執(zhí)業(yè)藥師藥劑學(xué)全講義

1、第十八章 生物技術(shù)藥物制劑【大綱解讀】【考題】1 分第一節(jié) 概 述一、基本概念與特點(diǎn)生物技術(shù)又稱(chēng)生物工程，是利用生物有機(jī)體（動(dòng)物、植物、微生物）或其組成部分（包括、組織、細(xì)胞或細(xì)胞器）發(fā)展各種生物新產(chǎn)品或新工藝的一種技術(shù)體系。生物技術(shù)包括工程、細(xì)胞工程、發(fā)酵工程與酶工程。以物技術(shù)。工程為以及具備工程和細(xì)胞工程內(nèi)涵的發(fā)酵工程和酶工程才被稱(chēng)為現(xiàn)生物技術(shù)藥物是指采用現(xiàn)物技術(shù)，借助某些微生物、植物或動(dòng)物來(lái)生產(chǎn)所需的藥品。運(yùn)用 DNA 重組技術(shù)和克隆技術(shù)生產(chǎn)的蛋白質(zhì)、多肽、酶、激素、單克隆抗體和細(xì)胞生長(zhǎng)因子等藥物。生物技術(shù)藥物絕大多數(shù)是生物 大分子性?xún)?nèi)源物質(zhì)，臨床使用，藥理活性高，副作用少很少過(guò)敏反應(yīng)。

2、但穩(wěn)定性很差，在酸、堿及體內(nèi)環(huán)境下易失活；分子量大，且以多聚體存在，口服給藥不易吸收。一般只有注射給藥，且在體內(nèi)半衰期短。二、生物技術(shù)藥物的研究概況主要研究方向是研究開(kāi)發(fā)方便合理的 給藥途徑和新劑型：埋植劑緩釋注射劑，如納米給藥系統(tǒng)；非注射劑型，如直腸給藥、鼻腔、口服與透皮給藥等。三、生物技術(shù)藥物的的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與理化性質(zhì)（一）蛋白多肽藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)蛋白質(zhì)的基本結(jié)構(gòu)單元是氨基酸。天然蛋白質(zhì)的氨基酸有 20 多種，大多數(shù)氨基酸含一個(gè)氨基和一個(gè)羧基。根據(jù)側(cè)鏈的結(jié)構(gòu)不同可分為脂肪族、芳香族和雜環(huán)氨基酸；根據(jù)側(cè)鏈的親水性不同分為極性和非極性氨基酸；根據(jù)電荷不同分為正電性和負(fù)電性氨基酸。蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)中化學(xué)鍵包

3、括共價(jià)鍵與非共價(jià)鍵，共價(jià)鍵有肽鍵、和二硫鍵，非共價(jià)鍵有氫鍵、疏水鍵、離子鍵、華力與配位鍵等。蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)可分為一、二、三、四級(jí)結(jié)構(gòu)，一級(jí)結(jié)構(gòu)為初級(jí)結(jié)構(gòu)，二、三、四級(jí)結(jié)構(gòu)為高級(jí)結(jié)構(gòu)或空間結(jié)構(gòu)。高級(jí)結(jié)構(gòu)和二硫鍵對(duì)蛋白質(zhì)的生物活性有重要影響。（一）基本要求1.生物技術(shù)現(xiàn)物技術(shù)與傳統(tǒng)生物技術(shù)的區(qū)別2.生物技術(shù)藥物生物技術(shù)藥物的特點(diǎn)蛋白多肽類(lèi)藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與理化性質(zhì)（二）蛋白多肽類(lèi)藥物的注射給藥1.普通注射劑穩(wěn)定化工藝及影響2.緩控釋注射劑微球注射劑的特點(diǎn)、方法以及影響釋藥的微球注射劑的特點(diǎn)緩釋、控釋植入劑的特點(diǎn)（三）蛋白多肽類(lèi)藥物的非注射制劑1.黏膜制劑增加藥物經(jīng)黏膜吸收的方法2.經(jīng)皮制劑增加藥物經(jīng)皮

4、吸收的方法（二）蛋白多肽類(lèi)藥物的理化性質(zhì)1.蛋白質(zhì)大分子是一種兩性電解質(zhì)，在水中膠體的性質(zhì)。還具有旋光性和紫外吸收等。2.蛋白質(zhì)分子價(jià)鍵的破壞包括水解、氧化、消旋化及二硫鍵的斷裂與交換等。蛋白質(zhì)的化學(xué)降解與溫度、值、離子強(qiáng)度和氧化劑的存在等密切相關(guān)，也與蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)有關(guān)。蛋白質(zhì)分子中非共價(jià)鍵的破壞可導(dǎo)致 蛋白質(zhì)的變性。蛋白質(zhì)的變性分為可逆與不可逆兩種，影響蛋白質(zhì)的變性的包括溫度、值、化學(xué)試劑、機(jī)械應(yīng)力與超聲波、空氣氧化、表面吸附和光照等。蛋白質(zhì)對(duì)界面非常敏感，可引起蛋白質(zhì)的變性。第二節(jié) 蛋白多肽藥物的注射給藥一、蛋白多肽藥物的普通注射劑目前，蛋白多肽類(lèi)藥物制劑主要有兩類(lèi)：液體制劑和注射用

5、無(wú)菌粉末。選擇何種制劑主要取決于藥物的穩(wěn)定性。（一）處方設(shè)計(jì)蛋白多肽類(lèi)藥物制劑，可用于 im 或 iv 輸注等對(duì)其要求與一般注射基本相同。（二）多肽和蛋白質(zhì)類(lèi)藥物的穩(wěn)定化1.緩沖液值對(duì)蛋白多肽藥物的穩(wěn)定性和溶解度均有重要影響。大多數(shù)蛋白多肽類(lèi)藥物在較穩(wěn)定的，在等電點(diǎn)時(shí)最穩(wěn)定。常用的緩沖劑包括枸櫞酸鹽緩沖鹽，磷酸緩沖鹽等。鹽類(lèi)無(wú)機(jī)鹽類(lèi)對(duì)蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性和溶劑度有比較復(fù)雜的影響。表面活性劑410 范圍內(nèi)是比蛋白多肽藥物對(duì)表面活性是非常敏感的。含長(zhǎng)鏈脂肪酸的離子型表面活性劑或其中性化合物均可引起蛋白質(zhì)的變性。少量非離子型表面活性劑可防止蛋白質(zhì)的4.糖和多元醇。糖和多元醇可增加蛋白質(zhì)藥物在水中的穩(wěn)定性。

6、常用的糖類(lèi)有蔗糖、葡萄糖、海藻糖等，多元醇有甘油，甘露醇，山梨醇、PEG 和肌醇等大分子化合物蛋白（HSA）可穩(wěn)定蛋白多肽類(lèi)藥物。氨基酸一些氨基酸如組氨酸、甘氨酸、天冬氨酸鈉、谷氨酸等可以增加蛋白質(zhì)藥物在給定提高其穩(wěn)定性。其它下的溶解度。并（三）工藝及影響蛋白多肽藥物注射劑的工藝與一般注射劑基本相同。（四）質(zhì)量控制與穩(wěn)當(dāng)性評(píng)價(jià)蛋白多肽藥物與一般藥物一樣需要進(jìn)行一些常見(jiàn)質(zhì)量指標(biāo)的檢測(cè)。進(jìn)行蛋白多肽藥物穩(wěn)定性評(píng)價(jià)時(shí)一般不能用高溫加速試驗(yàn)的方法來(lái)一致的。藥物在室溫下的有效期，因蛋白多肽藥物在高溫與室溫下的變化是不二、蛋白多肽藥物緩釋、控釋型注射制劑1.蛋白多肽藥物的微球注射制劑；2.微球注射制劑；3.緩釋、控釋植入劑。第三節(jié) 蛋白多肽藥物的非注射制劑蛋白多肽藥物的非注射制劑可分為黏膜制劑與經(jīng)皮制劑兩大類(lèi)。一、蛋白多肽藥物的黏膜制劑蛋白多肽藥物的黏膜給藥途徑包括口服、口腔、舌下、鼻腔、肺部、結(jié)腸、直腸、和眼部等。其中結(jié)腸、直腸、和眼部等長(zhǎng)期給藥不方便；口服給藥研究最早最多，也最具有性；鼻腔和肺部給藥已展現(xiàn)出較好的應(yīng)用前景。（一）鼻腔制劑；（二）肺部制劑；（三）口服制劑；（四）口腔制劑；（五）直腸制劑。二、蛋白多肽藥物的經(jīng)皮