阻擊仿制品幻燈課件1

1、品牌藥和仿制藥的差異上市前審批尺度的差異不同劑型影響藥物藥代動力學特性品牌藥與仿制藥上市前審批尺度的差異審批材料的差異生物等效性臨床等效性早期開發(fā)和臨床前試驗階段上市前臨床階段（7年）FDA審批階段期臨床階段期臨床階段期臨床階段期臨床階段研究對象實驗室和動物研究20100名健康志愿者100500名病人志愿者10005000名病人志愿者通過FDA評估和審批流程FDA要求的附加試驗目的闡明理化藥代特性評估安全性和劑型評估最佳劑量和安全性評估療效，發(fā)現(xiàn)副作用確認長期療效和不良反應時間6.5年1.5年2年3.5年1.5年成功比例5000個成分進入該階段5個藥物進入臨床階段1個藥物被批準上市品牌藥上市前

2、審批流程Pharmaceutical Research and manufacturers of America, . 從期臨床開始，所使用的就是生產工藝已經定型的產品，而不是單純的有效化學成分，產品上市之前共計會經過7年左右的大規(guī)模臨床研究驍悉上市后10余年的時間里有1500000患者使用，20000多篇文獻支持驍悉擁有上市前和上市后長期大規(guī)模臨床研究，這些研究都是針對生產工藝已經定型的驍悉，而不是MMF，因此驍悉的臨床數(shù)據(jù)不能說明仿制MMF的療效和安全性仿制藥上市前SFDA審批相關規(guī)定較一類新藥寬松審批項目一類新藥（品牌藥）二類新藥（仿制藥）1、生產工藝、合成路線需要需要2、化學結構確證需

3、要需要3、質量研究需要需要4、穩(wěn)定性研究需要需要5、藥效學研究需要不需要6、一般藥理學研究需要不需要7、急性毒性研究需要需要8、長期毒性研究需要不需要9、特殊安全性研究需要不需要10、三致研究需要不需要11、依賴性研究需要不需要12、動物藥代動力學研究需要不需要13、I期臨床研究需要不需要14、II期臨床研究需要不需要15、III期臨床研究需要需要SFDA規(guī)定仿制藥屬于國家二類新藥，上市前審批不需要提供：藥效學研究一般藥理學研究長期毒性研究特殊安全性研究三致研究依賴性研究動物藥代動力學研究I期臨床研究II期臨床研究生物等效性研究的規(guī)定類別項目FDASFDA受試者情況性別健康男性和女性健康男性年

4、齡18 - 50歲18 - 40歲體重正常體重標準體重20其他要求非吸煙者無研究設計受試人數(shù)24 - 36人18 - 24人研究設計單劑量，交叉交叉比較參數(shù)AUC，CmaxAUC，Cmax等效范圍平均AUC對數(shù)轉換值80 - 125的范圍內80 - 125的范圍內平均Cmax對數(shù)轉換值80 - 125的范圍內70 - 143的范圍內AUC和Cmax的變異范圍20到25之間無FDA和SFDA生物等效性指南1P Meredith. Bioequivalence and other unresolved issues in generic drug substitution. Clinical Th

5、erapeutics 2003;25:2875-2890.2. YZ Cheng. Some issues in bioequivalence investigation. Chin J Clin Pharmacol 2002;18(6):462-466.2獲準應用于臨床的仿制藥都建立在與其相應的品牌藥“基本相似”的基礎上，仿制藥與品牌藥具有“生物等效性”就是其中一個必不可少的條件。1健康受試者中獲得的生物等效結果不一定能有效推導至患者人群一項品牌維拉帕米和仿制維拉帕米進行的隨機、雙盲，交叉研究顯示：在1845歲年青健康受試者中，兩者的AUC和Cmax基本一致在大于65歲老年高血壓患者中，仿制

6、維拉帕米的AUC和Cmax分別比品牌維拉帕米高43和77，具有顯著統(tǒng)計學差異，且患者服用仿制藥后出現(xiàn)PR間期延長的現(xiàn)象現(xiàn)狀：仿制藥的審批只需證實其在健康受試者中與品牌藥具有生物等效性即可局限性：患者體內的藥代動力學特性受到飲食類型，胃腸道血流，菌群狀態(tài)和合并癥等諸多因素影響，與健康人群存在差異21S Sabatini, et al., Drug substitution in transplantation: a national kidney foundation white paper. American journal of kidney diseases 1999;33(2):389-

7、3972BL Carter et al., Differences in serum concentrations of and responses to generic verapamil in the elderly. Pharmacotherapy 1993;13(4):359-368.1生物等效結果不能有效反映個體藥代動力學參數(shù)的顯著變化情況現(xiàn)狀：各國進行的生物等效性評估都是利用平均生物等效性方法， 即群體平均值在接受范圍內局限性：群體平均值無法有效反映每個個體的生物等效性情況，每個受試者個體仿制藥與品牌藥的AUC和Cmax之比可能存在變異性一項在中國健康受試者中對仿制奧美拉唑與品牌奧

8、美拉唑進行的藥代動力學研究顯示：仿制奧美拉唑與品牌奧美拉唑等效：平均AUC和Cmax均無顯著統(tǒng)計學差異（P0.05）就每個受試者個體而言，仿制奧美拉唑與品牌奧美拉唑的AUC和Cmax之比均存在高度變異性，波動幅度為59.8%-141.4%和52.9%-250.0%1ZS Dai et al., Study of omeprazole enteric-coated capsules on its pharmacokinetics and relative bioavailability in man. Clin JMAP 2002; 19(2): 125-128.1生物等效結果不能有效反映個體藥

9、代動力學參數(shù)的顯著變化情況受試者個體品牌和仿制奧美拉唑藥代動力學曲線比較生物等效性在嚴格劑量藥物中的應用嚴格劑量藥物的特點：治療劑量的范圍狹窄，即治療量（濃度）與中毒量（濃度）接近全身性血藥濃度出現(xiàn)微小變動可導致藥代動力學出現(xiàn)顯著變化，無論是療效還是藥物毒性均存在陡峭的劑量應答關系過量或劑量不足均會導致嚴重的臨床后果過量導致出現(xiàn)藥物毒性劑量不足導致達不到臨床療效屬于嚴格劑量的藥物：免疫抑制藥物：如MPA某些心血管藥物：如地高辛某些抗癲癇藥物：如拉莫三嗪某些抗凝藥物：如華法令MPA AUC(g.h/ml)急排發(fā)生的可能性風險增加47%AUC降低20MPA具有陡峭的劑量應答關系MPA AUC在30

10、 - 60 g.h/ml的目標范圍時，急排發(fā)生率為4% 到 17% MPA AUC為30g.h/ml時，急排發(fā)生率為17% 如果某仿制藥的MPA AUC比驍悉降低20，即為24.6 g.h/ml時, 急排發(fā)生率的風險會增加近50%單憑生物等效性結果切換驍悉將會增加潛在風險MPA屬于嚴格劑量藥物MPA理想的血藥濃度暴露范圍1S Sabatini, et al., Drug substitution in transplantation: a national kidney foundation white paper. American journal of kidney diseases 19

11、99;33(2):389-3972MF Xie, et al., Suggestion on improving the quality control of narrow therapeutic range drugs. Drug Standards of China 2006;7(4):69-70.1、2不同劑型影響藥物藥代動力學特性MPA AUC(g.h/ml)急排發(fā)生的可能性風險增加47%AUC降低20MPA具有陡峭的劑量應答關系MPA AUC在30 - 60 g.h/ml的目標范圍時，急排發(fā)生率為4% 到 17% MPA AUC為30g.h/ml時，急排發(fā)生率為17% 如果某仿制藥的

12、MPA AUC比驍悉降低20，即為24.6 g.h/ml時, 急排發(fā)生率的風險會增加近50%MMF是嚴格劑量藥物，理想劑型需要具有的穩(wěn)定藥代動力學特性MPA理想的血藥濃度暴露范圍1S Sabatini, et al., Drug substitution in transplantation: a national kidney foundation white paper. American journal of kidney diseases 1999;33(2):389-3972MF Xie, et al., Suggestion on improving the quality con

13、trol of narrow therapeutic range drugs. Drug Standards of China 2006;7(4):69-70.1、2MMF的抗排斥療效與其代謝產物MPA的AUC、游離MPA水平等密切相關MMF的不良反應與其代謝產物MPA的Cmax、AUC和游離MPA水平過高密切相關膠囊片劑是MMF的最佳劑型，保證臨床療效和最低的不良反應溶解率（%）data on file 驍悉膠囊及片劑在胃液環(huán)境下10分鐘內迅速溶解，生物利用度高達94%，吸收完全1. S Merlini et al., American Journal Transplantation 200

14、6; 6 (Suppl. 2): 480 Abstract 12262. S Merlini et al., American Journal Transplantation 2007; 7 (Suppl. 2): 347 Abstract 776 驍悉的藥代動力學資料規(guī)律，在給藥后2小時內出現(xiàn)的血藥濃度第一個高峰，在給藥后612小時因藥物肝腸循環(huán)形成血藥濃度第二個高峰膠囊片劑是MMF的最佳劑型，保證臨床療效和最低的不良反應腎移植受者術后6個月時驍悉的MPA藥代動力學曲線分散片劑型不適用于嚴格劑量藥物分散片定義：指在水中能迅速崩解均勻分散的片劑，又稱水分散片(Water dispersible

15、 tablets)，簡稱分散片(Dispersible tablets)分散片的工藝：崩解劑、助流劑、粘合劑和原料輔料粒度會直接影響崩解時限、分散均勻性和溶出度，決定了分散片的藥代動力學不穩(wěn)定分散片劑型適用于具有下列特性的藥物：難溶性藥物以便加快吸收生物利用度低的藥物毒副作用較小的藥物有效和安全劑量范圍較大的藥物抗酸藥物,例如法莫替丁等治療胃潰瘍藥物用于老、幼和吞服固體劑型困難患者的藥物MMF分散片DA驍悉的所有數(shù)據(jù)不適用于MMF分散劑型MMF分散片與驍悉膠囊片劑的藥代動力學不完全相同口服15分鐘后，MMF分散片的血藥濃度比驍悉膠囊片劑高一倍！上市前審批尺度的差異仿制藥不需要進行長期毒性研究由于生物等效性臨床等效性，因此仿制藥生物等效性研究結果無法禰補其大型臨床數(shù)據(jù)的缺失生產工藝的差異生產原料、制劑、潔凈程度標準的差異，可能導致藥物