiáng)：MRSA、MRSE、腸球菌嚴(yán)重的G+菌感染：MRSA、MRSE、腸球菌，對-內(nèi)酰胺類抗生素過敏者；其他抗生素引起的偽膜性腸炎甲硝唑無效者。三、氨基苷類天然藥物： 鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素、西索米星 人工合成：妥布霉素、阿米卡星、奈替米星、小諾霉素抗菌作用1. 需氧G桿菌，靜止期殺菌藥。綠膿桿菌：妥布霉素、阿米卡星、 慶大霉素。 2. 金葡菌3. 對結(jié)核菌有效：鏈霉素、卡那霉素、阿 米卡星 各藥在常用劑量下抗菌活性大致相同。鏈霉素：兔熱?。皇笠?，布氏桿菌病（四環(huán)素合用）；結(jié)核慶大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星、異帕米星、小諾

11、米星、依替米星：葡萄球菌屬，耐藥金葡菌；G-b，腸桿菌科、綠膿桿菌。臨床應(yīng)用體內(nèi)過程po難吸收（1%） t1/2為23h，每日要給24次藥 嚴(yán)重腎功能不良時(shí)t1/2為35150h主要分布在細(xì)胞外液，組織細(xì)胞內(nèi)含量較低 ，不易透過血腦屏障。90以原形從腎臟排泄，治療泌尿道感染好，堿化小便抗菌作用加強(qiáng)不良反應(yīng)耳毒性：前庭、耳蝸避免與萬古霉素、呋塞米/苯海拉明等藥合用。注意家族易感性：鏈霉素;注意先兆；檢查高頻音聽電圖、眼震顫電圖根據(jù)腎功能調(diào)整劑量，監(jiān)測血藥濃度腎毒性: 年老、劑量過高以及合用兩性霉素B、桿菌肽、頭孢噻吩、環(huán)絲氨酸、多粘菌素B或萬古霉素可增加腎毒性的發(fā)生。神經(jīng)肌肉阻斷作用:鈣劑、新斯

12、的明；肌松藥、重癥肌無力。過敏反應(yīng):鏈霉素四、四環(huán)素類及氯霉素（一）四環(huán)素：天然：四環(huán)素、土霉素 、金霉素半合成：多西環(huán)素、 米諾霉素 。適應(yīng)癥：1）立克次體?。喊哒顐㈨οx病、立克次體肺炎和Q 熱；2）支原體感染：支原體肺炎、脲原體尿道炎等；3）衣原體感染：肺炎衣原體肺炎、鸚鵡熱、性病淋巴肉芽腫、宮頸炎及沙眼衣原體感染等；4）回歸熱螺旋體所致的回歸熱；5）布魯菌?。ㄦ溍顾睾嫌茫?）霍亂；7）兔熱病；8）鼠疫。藥動學(xué)：口服吸收不完全、有限度、易受食物和含多價(jià)陽離子影響 ；分布廣泛，易沉淀于骨和牙組織、進(jìn)入胎兒循環(huán)和乳汁、不易進(jìn)入腦脊液 。不良反應(yīng)：二重感染；影響骨、牙生長的；孕婦肝臟損害。

13、 半合成四環(huán)素特點(diǎn)長效高效。多西環(huán)素（8-10小時(shí)）；米諾環(huán)素（13-20小時(shí)） 吸收不受食物影響。受離子的影響。多西環(huán)素大部分以結(jié)合或絡(luò)合的無活性代謝產(chǎn)物由糞便排泄，故對腸道菌群無影響，腎功能不全時(shí)仍可使用。抗菌活性強(qiáng)，對耐青霉素、耐四環(huán)素的金葡菌。（二）氯霉素適應(yīng)癥：細(xì)菌性腦膜炎和腦膿腫；傷寒副傷寒；厭氧菌（脆弱擬桿菌）；Q 熱等立克次體感染。不良反應(yīng)：粒細(xì)胞、可逆性紅細(xì)胞、再障、急性循環(huán)衰竭（灰嬰綜合征）、二重感染 、過敏：皮疹，血管神經(jīng)性水腫、胃腸反應(yīng)。(一）喹諾酮類五、合成抗菌藥 一代：萘啶酸（1962）二代：吡哌酸（1974） 三代：氟喹諾酮類（1979） 諾氟沙星 、環(huán)丙沙星 、

14、氧氟沙星 、左氧氟沙星 、洛美沙星 、氟羅沙星、 司帕沙星 、莫西沙星 、吉米沙星 、加替沙星 、 帕珠沙星抗菌作用廣譜殺菌藥G+菌:肺炎鏈球菌、A 組溶血性鏈球菌G-菌:流感桿菌、腸桿菌科、肺炎桿菌、銅綠假單孢菌部分藥物對結(jié)核分技桿菌、軍團(tuán)菌、支原體及衣原體、厭氧菌有效。機(jī)制 （一）抑制細(xì)菌拓?fù)洚悩?gòu)酶1DNA回旋酶（DNA gyrase）： 喹諾酮類抗G-的重要靶點(diǎn) 2拓?fù)洚悩?gòu)酶IV（topoisomerase IV） 喹諾酮類抗G+的重要靶點(diǎn) （二）誘導(dǎo)DNA的錯(cuò)誤復(fù)制、抑制RNA和蛋白質(zhì)合成 抑制A亞基A：斷鏈、再連接B：交換，ATP水解口服F值：諾氟沙星30一50，環(huán)丙沙星50一74，

15、氧氟沙星、洛美沙星90。同服抗酸藥如A l 3+、Mg 2+、Ca 2+等導(dǎo)致喹諾酮藥物生物利用度下降。分布廣： Vd大，組織濃度高。淚腺、唾液腺、胃腸道、泌尿生殖系統(tǒng)和呼吸道的粘膜以及心、肺組織的濃度非常高。血藥峰濃度不高，一般在腦脊液中濃度不高。體內(nèi)消除：培氟沙星以肝清除為主；氧氟沙星、洛美沙星以腎清除為主；諾氟沙星、依諾沙星、環(huán)丙沙星、斯帕沙星則肝、腎消除均為重要途徑。腎功能減退時(shí)蓄積致中樞不良反應(yīng)加重。藥動學(xué)特性臨床應(yīng)用1.泌尿生殖系統(tǒng)感染：腸桿菌科細(xì)菌和銅綠假單胞菌等所致的尿路感染；細(xì)菌性前列腺炎和非淋菌性尿道炎以及宮頸炎.諾氟沙星生物利用度低，腸腔和尿路濃度高；大腸桿菌、淋球菌耐藥

16、。2.呼吸道感染：肺炎克雷伯菌、腸桿菌屬、假單胞菌屬等所致下呼吸道感染。肺炎鏈球菌和A 組溶血性鏈球菌所致的急性咽炎和扁桃體炎、中耳炎和鼻竇炎等，肺炎鏈球菌、支原體、衣原體等所致肺炎。左氧沙星、環(huán)丙沙星、莫西沙星。MRSA耐藥率高。3.傷寒沙門菌感染：首選。氧氟沙星、左氧沙星膽道濃度高。4.腸道感染:志賀菌屬、非傷寒沙門菌屬、副溶血弧菌等。5.腹腔、膽道感染及盆腔感染：需與甲硝唑等抗厭氧菌藥物合用。不良反應(yīng)1、胃腸反應(yīng) 2、神經(jīng)系統(tǒng)：頭痛、頭暈、失眠、偶爾抽搐（癲癇史者不宜用）3、過敏：藥疹、瘙癢、紅斑、光敏反應(yīng) (洛美沙星，培氟沙星、司氟沙星），應(yīng)避免陽光直射。過敏患者禁用。4、肝臟毒性：轉(zhuǎn)

17、氨酶升高 5、腎臟毒性6、幼年動物的關(guān)節(jié)軟骨有損害，孕（乳）婦、兒童不宜用(18 歲以下)。（二）磺胺類抗菌藥抗菌譜廣譜，慢效抑菌A組鏈球菌，肺炎鏈球菌，腦膜炎球菌，淋球菌，鼠疫耶氏菌，諾卡菌屬沙眼衣原體，瘧原蟲，卡氏肺孢子蟲，弓形蟲局部應(yīng)用藥物對綠膿桿菌有效支原體，立克次體，螺旋體無效谷氨酸 + 二氫葉酸合成酶 二氫葉酸還原酶 二氫蝶啶 二氫葉酸 四氫葉酸 +對氨苯甲酸 一碳單位（PABA) 核酸合成磺胺類甲氧芐啶（TMP)增強(qiáng)抗菌作用 擴(kuò)大抗菌譜 延緩耐藥性作用機(jī)制磺胺類藥物與甲氧芐啶合用：磺胺增效劑膿液、壞死組織、普魯卡因體內(nèi)過程腸道易吸收類：口服吸收完全；血漿蛋白結(jié)合率2595；肝臟乙

18、?；x或與葡萄糖醛酸結(jié)合。堿性尿中易溶解、乙酰化產(chǎn)物難溶解 1. 腎損害 易在尿中沉積 防治措施： 服等量NaHCO3，以增加溶解度 多飲水，加速排泄 2. 過敏反應(yīng) 3. 血液系統(tǒng)反應(yīng) ：抑制骨髓造血功能；特異質(zhì)反應(yīng)急性溶血 4. 其它 胃腸道反應(yīng)，CNS反應(yīng)，肝臟毒性不良反應(yīng)1.全身性感染短效 t1/224h 磺胺甲氧嘧啶(SMD) t1/2 3040 磺胺多辛 SDM t1/2 150200h中效10ht1/2 24h 磺胺嘧啶(SD)和磺胺甲惡唑(SMZ) SD 蛋白結(jié)合率低、腦脊液濃度高 SMZ 泌尿道、消化道 與甲氧芐啶合用 磺胺增效劑：甲氧芐啶TMP t1/211h 分類與常用

19、藥物全身性應(yīng)用：磺胺多辛與乙胺嘧啶合用 瘧疾預(yù)防和治療 耐氯喹蟲株中效 SD TMP； SMZ +TMP敏感G-致尿路感染和腸道感染肺孢子菌肺炎 免疫低下者小腸結(jié)腸炎耶爾森菌 食物中毒 嬰幼兒易感 胃腸道、關(guān)節(jié)炎、敗血癥嗜麥芽窄食單胞菌 條件致病菌 院內(nèi)呼吸道感染 對-內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類、喹諾酮類、碳青酶烯類耐藥 星形奴卡菌病 放線菌科 皮膚 呼吸道 免疫低下者2.腸道感染 柳氮磺吡啶(sulfasalazine) 抗菌：磺胺吡啶；5氨基水楊酸：抗炎、免疫抑制。治療非特異性結(jié)腸炎（潰瘍性結(jié)腸炎）。3.外用藥 磺胺嘧啶銀(SD-Ag)和磺胺米隆(SML) 燒傷、創(chuàng)傷伴綠膿桿菌感染 磺胺醋酰(S

20、A) 無刺激性、穿透力強(qiáng)，治療眼疾（三）呋喃類廣譜，綠膿桿菌無效；耐藥少；組織濃度低。1.呋喃妥因：尿路感染。大腸桿菌，葡萄球菌，鏈球菌。2.呋喃唑酮：腸道感染。痢疾、傷寒、霍亂、幽門螺桿菌胃竇炎。雙硫侖反應(yīng)。3.呋喃西林：局部應(yīng)用。大腸桿菌，金葡菌，鏈球菌（四）甲硝唑1抗滴蟲、抗阿米巴原蟲、抗賈第鞭毛蟲、抗厭氧菌作用。厭氧菌腦膜炎、幽門螺桿菌引起的消化性潰瘍、四環(huán)素致假膜性腸炎、與抗毒素合用治療破傷風(fēng)。2用藥期間和停藥一周內(nèi)，禁用含乙醇飲料（乙醛脫氫酶） 3孕婦禁用 第三節(jié) 抗菌藥物應(yīng)用的基本原則一、基本原則1.嚴(yán)格掌握抗菌藥物應(yīng)用指征，避免濫用。病毒感染、發(fā)熱原因不明、缺乏指征的預(yù)防和聯(lián)合

21、應(yīng)用2.根據(jù)病原菌和藥敏試驗(yàn)結(jié)果選用抗菌藥物。及時(shí)取樣送檢經(jīng)驗(yàn)治療：臨床診斷，病原體變遷，當(dāng)?shù)啬退幮员O(jiān)測病原學(xué)診斷和藥敏試驗(yàn)3.根據(jù)藥物的抗菌作用特點(diǎn)和藥代動力學(xué)特點(diǎn)選擇藥物。禁忌癥、組織分布4.制定適當(dāng)?shù)慕o藥方案。劑量：治療劑量范圍；重癥或難以進(jìn)入的部位；單純下尿路感染給藥途徑：口服，肌注，靜脈，局部次數(shù)：-內(nèi)酰胺類、紅霉素、克林霉素等時(shí)間依賴性抗菌藥，多次給藥/日；氟喹諾酮類和氨基糖苷類等濃度依賴性抗菌藥，單次給藥/日。療程：急性癥狀控制后35天；局部病灶；長療程。5.重視綜合性治療措施。6.加強(qiáng)對常見感染性疾病的病原菌及其耐藥性變遷的監(jiān)督。7.對抗菌藥物的使用實(shí)行分級管理制度。 二、特定

22、的人群及生理病理狀態(tài)新生兒：消除慢，避免毒性大的藥物；出生30d期間, 按日齡調(diào)整。老年人：殺菌藥；根據(jù)腎功能情況調(diào)整方案。避免： 氨基糖苷類、萬古霉素。孕婦：毒性低，無致畸作用：-內(nèi)酰胺類，大環(huán)內(nèi)酯類（紅霉素酯化物除外），磷霉素等。致畸或毒性較大的藥物：氨基苷類，四環(huán)素類，萬古霉素、磺胺類、氯霉素等。腎功能減退：藥動學(xué)特征的改變；藥物及代謝產(chǎn)物的毒性；對腎臟的毒性。腎功能減退的程度通常應(yīng)避免使用主要經(jīng)腎排泄而且對腎臟有損害的兩性霉素B、萬古霉素、環(huán)絲氨酸、氟胞嘧啶、氨基糖苷類和多粘菌素類等抗菌藥。肝功能減退：藥動學(xué)影響；毒性反應(yīng)。病因未查明的嚴(yán)重感染，免疫功能低下者并發(fā)嚴(yán)重感染；單一抗菌藥物

23、不能控制的嚴(yán)重感染如感染性心內(nèi)膜炎；-內(nèi)酰胺類氨基糖苷類多種細(xì)菌引起的混臺感染如腸穿孔引起的腹膜炎；較長期用藥細(xì)菌合可能產(chǎn)生耐藥者。結(jié)核病聯(lián)合用藥后毒性較強(qiáng)的藥物用量可以減少。兩性霉素B氟胞嘧啶 三、聯(lián) 合 應(yīng) 用指征無關(guān)，相加，協(xié)同和拮抗。第一類為繁殖期殺菌劑():青霉素類和頭孢菌素類等。第二類為靜止期殺菌劑():氨基糖苷類，喹諾酮類和多粘菌素類等。第三類為速效抑菌劑():四環(huán)素類、大環(huán)內(nèi)酯類和氯霉素等。第四類為慢效抑菌劑():磺胺類等。+ 協(xié)同 ；+ 相加或協(xié)同；+ 拮抗效果四、 耐藥性耐藥性產(chǎn)生的機(jī)制：（一） 產(chǎn)生滅活酶或鈍化酶：-內(nèi)酰胺酶；氨基糖苷類鈍化酶(包括乙酰轉(zhuǎn)移酶、磷酰轉(zhuǎn)移酶和核苷轉(zhuǎn)移酶三種) ；氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶；紅霉素酯化酶。（二）