滅菌制劑與無菌制劑課件1

1、藥劑學(xué)Pharmaceutics廈門大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系 第三章 滅菌制劑與無菌制劑滅菌制劑與無菌制劑是指直接注射于體內(nèi)或直接用于創(chuàng)面、黏膜等的一類制劑。滅菌法是將所有微生物的繁殖體和芽胞殺滅或除去的方法或技術(shù)。無菌操作法是將制備過程控制在無菌環(huán)境下進(jìn)行操作的一種技術(shù)或控制技術(shù)。所謂的菌就是微生物，包括細(xì)菌、真菌、病毒等。微生物的種類不同、滅菌方法不同，滅菌效果也不同。第一節(jié) 概 述消毒（disinfection）是指采用物理和化學(xué)方法將病原微生物殺死的技術(shù)。防腐(antisepsis)系指用物理或化學(xué)方法抑制微生物的生長與繁殖的手段。藥劑學(xué)中采取滅菌措施的基本目的是既要除去或殺滅微生物，又要保證

2、藥物的穩(wěn)定性、治療作用及用藥安全。因此選擇滅菌方法時必須結(jié)合藥物的性質(zhì)加以全面考慮。故滅菌法的研究對保證產(chǎn)品質(zhì)量有著重要意義。一、滅菌制劑與無菌制劑滅菌制劑：系指采用某一物理、化學(xué)方法殺滅或除去所有活的微生物繁殖體和芽孢的一類藥物制劑。無菌制劑：系指采用某一無菌操作方法或技術(shù)制備的不含任何活的微生物繁殖體和芽孢的一類藥物制劑。無菌制劑包括：注射用制劑，眼用制劑；植入型制劑；創(chuàng)面用制劑；手術(shù)用制劑等。二、滅菌與無菌技術(shù)目的：殺滅或除去所有微生物繁殖體和芽孢，最大限度地提高藥物制劑的安全性，保護(hù)制劑的穩(wěn)定性，保證制劑的臨床療效。滅菌法的分類方法如下： 在制藥工業(yè)中常用且可靠的的滅菌方法為熱滅菌法。

3、本節(jié)重點(diǎn)介紹物理滅菌法，其它滅菌法簡略說明。 二、物理滅菌技術(shù) 1、熱滅菌法（thermal sterilization） 加熱可以破壞蛋白質(zhì)與核酸中的氫鍵，導(dǎo)致蛋白質(zhì)變性或凝固，核酸破壞，酶失去活性，致使微生物死亡。熱滅菌分為干熱滅菌和濕熱滅菌，滅菌所需熱量與滅菌量、滅菌時間、濕含量等有關(guān)。（1）干熱滅菌法 干熱滅菌法（dry heat sterilization） 有火焰滅菌法和干熱空氣滅菌法。1)火焰滅菌法 直接在火焰中燒灼滅菌的方法。滅菌迅速、可靠、簡便，適用于耐火焰材質(zhì)的物品，如金屬、玻璃及瓷器等用具的滅菌，不適用于藥品的滅菌。2)干熱空氣滅菌法 在高溫干熱空氣中滅菌的方法。由于干燥

4、狀態(tài)下微生物的耐熱性強(qiáng)，必須長時間受高熱的作用才能達(dá)到滅菌的目的。一般認(rèn)為繁殖性細(xì)菌在100以上干熱1h即可被殺死，而耐熱性細(xì)菌芽胞在140以上時才能使殺菌效率急劇增長。在180，滅菌2h或在260，滅菌45min對于細(xì)菌芽胞的殺菌能力如同繁殖體。 有關(guān)滅菌條件，有的藥典規(guī)定為135145滅菌需35h；160170滅菌需24h；180200滅菌需0.51h。這只是一般標(biāo)準(zhǔn)，必須通過實(shí)驗，在保證滅菌物品無損害的前提下指定完全滅菌的溫度與時間。此法適用于耐高溫的玻璃制品、金屬制品以及不允許濕氣穿透的油脂類和耐高溫的粉末化學(xué)藥品等。粉針的無菌瓶的干燥常采用干熱滅菌法。熱源經(jīng)250，30min，或20

5、0以上45min，可遭破壞。本法的缺點(diǎn)是穿透力弱，溫度不易均勻，而且滅菌溫度較高，滅菌時間較長，不適于橡膠、塑料及大部分藥品。 （2）濕熱滅菌法 濕熱滅菌法是在飽和蒸氣或沸水或流通蒸氣中進(jìn)行滅菌的方法。由于蒸氣潛熱大，穿透力強(qiáng)，容易使蛋白質(zhì)變性或凝固，所以滅菌效率比干熱滅菌法高。 1）熱壓滅菌法 用壓力大于常壓的飽和水蒸氣加熱殺滅微生物的方法。此法具有很強(qiáng)的滅菌效果，滅菌可靠，能殺滅所有細(xì)菌繁殖體和芽胞，是在制劑生產(chǎn)中應(yīng)用最廣泛的一種滅菌方法。熱壓滅菌所需的溫度（蒸氣表壓）與時間的關(guān)系如下：116(67kPa)，40min；121(97kPa)，30min；126(139kPa)，15min。

6、凡能耐高壓蒸氣的藥物制劑、玻璃容器、金屬容器、瓷器、橡膠塞、膜過濾器等均能采用此法。 影響濕熱滅菌的主要影響因素有：a微生物的種類與數(shù)量；b蒸汽性質(zhì)；c藥品性質(zhì)和滅菌時間；d其他臥式熱壓滅菌柜，是一種大型滅菌器，如圖所示，全部用堅固的合金制成，帶有夾套的滅菌柜內(nèi)備有帶軌道的格車，分為若干格。滅菌柜頂部裝有壓力表，指示滅菌柜室內(nèi)的壓力。滅菌柜的上方還應(yīng)安裝蒸氣排除閥，以便開始通入加熱蒸氣時排除不凝性氣體。操作方法是：在使用前將柜內(nèi)用刷子洗凈。先開夾套中蒸氣加熱10分鐘，夾套壓力上升至所需壓力時，將待滅菌的物品置于鐵絲籃中，排列于格車架上，推入柜室，關(guān)閉柜門，并將門匝旋緊。待夾套加熱完成后，將加熱

7、蒸氣通入柜內(nèi)，當(dāng)溫度上升至規(guī)定溫度（如115.5）時，將此時刻定為滅菌開始時間，柜內(nèi)壓力表應(yīng)固定在規(guī)定壓力（如，表壓70kPa左右）。在滅菌時間到達(dá)后，先將蒸氣關(guān)閉，排氣，當(dāng)蒸氣壓力降至“0”時，柜門即可開啟，待冷卻后將滅菌物品取出。 注意事項：必須使用飽和蒸氣；必須將滅菌器內(nèi)的空氣排除。如果滅菌器內(nèi)有空氣存在，則壓力表上的壓力是蒸氣與空氣二者的總壓并非純蒸氣壓，溫度達(dá)不到規(guī)定值。而且實(shí)驗證明，加熱蒸氣中含有1%空氣時，傳熱系數(shù)降低60%。這些直接影響滅菌效果，因此滅菌器上往往附有真空裝置，通入蒸氣前將器內(nèi)的空氣抽出；滅菌時間必須由全部藥液溫度真正達(dá)到所要求的溫度時算起。通常測定溫度是滅菌器內(nèi)

8、的溫度，不是滅菌物內(nèi)部溫度，因此最好能設(shè)計直接測定被滅菌物內(nèi)溫度的裝置或使用溫度指示劑； 滅菌完畢后停止加熱，必須使壓力逐漸降到0，才能放出鍋內(nèi)蒸氣，使鍋內(nèi)壓力和大氣壓相等后，稍稍打開滅菌鍋，待10min15min，再全部打開。以避免鍋內(nèi)外壓差太大、溫差太大而使物品沖出和使玻璃瓶炸裂，保證操作人員的安全。 國內(nèi)對水針車間的GMP規(guī)范化的全面要求，使滅菌器械得到充分的開發(fā)與應(yīng)用。絕大多數(shù)GMP認(rèn)證車間已經(jīng)采用全自動滅菌器，根據(jù)滅菌溫度和時間的設(shè)定條件將操作溫度與時間自動記錄與控制，自動計算出F0值，以判斷滅菌的完全與否。下圖為平移門安瓿水浴滅菌器的流程圖。安瓿水浴滅菌器是目前國際上對安瓿針劑、口

9、服液等瓶裝液體制劑進(jìn)行滅菌處理和真空檢漏的先進(jìn)設(shè)備。它采用高溫水淋浴方式對液瓶加熱和滅菌,具有溫度均勻，溫度控制范圍寬，調(diào)控可靠等優(yōu)點(diǎn)。同時計算機(jī)控制可實(shí)現(xiàn)F0值自動計算，對滅菌進(jìn)行監(jiān)控。滅菌操作結(jié)束后，對滅菌室抽真空，充入顏色，對安瓿進(jìn)行檢漏和清洗處理。2）流通蒸氣滅菌 在常壓下使用100流通蒸氣加熱殺滅微生物的方法。通常滅菌時間為30min60min。本法不能保證殺滅所有的芽胞，系非可靠的滅菌法，可適用于消毒及不耐高熱的制劑的滅菌。3）煮沸滅菌法 把待滅菌物品放入沸水中加熱滅菌的方法。通常煮沸30min60min。本法滅菌效果差，常用于注射器、注射針等器皿的消毒。必要時加入適當(dāng)?shù)囊志鷦?，?/p>

10、甲酚、氯甲酚、苯酚、三氯叔丁醇等，可殺死芽胞菌。 4）低溫間歇滅菌法 將待滅菌的物品，用6080水或流通蒸氣加熱1h，將其中的細(xì)胞繁殖體殺死，然后在室溫中放置24h，讓其中的芽胞發(fā)育成為繁殖體，再次加熱滅菌、放置，反復(fù)進(jìn)行35次，直至消滅芽胞為止。 本法適用于不耐高溫的制劑的滅菌。缺點(diǎn)是：費(fèi)時，工效低，且芽胞的滅菌效果往往不理想，必要時加適量的抑菌劑，以提高滅菌效率。美國及英國藥典沒有收載本法。 2、射線滅菌法1）輻射滅菌法 以放射性同位素（或）放射的射線殺菌的方法。射線可使有機(jī)化合物的分子直接發(fā)生電離，產(chǎn)生破壞正常代謝的自由基，導(dǎo)致微生物體內(nèi)的大分子化合物分解。 輻射滅菌的特點(diǎn)是不升高滅菌產(chǎn)

11、品的溫度，穿透性強(qiáng)，適合于不耐熱藥物的滅菌，現(xiàn)已成功地應(yīng)用于維生素類、抗生素、激素、肝素、羊腸線、重要制劑、醫(yī)療器械、高分子材料等物質(zhì)的滅菌。包裝材料也可滅菌，從而大大減少了污染的機(jī)會。2）紫外線滅菌法紫外線滅菌法是指用紫外線照射殺滅微生物的方法。一般用于滅菌的紫外線波長是200nm300nm，滅菌力最強(qiáng)的波長是254nm。紫外線作用于核酸蛋白促使其變性，同時空氣受紫外線照射后產(chǎn)生微量臭氧，從而起共同殺菌作用。紫外線進(jìn)行直線傳播，可被不同的表面反射，穿透力微弱，但較易穿透清潔空氣及純凈的水。3）微波滅菌法用微波照射而產(chǎn)生的熱殺滅微生物的方法。所謂微波是指頻率在300兆赫到300千兆赫之間的高頻

12、電磁波。極性分子在微波電磁場的作用下，按電磁場方向整齊排列，而微波電磁場方向在每秒鐘內(nèi)改變24.5億次，這些極性分子的排列位置將隨電場的改變而急劇改變，分子在快速改變方向的過程中互相撞擊、摩擦而產(chǎn)生熱，變成宏觀的微波加熱。水是極性分子，在交變電場的作用下極化并能產(chǎn)生劇烈的轉(zhuǎn)動而發(fā)熱，因而具有強(qiáng)烈的微波吸收能力。 微波能穿透到介質(zhì)的深部，通常可使介質(zhì)表里一致地加熱。本法適用于水性注射液的滅菌。據(jù)報道，比較微波滅菌與高壓蒸氣滅菌對17種化學(xué)藥物穩(wěn)定性的影響，證明對高壓蒸氣滅菌穩(wěn)定的藥物，使用微波滅菌無變化；而對高壓蒸氣滅菌不穩(wěn)定的藥物，如維生素C、阿司匹林等用微波滅菌，則比較穩(wěn)定，其分解程度降低。

13、國內(nèi)開發(fā)的微波滅菌機(jī)是利用微波的熱效應(yīng)和非熱效應(yīng)（生物效應(yīng)）相結(jié)合，實(shí)現(xiàn)了滅菌的目的。其中熱效應(yīng)使細(xì)菌體內(nèi)蛋白質(zhì)變性，細(xì)菌失去活性。非熱效應(yīng)干擾了細(xì)菌正常的新陳代謝，破壞細(xì)菌生長條件。微波的生物效應(yīng)起到物理化學(xué)滅菌所沒有的特殊作用，能在低溫（7080左右）達(dá)滅菌效果。微波滅菌以低溫、常壓、省時（滅菌速度快，一般為2min3min），高效、均勻、保質(zhì)期長（不破壞藥物原有成分，滅菌后的藥品存放期可增加1/3以上）、節(jié)約能源、不污染環(huán)境、操作簡單、易維護(hù)等優(yōu)點(diǎn)。我國生產(chǎn)的MMM-6型微波滅菌機(jī)，經(jīng)檢驗，開機(jī)60s，能完全殺滅安瓿內(nèi)大腸桿菌；開機(jī)90s，對安瓿內(nèi)枯草桿菌黑色變色芽胞滅菌率達(dá)99.99%

14、。3.過濾滅菌法用過濾方法除去活的或死的微生物的方法，是一種機(jī)械除菌的方法。這種機(jī)械叫除菌過濾器。主要適用于對熱不穩(wěn)定的藥物溶液、氣體、水等的除菌。供滅菌用的濾器，要求能有效地從溶液中除凈微生物，溶液順暢地由濾器通過，濾液中不落入任何不需要的物質(zhì)，濾器容易清洗，操作簡便。 繁殖型細(xì)菌一般1m，芽胞大小0.5m。對于以表面過篩作用截留的除菌濾器，其孔徑必須小到足以阻止細(xì)菌和芽胞進(jìn)入濾孔之內(nèi)，例如纖維素酯膜濾器的篩孔大小約為0.2m；對于阻留于孔道內(nèi)或靜電作用截留的除菌濾器，其孔徑可稍大于所需濾除的菌體，但壓力過大或波動，菌體有被擠過的可能。最常用測定孔徑的方法，是用大小為0.7m左右的靈菌（B.

15、 prodigilsus）混懸液過濾，濾液通過培養(yǎng)實(shí)驗，觀察有無靈菌生長。 滅菌過濾一般選用孔徑0.22m或0.3m。常用的除菌濾器有G6號垂熔玻璃漏斗、微孔薄膜濾器、孔徑在1.3m以下的白陶土濾柱等。該法應(yīng)配合無菌操作技術(shù)，并對成品必須進(jìn)行無菌檢查，以保證其除菌質(zhì)量。膜濾器性能參見本章第二節(jié)。 1、滅菌參數(shù)（F與F0值） 近年來對滅菌過程和無菌檢查中存在的問題已引起人們的關(guān)注。在檢品中存在微量的微生物時，往往難以用現(xiàn)行的無菌檢驗法檢出。因此，有必要對滅菌方法的可靠性進(jìn)行驗證。F與F0值可作為驗證滅菌可靠性的參數(shù)。 （四）滅菌參數(shù)和滅菌驗證D值與Z值（1）D值 研究表明，微生物受高溫、輻射、化

16、學(xué)藥品等作用時就要被殺滅，其殺滅速度符合一級過程，即： 式中，N0原有微生物數(shù)；Nt滅菌時間為t時殘存的微生物數(shù)；k殺滅速度常數(shù)?；?lgNt對t作圖得一直線，斜率，令斜率的負(fù)倒數(shù)為D值，即： 由式可知，當(dāng)lgN0-lgNt=1時D=t，即D的物理意義為，在一定溫度下殺滅微生物90%或殘存率為10%時所需的滅菌時間（分）。 （2）Z值 滅菌條件不同，其滅菌速率也不同。當(dāng)溫度升高時，速度常數(shù)k增大，因而D值（滅菌時間）隨溫度的升高而減少。在一定溫度范圍內(nèi)（100138）lgD與溫度T之間呈直線關(guān)系。令 故Z值為降低一個lgD值所需升高的溫度數(shù)。即，滅菌時間減少到原來的1/10所需升高的溫度。 如

17、Z=10，意思是滅菌時間減少到原來滅菌時間的10 %，而具有相同的滅菌效果，所需升高的滅菌溫度為10。式15-8可以改寫為：設(shè)Z=10，T1=110，T2=121，則D2=0.079D1。即110滅菌1 min與121滅菌0.079min，其滅菌效果相當(dāng)。若Z=10，滅菌溫度每增加一度，則D1=1.259D2，即溫度每增加一度，其滅菌速率提高25.9%。 F值與F0值（3）F值 F值的數(shù)學(xué)表達(dá)式如下： 式中，t測量被滅菌物溫度的時間間隔，一般為0.51.0分鐘；T每個時間間隔t所測得被滅菌物溫度；T0參比溫度。根據(jù)表達(dá)式，F(xiàn)值為在一系列溫度T下給定Z值所產(chǎn)生的滅菌效力與在參比溫度T0下給定Z值

18、所產(chǎn)生的滅菌效力相同時，T0溫度下所相當(dāng)?shù)臏缇鷷r間，以分為單位。即整個滅菌過程的效果相當(dāng)于T0溫度下F時間的滅菌效果。F值常用于干熱滅菌。干熱滅菌時Z=20，參比溫度為170。評價干熱滅菌的相對能力時，必須要保證F值大于60min（170），30min（180）。破壞大腸桿菌內(nèi)毒素的F值為250時750min。 （4）F0值 在濕熱滅菌時，參比溫度定為121，以嗜熱脂肪芽孢桿菌作為微生物指示菌，該菌在121時，Z值為10。則： 顯然，F(xiàn)0值為一定滅菌溫度（T），Z為10所產(chǎn)生的滅菌效果與121，Z值為10所產(chǎn)生的滅菌效力相同時所相當(dāng)?shù)臅r間（min）。 也就是說，不管溫度如何變化，t分鐘內(nèi)的滅菌

19、效果相當(dāng)于溫度在121下滅菌F0分鐘的效果，即它把所有溫度下滅菌效果都轉(zhuǎn)化成121下滅菌的等效值。因此稱F0為標(biāo)準(zhǔn)滅菌時間（min）。按上式定義的F0又叫物理F0，目前F0應(yīng)用僅限于熱壓滅菌。滅菌過程中，只需記錄被滅菌物的溫度與時間，就可算出F0。假設(shè)如下數(shù)據(jù)，t取一分鐘，即每分鐘測量一次溫度。 表15-3 滅菌過程中不同時間的溫度 按表15-3中數(shù)據(jù)用式15-11計算如下：計算結(jié)果說明44min內(nèi)一系列溫度下的滅菌效果相當(dāng)與在121滅菌8.49分鐘的滅菌效果。F0值的計算要求測定滅菌物品內(nèi)部的實(shí)際溫度，并將不同溫度與時間對滅菌的效果統(tǒng)一在121濕熱滅菌的滅菌效力，它包括了滅菌過程中升溫、恒溫

20、、冷卻三部分熱能對微生物的總致死效果。故F0值可作為滅菌過程的比較參數(shù)，對于滅菌過程的設(shè)計及驗證滅菌效果具有重要意義。說明一點(diǎn)，F(xiàn)0值僅是用時間單位表示量值，并不是“時間”的量值。 將式（15-11）編入計算機(jī)程序中，將計算機(jī)與滅菌器連接，根據(jù)測得數(shù)據(jù)，就可自動顯示F0值。F0值隨溫度變化而呈指數(shù)變化，因此溫度即使有很小的差別（如0.11.0），將對F0值產(chǎn)生顯著影響。為了使F0測定準(zhǔn)確，應(yīng)選擇靈敏度高、重現(xiàn)性好、精密度為0.1的熱電偶，滅菌時應(yīng)將熱電偶的探針置于被測物的內(nèi)部，經(jīng)滅菌器通向溫度記錄儀。對滅菌工藝及滅菌器進(jìn)行驗證，要求滅菌器內(nèi)熱分布均勻一致，重現(xiàn)性好。 F0值的影響因素主要有：容

21、器大小、形狀、熱穿透系數(shù)；滅菌產(chǎn)品溶液粘度、容器充填量；容器在滅菌器內(nèi)的數(shù)量與排布等。F0值是121時微生物降解所需時間，參考式15-7，F(xiàn)0值等于D121值與微生物的對數(shù)降低值的乘積。由于F0由微生物的D值和微生物的初始數(shù)及殘存數(shù)所決定，所以F0又叫生物F0。 式中，Nt為滅菌后預(yù)期達(dá)到的微生物殘存數(shù)。又叫染菌度概率（Probability of nonsterility）一般取Nt為10-6（原有菌數(shù)的百萬分之一，或100萬個制品中只允許有一個制品染菌）即認(rèn)為達(dá)到可靠的滅菌效果。比如，將含有200個嗜熱脂肪芽胞桿菌的5%葡萄糖水溶液以121熱壓滅菌時，其D值為2.4min。則因此，F(xiàn)0值也

22、可認(rèn)為是相當(dāng)于121熱壓滅菌時殺死容器中全部微生物所需要的時間。 為了保證F0值的滅菌效果，應(yīng)注意以下兩個問題。根據(jù)式15-12，若N0越大，即被滅菌物中微生物數(shù)越多，則滅菌時間越長，故盡可能減少各工序中微生物對藥品的污染，分裝好的藥品應(yīng)盡快滅菌，以使初始微生物數(shù)在最低水平。最好使每個容器的含菌量控制在10以下（即lgN01）；應(yīng)適當(dāng)考慮增強(qiáng)安全因素，一般增加50%。如規(guī)定F0為8min，則實(shí)際操作應(yīng)控制F0為12 min為好。 四、化學(xué)滅菌法化學(xué)滅菌法是用化學(xué)藥品直接作用于微生物而將其殺死的方法?；瘜W(xué)殺菌劑不能殺死芽胞，僅對繁殖體有效?；瘜W(xué)殺菌劑的效果依賴于微生物種類及數(shù)目，物體表面的光滑度

23、或多孔性以及殺菌劑的性質(zhì)?；瘜W(xué)殺菌的目的在于減少微生物的數(shù)目，以控制無菌狀況至一定水平。 1氣體滅菌法 利用環(huán)氧乙烷等殺菌性氣體進(jìn)行殺菌的方法。可應(yīng)用于粉末注射劑、不耐熱的醫(yī)用器具、設(shè)施、設(shè)備等。常用甲醛蒸氣、丙二醇蒸氣、三甘醇、過氧醋酸蒸氣進(jìn)行操作室內(nèi)的滅菌。采用該法滅菌時應(yīng)注意殺菌氣體對物品質(zhì)量的損害以及滅菌后的殘留氣體的處理。環(huán)氧乙烷滅菌器是在一定的溫度、壓力和濕度條件下，用環(huán)氧乙烷滅菌氣體對封閉在滅菌室內(nèi)的物品進(jìn)行熏蒸滅菌的專用設(shè)備。我國已有環(huán)氧乙烷滅菌器的系列產(chǎn)品。環(huán)氧乙烷氣體滅菌的主要特點(diǎn)是穿透力強(qiáng)，殺菌廣譜，滅菌徹底，對物品無腐蝕無損害等。滅菌器的結(jié)構(gòu)主要由滅菌室、真空裝置、加溫

24、及熱循環(huán)裝置、加濕裝置、氣化裝置、氣動裝置、特殊密封裝置、殘氣處理裝置以及相應(yīng)的控制系統(tǒng)組成。 2藥液法 利用藥液殺滅微生物的方法。常用的有0.1%0.2%苯扎溴銨溶液，2%左右的酚或煤酚皂溶液，75%乙醇等。該法常應(yīng)用于其它滅菌法的輔助措施，即手指、無菌設(shè)備和其它器具的消毒等。 五、無菌操作法無菌操作法是把整個過程控制在無菌條件下進(jìn)行的一種操作方法。無菌操作所用的一切用具，材料以及環(huán)境，均需按照前述的滅菌法滅菌，操作須在無菌操作室或無菌柜內(nèi)進(jìn)行。在藥物制劑中，將一些不耐熱的藥物制成注射劑、眼用溶液、眼用軟膏、皮試液等時，往往采用無菌操作法制備。按無菌操作法制備的產(chǎn)品，最后一般不再滅菌，直接使

25、用，故無菌操作法對于保證不耐熱產(chǎn)品的質(zhì)量至關(guān)重要。 1.無菌操作室的滅菌無菌室的滅菌多采用滅菌和除菌相結(jié)合的方式實(shí)施。對于流動空氣采用過濾介質(zhì)除菌法；對于靜止環(huán)境的空氣采用滅菌方法。常用空氣滅菌法有甲醛溶液加熱熏蒸法，丙二醇或三甘醇蒸氣熏蒸法，過氧醋酸熏蒸法，紫外線空氣滅菌法等。近年來利用臭氧進(jìn)行滅菌，代替紫外線照射與化學(xué)試劑熏蒸滅菌，取得了令人滿意的效果，是在GMP驗證指南消毒方法種類中被推薦的方法。該法將臭氧發(fā)生器安裝在中央空調(diào)凈化系統(tǒng)送、回風(fēng)總管道中與被控制的潔凈區(qū)采用循環(huán)形式滅菌。 臭氧滅菌法不需增加室內(nèi)消毒設(shè)備；可以使臭氧迅速擴(kuò)散到潔凈室的每個角落，臭氧濃度分布均勻，因而對空氣中的浮

26、游菌及設(shè)備、建筑物表面的沉降菌落都能消毒；對空氣凈化過濾系統(tǒng)滋生的霉菌和雜菌起到了殺滅作用；滅菌時間短（一般只需1小時）、操作簡便、效果好。 圖15-20表示甲醛溶液加熱熏蒸法的傳統(tǒng)氣體發(fā)生裝置。將甲醛溶液放入瓶內(nèi)，逐漸被吸入蒸氣夾層加熱鍋中，甲醛溶液被加熱，甲醛蒸氣經(jīng)蒸氣出口送入總進(jìn)風(fēng)道，由鼓風(fēng)機(jī)吹入無菌室，連續(xù)三小時后，將鼓風(fēng)機(jī)關(guān)閉。室溫應(yīng)保持在25以上，以免室溫過低甲醛蒸氣聚合而附著于冷表面，濕度應(yīng)保持60%以上，密閉熏蒸1224小時以后，再將25%氨水加熱（每m3用810ml），從總風(fēng)道送入氨氣約15分鐘，以吸收甲醛蒸氣，然后開啟總出風(fēng)口排風(fēng)，并通入經(jīng)處理過的無菌空氣直到室內(nèi)無甲醛為止

27、。 除用上述方法定期進(jìn)行較徹底的滅菌外，還要對室內(nèi)的空間、用具、地面、墻壁等，用3%酚溶液、2%煤酚皂溶液、0.2%苯扎溴銨或75%乙醇噴灑或擦拭。其它用具盡量用熱壓滅菌法或干熱滅菌法滅菌。每天工作前開啟紫外線燈一小時，中午休息也要開0.51小時,以保證操作環(huán)境的無菌狀態(tài)。2.無菌操作操作人員進(jìn)入操作室之前要洗澡，并換上已滅菌的工作服和清潔的鞋子和帽子，以免造成污染機(jī)會。安瓿要150180，23小時干熱滅菌。橡皮塞要以121，1小時熱壓滅菌。有關(guān)器具都要經(jīng)過滅菌。用無菌操作法制備的注射劑，大多需加入抑菌劑。小量無菌制劑的制備，普遍采用層流潔凈工作臺進(jìn)行無菌操作，使用方便，效果可靠，為無菌操作創(chuàng)

28、造了良好的條件。關(guān)于滅菌潔凈室及工作臺的具體結(jié)構(gòu)及工作原理見后節(jié)。 在無潔凈工作臺的情況下，無菌操作也可在無菌操作柜中進(jìn)行。無菌操作柜構(gòu)造如圖15-21所示。操作柜的架子用有機(jī)玻璃或木制。若用木制，四周配以玻璃，前面操作處裝木版，挖兩個圓孔，孔內(nèi)密接橡皮手套或袖套。藥品及用具等，由側(cè)門送入。操作時可完全與外界空氣隔絕。柜內(nèi)空氣的滅菌，可在柜中央安裝一小型紫外燈，使用前一小時啟燈滅菌，或使用藥液噴霧滅菌。 六、無菌檢查法無菌檢查法系指檢查藥品與輔料是否無菌的一種方法。經(jīng)滅菌或無菌操作法處理后的制劑必須經(jīng)過無菌檢查法檢驗證實(shí)已無微生物生存后，方能使用。中國藥典規(guī)定的無菌檢查法有“直接接種法”和“薄

29、膜過濾法”。直接接種法將供試品溶液接種于培養(yǎng)基上，培養(yǎng)數(shù)日后觀察培養(yǎng)基上是否出現(xiàn)渾濁或沉淀，與陽性和陰性對照品比較或直接用顯微鏡觀察。薄膜過濾法取規(guī)定量的供試品經(jīng)薄膜過濾器過濾后，取出濾膜在培養(yǎng)基上培養(yǎng)數(shù)日，進(jìn)行陰性與陽性對照。其具體操作方法以及在一些特殊情況下的變動，可詳見中國藥典附錄規(guī)定。 薄膜過濾用于無菌檢查的突出優(yōu)點(diǎn)，在于可過濾較大量的樣品和可濾除抑菌性物質(zhì)，過濾后的薄膜，即可直接接種于培養(yǎng)基中，或直接用顯微鏡觀察。故此法靈敏度高，不易產(chǎn)生假陰性結(jié)果，操作也比較簡便。無菌檢查的全部過程應(yīng)嚴(yán)格遵守?zé)o菌操作，防止微生物的污染，因此多在層流潔凈工作臺中進(jìn)行。 三. 空氣凈化技術(shù)（一）、概述空

30、氣凈化(air purification)技術(shù)是以創(chuàng)造潔凈的空氣為主要目的的空氣調(diào)節(jié)措施。藥物制劑行業(yè)中的空氣凈化需要生物潔凈，即在除掉空氣中的各種塵埃的同時除掉各種微生物等。藥品的凈化過程是在凈化的空氣環(huán)境中進(jìn)行的防止藥品受到污染、提高藥品質(zhì)量的重要措施之一。分為工業(yè)凈化和生物凈化 空氣的凈化措施與環(huán)境的空氣狀態(tài)以及生產(chǎn)對空氣的要求密切相關(guān)。 大氣中存在的粉塵、煙、霧、蒸氣、不良?xì)怏w、微生物等以及其含有量都會影響空氣的凈化程度。生產(chǎn)劑型不同，如片劑、注射劑、輸液、軟膏、栓劑等以及生產(chǎn)崗位不同，如注射劑中配液、灌封、包裝等對空氣的凈化要求有很大差別。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（1998年修訂）中明確

31、規(guī)定“進(jìn)入潔凈室（區(qū)）的空氣必須凈化，并根據(jù)要求劃分空氣潔凈級別”。空氣凈化技術(shù)是一項綜合性措施。為了獲得良好的潔凈結(jié)果、不僅著重采取合理的空氣凈化措施，而且必須要求建筑、工藝和其他專業(yè)采取相應(yīng)的措施和嚴(yán)格的維護(hù)管理。本節(jié)重點(diǎn)介紹空氣凈化技術(shù)。（二）、潔凈室的凈化標(biāo)準(zhǔn)與測定方法潔凈室的凈化標(biāo)準(zhǔn)1含塵濃度的表示方法 空氣中含塵濃度常用計數(shù)濃度與重量濃度表示。計數(shù)濃度：每升或每立方米空氣中所含粉塵個數(shù)（個/L或個/m3）。重量濃度：每立方米空氣中所含粉塵的毫克量（mg/m3）。 2潔凈室的潔凈度標(biāo)準(zhǔn)目前在國際上沒有統(tǒng)一的空氣潔凈度標(biāo)準(zhǔn)，各國有自己的等級標(biāo)準(zhǔn)。確定室內(nèi)潔凈度標(biāo)準(zhǔn)時，必須考慮塵埃及細(xì)菌

32、污染因素。表15-4表示美國聯(lián)邦潔凈室標(biāo)準(zhǔn)，各國指定標(biāo)準(zhǔn)時常用來做參考。 表15-4 美國聯(lián)邦潔凈室標(biāo)準(zhǔn)209B 我國藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（1998年修訂）中將藥品生產(chǎn)潔凈室（區(qū)）的空氣潔凈度劃分四個級別，見表15-5。表15-5 潔凈室（區(qū)）空氣潔凈度級別表 潔凈級別是指每立方英尺中0.5m的粒子數(shù)最多不超過的個數(shù)，如100級是指每立方英尺中0.5m的粒子數(shù)最多不超過100個，10,000級是不超過10,000個。目前按國際單位計算，分別在每立方米中不超過3,500個和350,000個，依次類推。沉降菌落數(shù)是指直徑為9cm的雙碟露置于空氣中半小時后落下的菌的個數(shù)。我國的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范中

33、對藥品生產(chǎn)潔凈室（區(qū)）的空氣潔凈度級別的規(guī)定基本上與世界衛(wèi)生組織和一些發(fā)達(dá)國家的GMP要求相一致，參見下表。表15-6 一些國家和世界衛(wèi)生組織對空氣潔凈度級別的規(guī)定1.FS-2009E 美國聯(lián)邦標(biāo)準(zhǔn)潔凈室和潔凈區(qū)內(nèi)空氣浮游粒子潔凈等級；2. WHO世界衛(wèi)生組織GMP；3. EC歐共體GMP；4. NHB5340-2美國國家航空及宇航局（NASA）潔凈室和潔凈工作臺微生物控制標(biāo)準(zhǔn) 不同藥品、不同工藝程序?qū)崈舳鹊囊蟛煌?，固體口服給藥制劑、液體口服給藥制劑、粘膜給藥制劑、肌肉注射給藥制劑、靜脈給藥制劑等對潔凈度的要求依次增高；在輸液的制備過程中，灌封崗位的潔凈度要求最高。應(yīng)根據(jù)需要選擇適宜的潔凈

34、級別。 （三）含塵濃度的測定方法 目前常用的測量空氣中塵粒的大小及計數(shù)濃度的方法有光散射法、濾膜顯微鏡法、比色法。1光散射式粒子計數(shù)測定法 當(dāng)含塵氣流以細(xì)流束通過強(qiáng)光照射的測量區(qū)時，空氣中的每個塵粒發(fā)生光散射，形成光脈沖信號，并轉(zhuǎn)換成正比于散射光強(qiáng)度的電脈沖信號，散射光的強(qiáng)度正比于塵粒的表面積，脈沖信號的次數(shù)與塵粒數(shù)目對應(yīng)，最后由數(shù)碼管顯示粒徑與粒子數(shù)目。 2濾膜顯微鏡計數(shù)測定法 利用微孔濾膜真空過濾含塵空氣，把塵粒捕集在濾膜表面，用丙酮蒸氣熏蒸，使濾膜形成透明體，然后用顯微鏡計數(shù)。根據(jù)采樣的空氣量及粒子數(shù)可計算空氣的含塵量。此法可直接觀察塵埃的形狀、大小、色澤等物理性質(zhì)，這對分析潔凈室污染情

35、況是極為寶貴的資料。缺點(diǎn)是取樣、計數(shù)麻煩。 3光電比色計數(shù)測定法 用真空泵將含塵空氣通過濾紙，然后將污染的濾紙在光源照射下用光電比色計（光電密度計）測出過濾前后濾紙的透光度。在粉塵的成分、大小、和分布等相同的條件下，由于光密度與積塵量成正比，所以可直接測出空氣中的含塵量。比色法適用于中、高效過濾器的滲漏檢查。 三、空氣過濾 潔凈室的空氣凈化方法多采用空氣過濾法。當(dāng)含有粉塵的空氣通過具有很多細(xì)孔的過濾介質(zhì)時，粉塵被孔壁吸附或截留而與空氣分離。在室內(nèi)環(huán)境中，懸浮粒狀物質(zhì)的粒徑絕大多數(shù)小于10m的粒子，而且其粒度分布在粒徑4m附近和1m以下出現(xiàn)峰值。因此潔凈室技術(shù)中以0.5m和5.0m作為劃分潔凈度

36、等級的標(biāo)準(zhǔn)粒徑。 空氣過濾屬于介質(zhì)過濾，可分為表面過濾與深層過濾。表面過濾系指粒子截留在介質(zhì)表面上，此時粒子大小必須大于過濾介質(zhì)的微孔。常用的有醋酸纖維素、硝酸纖維素制成的微孔濾膜。主要用于要求高的無塵、無菌潔凈室的末級過濾。深層過濾系指粉塵的過濾過程發(fā)生在過濾介質(zhì)內(nèi)部，此時塵粒的粒徑可小于介質(zhì)的微孔。常用的介質(zhì)有玻璃纖維、天然纖維、合成纖維、粒狀活性炭、發(fā)泡性濾材及薄層濾紙等。（一）空氣過濾機(jī)理及影響因素1 空氣過濾機(jī)理 常用的過濾介質(zhì)為纖維，其過濾機(jī)理復(fù)雜，主要有以下幾種：慣性作用：當(dāng)塵粒隨空氣流過纖維層的彎曲通道時，由于顆粒的慣性較大，脫離彎曲流線與纖維碰撞而附著。這種作用隨氣速和粒徑的

37、增大而增大；擴(kuò)散作用：當(dāng)塵粒隨空氣圍繞纖維表面作布朗運(yùn)動時，因擴(kuò)散作用使與纖維接觸而被附著。這一作用在塵粒越小、過濾速度越低時越明顯； 攔截作用：當(dāng)粒徑大于纖維間的間隙時，或塵粒與纖維發(fā)生接觸時，塵粒被纖維截留的作用；靜電作用：當(dāng)含塵氣流通過纖維時，由于摩擦產(chǎn)生的靜電作用使塵粒沉積在纖維表面；其它：重力作用、分子間范德華力等作用使粉粒截留在纖維表面。 在實(shí)際過濾器中多種機(jī)理同時作用，只有一種或二種機(jī)理是主要的。 2空氣過濾的影響因素 各種捕集機(jī)理的有效性考察表明：粒徑的影響：粒徑越大，慣性、攔截、重力沉降作用越大；粒徑越小，擴(kuò)散作用越顯著。因此存在過濾效率最低的中間粒徑，往往用這一粒徑的塵粒檢

38、測高效過濾器的效果。對于深層過濾，常用粒徑為0.3m的塵粒來檢測。過濾風(fēng)速：風(fēng)速大，慣性作用強(qiáng)，但過強(qiáng)將會使附著的塵粒吹出，而且阻力增大；而風(fēng)速小，擴(kuò)散作用強(qiáng)，能捕集小塵粒，而且阻力小。常用極小的風(fēng)速捕集更小的塵粒。 介質(zhì)纖維直徑和密實(shí)性：纖維越細(xì)、越密實(shí)，則接觸面積大、慣性作用與攔截作用增強(qiáng)，但過于密實(shí)阻力增大，擴(kuò)散作用弱。附塵作用：隨著過濾的進(jìn)行，在纖維表面沉積的塵?？稍黾訑r截效果，但到一定程度后塵粒有再次飛散的可能，因此有必要定期清洗。 （二）空氣過濾器與過濾特性1空氣過濾器的分類 在空氣凈化系統(tǒng)中，將過濾器按過濾效率分為粗效（初效）過濾器、中效過濾器、亞高效過濾器、高效過濾器四類。粗效

39、過濾器：主要濾除粒徑大于5m的懸浮粉塵，過濾效率可達(dá)20%80%，除了用于捕集大粒子外，用于防止中、高效過濾器被大粒子堵塞，以延長中、高效過濾器的壽命。通常設(shè)在上風(fēng)側(cè)的新風(fēng)過濾，因此也叫預(yù)過濾器（pre-filter）。粗效過濾器一般采用易于拆卸的平板型或袋型。 中效過濾器：主要用于濾出大于1m的塵粒，過濾效率達(dá)到20%70%，一般置于高效過濾器之前，用以保護(hù)高效過濾器。中效過濾器的外形結(jié)構(gòu)大體與粗效過濾器相似，主要區(qū)別是濾材。亞高效過濾器：主要濾出小于1m的塵挨，過濾效率在95%99.9%之間,置于高效過濾器之前以保護(hù)高效過濾器，常采用疊式過濾器。 高效過濾器簡稱HEPA（High Effi

40、ciency Particle Air Filter），主要濾除小于1m的塵埃，對粒徑0.3m的塵粒的過濾效率在99.97 %以上。一般裝在通風(fēng)系統(tǒng)的末端，必須在中效過濾器或在亞高效過濾器的保護(hù)下使用。高效過濾器的結(jié)構(gòu)主要是折疊式空氣過濾器。高效過濾器的特點(diǎn)是效率高、阻力大、不能再生、安裝時正反方向不能倒裝2空氣過濾裝置 空氣過濾器往往把濾材裝進(jìn)金屬或木材框架內(nèi)制成一個單元過濾器，使用時將單個或多個單元過濾器鑲在通風(fēng)管或通風(fēng)柜里的空氣過濾箱體內(nèi)，如圖。常用單元過濾器按其結(jié)構(gòu)有如下幾種形式，如圖所示。（1）板式空氣過濾器 如圖15-23（a），把濾材裝到框架內(nèi)，兩側(cè)用金屬網(wǎng)壓緊形成平面狀，框架采

41、用木材、金屬或塑料等制成，是最簡單而常用的過濾器。 （2）契式空氣過濾器 如圖15-23（b），將平板狀濾材交錯擺放成楔狀。常用于中效過濾。 （3）袋式濾過器 如圖15-23（c），把濾材作成細(xì)長的袋子，然后裝入框架上。常用于中效過濾。 （4）折疊式空氣過濾器 如圖15-23（d），將較薄的墊塊狀濾材折疊裝入框架內(nèi)，并且采用波紋形分隔板夾在褶狀濾材之間，保持濾材褶與褶之間的間隙，支持手風(fēng)琴狀的濾材，防止濾材變形。該過濾器過濾面積大，可減小通過濾材的有效風(fēng)速，微米級粉塵的捕集效率高，是經(jīng)濟(jì)而可靠的高效過濾設(shè)備。 3空氣過濾器的特性 過濾特性是評價或選擇空氣過濾器的重要依據(jù)。（1）面速與濾速 面速

42、系指通過過濾器斷面上的氣流速度，以m3/（m2s）表示，反映過濾器通過氣體的能力，面速越大，過濾器的安裝面積越大；濾速系指通過濾材面積的氣流速度（m/s或cm/s），反映濾材的通過氣體能力。 （2）過濾效率 在額定風(fēng)量下，過濾前后空氣含塵濃度的變化與過濾前含塵濃度之比稱為過濾效率。過濾效率反映濾除去的含塵量，是過濾器的重要參數(shù)之一。 式中，C1，C2分別表示過濾前后空氣的含塵量。當(dāng)含塵量以計數(shù)濃度表示時，為計數(shù)效率；以重量濃度表示時，為計重效率。 （15-13） 不同級別的過濾器串聯(lián)使用時過濾效率為 式中C1，Cn分別表示第一個過濾器進(jìn)口的含塵濃度與第n個過濾器出口的含塵濃度；1，2，n分別表

43、示第一個、第二個及第n個過濾器的過濾效率。 或（15-14）（15-15）（3）穿透率K與凈化系數(shù)KC 穿透率是過濾后和過濾前的含塵濃度比，表明過濾器沒有截留的含塵量。 凈化系數(shù)表明過濾后含塵濃度降低的程度，以穿透率的倒數(shù)表示。（15-16）（15-17）（4）過濾器的阻力 以過濾器進(jìn)出口處的壓差表示。這壓差是由氣流通過濾材和通過過濾器框架、波紋板等構(gòu)件時克服的阻力。過濾器的阻力隨容塵量的增加而增大，當(dāng)阻力增大到最初阻力的兩倍時，更換或清洗過濾器，此時阻力叫終阻力。（5）容塵量 指過濾器允許積塵的最大量。超過容塵量時，阻力增大或捕集的塵粒再次飛揚(yáng)到潔凈空氣中，降低過濾效率。容塵量一般定為阻力增

44、大到最初阻力的二倍或過濾效率降至初值的85%以下的積塵量。玻璃纖維紙高效過濾器的容塵量約在500g/個。四、潔凈室（區(qū)）的設(shè)計 制劑生產(chǎn)廠房的內(nèi)部布置必須根據(jù)藥品的種類、劑型以及生產(chǎn)工序、生產(chǎn)要求等合理劃分區(qū)域，即一般生產(chǎn)區(qū)、控制區(qū)、潔凈區(qū)、無菌區(qū)。一般生產(chǎn)區(qū)(general region)：沒有潔凈度要求的車間或生產(chǎn)崗位，如割瓶、成品檢漏、燈檢、包裝崗位等； 控制區(qū)（control region）：潔凈度要求為30萬級或10萬級的工作區(qū)；潔凈區(qū)（clean region）：對潔凈度的要求為1萬級的一般無菌工作區(qū)；無菌區(qū)（sterile region）：對潔凈度的要求為100級的工作區(qū)。常用1

45、萬級背景下再設(shè)置層流式潔凈罩或?qū)恿魇綕崈襞?，局?00級，以減少安裝費(fèi)用并有利于確保100級的工作區(qū)，一般不采用整個室作成100級的層流潔凈室。 部分生產(chǎn)工序與潔凈度級別的要求介紹如下：100級或10,000級背景下的局部100級：無菌藥品需滅菌的50ml大容量注射劑的罐裝，不需除菌過濾的藥液的配制、灌封、分裝和壓塞，凍干粉針的罐裝、壓塞等；10,000級：注射劑的稀配、過濾，小容量注射劑的罐封，罐裝前需除菌過濾的藥液的配制，供角膜創(chuàng)傷或手術(shù)用滴眼劑的配制和罐裝等； 100,000級：注射劑的濃配和采用系統(tǒng)的稀配，非最終滅菌口服液體藥品的暴露工序，深部組織創(chuàng)傷外用藥品、眼用藥品的暴露工序，陰道

46、、鼻粘膜用藥等暴露工序；300,000級：最終需滅菌的口服液體藥品的暴露工序，口服固體藥品的暴露工序，表皮外用藥品暴露工序，直腸用藥的暴露工序，原料的精制、干燥、包裝環(huán)境等。 （一）潔凈室的布置潔凈區(qū)一般由潔凈室、（空）氣閘、風(fēng)淋、亞污染區(qū)、廁所、洗澡間、更衣室等組成。圖為1萬級潔凈室的安排形式之一。 各個部位的布置必須在符合生產(chǎn)工藝要求的前提下，明確人、物流以及空氣流的流向，以保證潔凈室的潔凈度。人員進(jìn)入準(zhǔn)潔凈區(qū)的流程為：外更衣室洗凈室更衣室風(fēng)淋室準(zhǔn)潔凈室；操作人員進(jìn)入潔凈室的流程為：外更衣室脫衣室淋浴室（水洗）風(fēng)淋室更衣室風(fēng)淋室無菌走廊無菌室。 潔凈室布置的基本原則為潔凈室內(nèi)設(shè)備布置盡量緊

47、湊，以減少潔凈室的面積；潔凈室內(nèi)不安排窗戶或窗戶與潔凈室之間隔以封閉式外走廊；潔凈室的門要求密閉，人、物進(jìn)出口處裝有氣閘（air lock）；同級別潔凈室盡可能安排在一起；不同級別的潔凈室由低級向高級安排，彼此相連的房間之間應(yīng)設(shè)隔門，按潔凈等級設(shè)計相應(yīng)壓差，一般10Pa左右，門的開啟方向朝著潔凈度級別高的房間； 潔凈室應(yīng)保持正壓，潔凈室之間按潔凈度等級的高低依次相連，并有相應(yīng)的壓差以防止低級潔凈室的空氣逆流到高級潔凈室?？諝鉂崈艏墑e不同的相鄰房間之間的凈壓差應(yīng)大于5Pa，潔凈室（區(qū)）與室外大氣的凈壓差應(yīng)大于10Pa，門的開啟方向朝著潔凈度級別高的房間；照光度按GMP規(guī)定應(yīng)超過300Lx以上；無

48、菌區(qū)紫外光燈，一般安裝在無菌工作區(qū)之上側(cè)或入口處；除工藝對溫、濕度有特殊要求外，潔凈室溫度宜保持在1826，相對濕度45%65%。詳細(xì)內(nèi)容參見藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的有關(guān)規(guī)定。 （二）潔凈室對內(nèi)部結(jié)構(gòu)的要求 潔凈室對墻壁與地面總的要求是：便于清掃，防濕，防霉，不易開裂，不易燃燒，導(dǎo)電性好，經(jīng)濟(jì)等。因此從材料的選擇到施工與潔凈度緊密相關(guān)。1地板 地面對潔凈度的影響較大，在潔凈室的內(nèi)部構(gòu)造中，地板是關(guān)鍵，而且不易做到很完美的程度。因為工作人員在地面上活動而發(fā)塵量較大所致，一般發(fā)塵量取值為4.5105粒/（3min）。 對地板的要求有有彈性而光滑的地板材料為好，缺乏彈性的地板材料易產(chǎn)生缺口而容易積塵；

49、地板和壁面相接的墻角最好做到曲面，以便清掃。常用地面材料有：水磨石地面、鋁、塑料、環(huán)氧樹脂、聚氨酯、聚氧乙烯等。 2墻 墻面的發(fā)塵量較少。對于大面積墻，常采用高密度塊材砌成后表面貼瓷磚或涂上漆類以形成堅實(shí)的表面，光滑無隙。常用涂料有聚氨基甲酸乙酯、過氧化乙烯漆、乳膠漆、普通瓷漆等。對小面積的潔凈室可用塑料板、鋁板等作隔墻。3頂棚 各種管道，如水管、風(fēng)管、高效過濾器和照明設(shè)施（包括紫外燈）都可裝嵌在天花板吊頂內(nèi)。天花板采用鑲板、混凝土等。天花板最好能用隔音板包于塑料薄膜內(nèi)，以減少噪音。 （三）潔凈室對人、物的凈化要求 潔凈室的設(shè)計和施工即使很完善，維護(hù)和管理不當(dāng)也同樣使?jié)崈舳冗_(dá)不到要求。有人認(rèn)為

50、對污染的控制效果設(shè)備占50%，管理占50%。 1對人的要求在潔凈室內(nèi)人是粉塵和細(xì)菌的主要污染源。人的皮膚和頭發(fā)中剝落下來的皮屑，呼吸和說話時吐出的唾液，衣服中脫落下來的纖維都成為污染的物質(zhì)，特別是人的一舉一動更使污染加劇。為了減少人為產(chǎn)生的發(fā)塵量，操作人員進(jìn)入潔凈室之前必須水洗（洗手、洗臉、淋浴等），更衣鞋帽，空氣吹淋（風(fēng)淋）；工作服必須用專用服，盡量蓋罩住全身，減少皮膚外露，衣料采用發(fā)塵少、難于吸附、不易脫落的緊密的尼龍、滌綸等織物。 2對物的要求使用的原料、儀器、設(shè)備等在進(jìn)入潔凈室前均需清潔處理。按一次通過方式，邊滅菌邊送入無菌室內(nèi)。如安瓿等，在生產(chǎn)流水線上經(jīng)過洗滌和滅菌后，用傳遞帶通過潔凈區(qū)隔墻上開的空洞陸續(xù)送入無菌室。由于潔凈室內(nèi)保持正壓，或空洞上方設(shè)有氣幕，或設(shè)置紫外滅菌等，可防止塵埃進(jìn)入潔凈室。又如滅菌柜安裝在貫通無菌室的墻壁，一端開門于生產(chǎn)區(qū)，另一端開門于無菌室，把物料從一般生產(chǎn)區(qū)裝入，經(jīng)滅菌后從另一端無菌室開門取出。 （四）潔凈室的氣流組織 由高效過濾器送出來的潔凈空氣進(jìn)入潔凈室后，其流向的安排直接影響室內(nèi)潔凈度。氣流形式有層流式和亂流式。1層流（laminar flow） 是指空氣流線呈平行，又稱平行流或單向流。由于層流的流線為單一方向且相互平行，各流線間的塵粒不易從一個流線擴(kuò)散到另一流線上去。該氣流方式的基