藥物化學實驗：實驗三阿司匹林片劑的制備

1、1實驗三、 阿司匹林片劑的制備 濕法制粒壓片法Preparation of Aspirin Tablet 2一、目的和要求掌握濕法制粒壓片的工藝過程 .熟悉單沖壓片機的構造、使用方法；片劑質量的檢查方法.3二、基本概念和實驗原理片劑的概念與分類【片劑】：是現代藥物制劑中應用最為廣泛的重要劑型之一，是指藥物與輔料均勻混合后壓制而成的片狀固體制劑，形狀各異。4二、基本概念和實驗原理片劑的處方組成【處方基本組成】主藥賦形劑 ：(1)填充劑 （稀釋劑） (2)潤濕劑或粘合劑 (3)崩解劑 （內加/外加） (4)潤滑劑（助流劑） 其他：穩(wěn)定劑；著色劑；芳香劑；甜味劑，等。5傳統濕法制粒壓片的生產工藝過程

2、 如下：二、基本概念和實驗原理工藝流程6二、基本概念和實驗原理工藝流程壓片前的單元操作：【粉碎&過篩】制備片劑的藥物和輔料在使用前必須經過干燥，粉碎和過篩等處理，方可投料生產。為了保證藥物和輔料的混合均勻性以及適宜的溶出速度，藥物的結晶須粉碎成細粉，一般要求粉末細度在100目以上?！局茲耦w?！寇洸目赏ㄟ^適宜的篩網制成均勻的顆粒。過篩制得的顆粒一般要求較完整：如果顆粒中含細粉過多，說明粘合劑用量過少，若呈線條狀，則說明粘合劑用量過太多。這兩種情況制成的顆粒烘干后，往往出現太松或太硬的現象，都不符合壓片對顆粒的要求。粘合劑淀粉漿：常用濃度在10%左右，其制備有沖漿法、煮漿法（）。7二、基本概念和實

3、驗原理工藝流程壓片前的單元操作：【干燥】制好的濕顆粒應盡快干燥，干燥的溫度由物料的性質而定，一般為5060，對濕熱穩(wěn)定者，干燥溫度可適當提高?！菊Ｅc總混】濕顆粒干燥后，需過篩整粒以便將粘結成塊的顆粒散開，同時加入潤滑劑和需外加法加入的崩解劑并與顆?；靹?。整粒用篩的孔徑與制粒時所用篩孔相同或略小（常用1216目）?！酒氐挠嬎恪繅浩氨仨殞Ω深w粒及粉末的混合物進行含量測定，然后根據顆粒所含主藥的量計算片重：干 顆 粒8二、基本概念和實驗原理工藝流程手工濕法制粒(擠壓過篩)技術:關鍵步驟是制軟材（捏合）。在制軟材過程中的 關鍵是選擇適宜粘合劑&適宜用量。軟材質量以“輕握成團，輕壓即散”為準則。1

4、2349二、基本概念和實驗原理工藝流程濕法擠出/ 滾圓制粒 技術10二、基本概念和實驗原理壓片機的結構單沖主要結構及作用： 加料器加料斗、飼料器; 壓縮部件上、下沖和模圈; 各種調節(jié)器壓力調節(jié)器、片重調節(jié)器、推片調節(jié)器.11二、基本概念和實驗原理片劑的質量檢查(主要)項目及方法1重量差異檢查法取藥片20片，精密稱定總重量，求得平均片重后，再分別精密稱定各片的重量。每片重量與平均片重相比較（凡無含量測定的片劑，每片重量應與標示片重比較）超出重量差異限度的藥片不得多于2片，并不得有1片超出限度1倍。2脆碎度檢查法：片重為0.65g或以下者取若干片使其總重量約為6.5g；用吹風機吹去脫落的粉末，精密

5、稱重,置脆碎度測定儀圓筒中，轉動100次。取出吹去粉末，精密稱重；減失重量不得超過1%，且不得檢出斷裂、龜裂及粉碎的片。3崩解時間檢查法：（教材附錄P265)一般壓制片為15min4硬度檢查法：（教材附錄P485)12三、實驗內容 1、【處方】2、【制備】 (崩解劑內加法)10%淀粉漿的制備：將0.2g枸椽酸(或酒石酸)溶于約30ml蒸餾水中，再加入淀粉約3g分散均勻，加熱糊化，制成10%淀粉漿。 制顆粒：取已研磨粉碎過篩(100目) 的乙酰水楊酸20g與淀粉6g混合均勻,加適量10%淀粉漿制軟材，過14目篩制粒，將濕顆粒于烘箱4060干燥(15min時翻動一次)。14目篩整粒并與滑石粉(用量

6、為干顆粒重量的4%)混勻，即可壓片。組 分重量作用分析對乙酰氨基酚（細粉）20 g主 藥 淀 粉（干）6 g 枸 椽 酸 /酒石酸 適量 10% 淀粉漿適量 滑 石 粉 適量 共制 70片13三、實驗內容3、【質量檢查】片重差異：7.5%.硬度（手工檢查法）：取一藥片置于中指、食指間，以拇指用適當壓力壓片，不應立即碎裂為兩半以上的碎塊。脆碎度：1.0%.崩解時間：15min) ；削溢時要左手固定，右手平切。四、操作注意事項33五、實驗結果與討論1、記錄所制備的產品的外觀、性狀：2、寫出前述置換價&含藥栓所需基質的重量的完整計算過程： G= ？，W=？，M=？，f=？ 新處方所需基質的用量 X=

7、？3、成品含藥栓劑的各項質量檢查結果記錄于下表（寫出評價過程）：重量差異（是否合格）：融變時限（min）：產品顏色性狀O/W乳膏基質水凝膠基質阿司匹林栓34六、思考與作業(yè)題分析軟膏和凝膠基質中各組分的作用。你認為水溶性基質的軟膏和水性基質的凝膠有何區(qū)別？不同類型的軟膏基質的作用特點是什么？影響藥物從軟膏基質中釋放的因素有哪些？乳劑（乳濁液）和乳膏在處方組成上何異同？什么情況下需計算置換價？置換價的計算還有哪些方法？熱熔法制備阿司匹林栓的制備操作中應注意哪些事項？35三、實驗內容（選作）W/O型乳劑基質的制備1、處方 單硬脂酸甘油脂 0.9g 蜂蠟0.5g 石蠟3.8g 硬脂酸0.7g 液體石蠟

8、20.5g 白凡士林3.4g 雙硬脂酸鋁0.5g 氫氧化鈣0.05g 尼泊金乙酯0.1g 蒸餾水20g W相：將氫氧化鈣、尼泊金乙酯加入到蒸餾水中，加熱至80 左右，攪拌溶解。O相：將前4種組分置于無水小燒杯中，水浴上熔化，再加入隨后的3種組分，加熱至80 左右?；旌希簩相慢慢加入同溫的O相中，邊加邊朝一個方向攪拌3分鐘，隨后移至室溫下繼續(xù)攪拌至乳白色半固體，即得。2、制備 36實驗五、明膠微球的制備乳化交聯法Preparation of Gelatin Microspheres by Emulsification-crosslinkage（以亞甲基藍為模型藥物）37一、目的和要求掌握制備微

9、球的乳化交聯原理、方法及常用輔料熟悉微球的質量檢測方法(性狀、流動性、粒徑及其分布)了解明膠的性質 38二、基本概念與實驗原理微球系指藥物溶解和（或）分散在高分子材料基質中，形成的骨架型微小球狀實體。其粒徑大小不等(1250 m)，其中粒徑在0.11 m之間的稱為亞微球，粒徑在100 nm以下的稱納米球。藥物制成微球后具有以下特點：緩釋性、物理栓塞性、淋巴導向性和靶向性及穩(wěn)定性提高。但微球在制劑過程中是一個中間體，先制備微球，之后可以根據需要制備各種劑型。制備微球的載體材料主要為高分子材料：如明膠、海藻酸鈉、聚乙二醇、血清蛋白、淀粉衍生物、纖維素衍生物、聚酯類(PLGA)等。明膠是非特異性蛋白

10、，價廉易得，固化后機械強度好，化學性質穩(wěn)定，遇水不溶脹，載藥量較大，是較好的微球材料之一。微球的制備方法很多，常見的有乳化分散法、凝聚法、聚合法等，可根據所需微球的粒度與釋藥性能及臨床給藥途徑不同選用。微球制備方法如下圖： 39二、基本概念與實驗原理【交聯固化法的基本原理】將藥物與適宜的高分子材料（如白蛋白或明膠溶液），通過機械乳化法制成一定大小的乳滴，然后加入交聯劑使之固化成粒。交聯固化是利用醛羰基與高分子中的氨基的交聯反應，常用的固化劑為甲醛or戊二醛。甲醛通常在水中以水合甲醛（HO-CH2OH）的形式存在，在弱堿性環(huán)境中，反應活性高，但易揮發(fā)，毒性大。戊二醛交聯可在中性環(huán)境中進行，但稍遜

11、于甲醛，常于藥物或工藝條件不適合甲醛的情況下使用（例如，由于氟尿嘧啶可與甲醛結合，故采用戊二醛作交聯劑制備微球）。 40二、基本概念與實驗原理乳化-交聯法制備明膠微球的原理示意圖：W相溶液(明膠+亞甲基藍+水)O相溶液(液體石蠟+Span80)滴入攪拌W/O 乳液 0 化學交聯劑pH89 攪拌 3 hS/O 混懸液2500rpm離心破乳 異丙醇洗滌干燥質檢W相溶液(明膠+亞甲基藍+水)O相溶液(液體石蠟+Span80)滴入攪拌W/O 乳液 0 化學交聯劑pH89 攪拌 3 hS/O 混懸液2500rpm離心破乳 異丙醇洗滌干燥質檢W相溶液(明膠+亞甲基藍+水)O相溶液(液體石蠟+Span80)

12、滴入攪拌W/O 乳液 0 化學交聯劑pH89 攪拌 3 hS/O 混懸液2500rpm離心破乳 異丙醇洗滌干燥質檢W相溶液(明膠+亞甲基藍+水)O相溶液(液體石蠟+Span80)滴入攪拌W/O 乳液 0 化學交聯劑pH89 攪拌 3 hS/O 混懸液2500rpm離心破乳 異丙醇洗滌干燥質檢W相溶液(明膠+亞甲基藍+水)O相溶液(液體石蠟+Span80)滴入攪拌W/O 乳液 0 化學交聯劑pH89 攪拌 3 hS/O 混懸液2500rpm離心破乳 異丙醇洗滌干燥質檢W相溶液(明膠+亞甲基藍+水)O相溶液(液體石蠟+Span80)滴入攪拌W/O 乳液 0 化學交聯劑pH89 攪拌 3 hS/O

13、混懸液2500rpm離心破乳 異丙醇洗滌干燥質檢W相溶液(明膠+亞甲基藍+水)O相溶液(液體石蠟+Span80)滴入攪拌W/O 乳液 0 化學交聯劑pH89 攪拌 3 hS/O 混懸液2500rpm離心破乳 異丙醇洗滌干燥質檢W相溶液(明膠+亞甲基藍+水)O相溶液(液體石蠟+Span80)滴入攪拌W/O 乳液 0 化學交聯劑pH89 攪拌 3 hS/O 混懸液2500rpm離心破乳 異丙醇洗滌干燥質檢W相溶液(明膠+亞甲基藍+水)O相溶液(液體石蠟+Span80)滴入攪拌W/O 乳液 0 化學交聯劑pH89 攪拌 3 hS/O 混懸液2500rpm離心破乳 異丙醇洗滌干燥質檢W相溶液(明膠+亞

14、甲基藍+水)O相溶液(液體石蠟+Span80)滴入攪拌W/O 乳液 0 化學交聯劑pH89 攪拌 3 hS/O 混懸液2500rpm離心破乳 異丙醇洗滌干燥質檢W相溶液(明膠+亞甲基藍+水)O相溶液(液體石蠟+Span80)滴入攪拌W/O 乳液 0 化學交聯劑pH89 攪拌 3 hS/O 混懸液2500rpm離心破乳 異丙醇洗滌干燥質檢W相溶液(明膠+亞甲基藍+水)O相溶液(液體石蠟+Span80)滴入攪拌W/O 乳液 0 化學交聯劑pH89 攪拌 3 hS/O 混懸液2500rpm離心破乳 異丙醇洗滌干燥質檢W相溶液(明膠+亞甲基藍+水)O相溶液(液體石蠟+Span80)滴入攪拌W/O 乳液

15、 0 化學交聯劑pH89 攪拌 3 hS/O 混懸液2500rpm離心破乳 異丙醇洗滌干燥質檢W相溶液(明膠+亞甲基藍+水)O相溶液(液體石蠟+Span80)滴入攪拌W/O 乳液 0 化學交聯劑pH89 攪拌 3 hS/O 混懸液2500rpm離心破乳 異丙醇洗滌干燥質檢W相溶液(明膠+亞甲基藍+水)O相溶液(液體石蠟+Span80)滴入攪拌W/O 乳液 0 化學交聯劑pH89 攪拌 3 hS/O 混懸液2500rpm離心破乳 異丙醇洗滌干燥質檢微球的質量評價項目:形態(tài)、粒徑及其分布的檢查 載藥量與包封率的檢查 釋藥速度的檢查 有害有機溶劑的限度檢查 突釋效應或滲漏率的檢查 符合有關制劑通則或

16、緩釋、控釋、遲釋制劑指導原則的要求 (具體參見藥典)41三、實驗內容1、【處方】亞甲基藍0.1g 主藥 明膠0.5g 成球材料 蒸餾水10ml 水相溶劑 液體石蠟20ml 油相 Span 800.5ml乳化劑 36%甲醛7.5ml 固化劑 異丙醇適量鉸鏈催化劑 NaOH適量 pH調節(jié)劑2、【制備】20%NaOH的配制：取NaOH4.0g溶于蒸餾水中，稀釋至20ml，密封。全班備用。明膠溶液的配制：稱取0.5 g明膠，加水適量浸泡溶脹后，5560加熱溶解，加水至5 mL，得濃度為10%的溶液，保溫備用?；瘜W交聯劑的配制：分別量取7.5ml 的36%甲醛和12.5ml的異丙醇,混勻?，F用現配！42

17、三、實驗內容亞甲基藍明膠微球的制備：稱取0.3 g亞甲藍于上述明膠溶液中攪拌溶解。將20 mL液狀石蠟與司盤80 0.5 mL(10 滴)混合均勻，在50 快速攪拌下將含藥明膠液滴入，乳化10 min后，鏡檢是否形成W/O乳劑，并注意記錄粒徑大小及粒度分布(拍照) 。隨后冰水浴中冷卻至04 ，并繼續(xù)攪拌5 min后加入化學交聯劑20 mL，用 20%NaOH調節(jié)pH至89，繼續(xù)攪拌交聯23 h。2500rpm下離心破乳，傾去上層液。沉淀物用異丙醇少量離心洗滌后，異丙醇混懸，抽濾，用異丙醇洗滌至無甲醛味，抽干，50 干燥，即得。黏連的微球明膠微球的制備過程43制備裝置的搭建明膠壓甲藍溶液滴制過程

18、冰浴攪拌過程44四、操作注意事項明膠要充分溶解至澄明，保溫過程不宜超過50 。整個乳化過程溫度也要控制在50左右（水浴鍋50即可），溫度不可過高，包括W、O兩相。整個交聯過程都要在冰浴下，控制在4以下。交聯劑要在調pH之前加，NaOH要緩慢加，約24滴，PH試紙變色緩慢不可過急。甲醛易揮發(fā)、有毒性，空氣要流通，試劑瓶要及時蓋嚴；現用現取。可選用磁力攪拌裝置或電動攪拌裝置。電動攪拌機一定要安裝牢固，高度和轉速調好后再運行（轉速控制在500800rpm）。乳化和固化過程要適當控制攪拌速度，已求得適當的粒度。乳化、固化過程（0.5h、1.0h、1.5. h）及最終結果均要觀察(光學顯微鏡)粒子的形態(tài)與粒徑(手繪或拍照)，比較前后變化（同一放大倍率下比較，如10*40）。 45五、實驗結果與結論1、觀察并繪制不同條件下微球的形態(tài)乳劑的形態(tài)：加入甲醛異丙醇固化0.5h、1.0h、1.5h后，微球的形態(tài)：微球成品（最終產品）的形態(tài)：2、微球成品的粒徑大小及其分