2020 實(shí)踐指南：腦靜脈血栓形成

1、2020實(shí)踐指南：腦靜脈血栓形成神經(jīng)科醫(yī)生都應(yīng)能夠識(shí)別和治療腦靜脈血栓形成（CVT）。由于其相對(duì)罕見(jiàn)、臨床表現(xiàn)多樣，不同于“常規(guī)”卒中，且經(jīng)常模擬其他急性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，增加了診斷難度。合理、及時(shí)地獲得和解讀CVT的腦部影像往往具有挑戰(zhàn)性。盡管CVT可導(dǎo)致死亡或殘疾，但如果早期診斷和治療，通常預(yù)后良好。本文綜述了成人CVT的危險(xiǎn)因素、診斷、治療和預(yù)后方面的最新知識(shí)。旨在為普通神經(jīng)科醫(yī)生、卒中內(nèi)科醫(yī)生、普通內(nèi)科醫(yī)生、急診內(nèi)科醫(yī)生和神經(jīng)外科醫(yī)生提供CVT者診斷和治療的建議。CVT的定義和病理生理學(xué)CVT是由大腦主要靜脈竇（腦靜脈竇血栓形成）或較小的滋養(yǎng)皮層靜脈（皮層靜脈血栓形成）完全或部分閉塞引起。

2、CVT是青年卒中（女性占2/3）的重要原因，可以模擬其他急性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，且只能通過(guò)合適、及時(shí)的腦部影像來(lái)識(shí)別，所以經(jīng)常被漏診或誤診。CVT占所有卒中的0.5-1.0%，女性發(fā)病率約為男性的3倍，其部分原因可能與妊娠、產(chǎn)褥期和使用含雌激素的口服避孕藥有關(guān)。血液從大腦小靜脈流入深靜脈系統(tǒng)的較大靜脈（包括大腦內(nèi)靜脈、（Rosenthal）基底靜脈和Galen靜脈），然后流入硬腦膜竇（包括直竇、橫竇和矢狀竇），最后流入頸內(nèi)靜脈（圖1）。豎叩網(wǎng)溫囹吐g激丑懿具叩陸主皿臨匚刃卿韓盪音霉頃具叩卿韓mm(391=MOM5JIA)swramrus譽(yù)wow持續(xù)升高可導(dǎo)致血管源性水腫（血腦屏障破壞）以及腦灌注壓和

3、腦血流量下降，并伴有組織梗死，出現(xiàn)細(xì)胞毒性水腫和血管源性水腫。由于皮質(zhì)靜脈之間的廣泛吻合，靜脈區(qū)域不如動(dòng)脈區(qū)域界限分明，閉塞后可以形成替代的靜脈引流通路。與上矢狀竇阻塞有關(guān)的CVT還可以阻斷蛛網(wǎng)膜絨毛吸收腦脊液，從而導(dǎo)致顱內(nèi)壓升高（伴或不伴有組織損傷）。這些病理生理變化可出現(xiàn)典型的局灶性神經(jīng)癥狀和CVT體征，這取決于引流靜脈受損的大腦區(qū)域、是否急性閉塞、側(cè)支代償程度和組織損傷程度（見(jiàn)“臨床表現(xiàn)”部分）。血栓的緩慢生長(zhǎng)和靜脈的側(cè)支形成可能是癥狀逐漸出現(xiàn)的原因，通常持續(xù)數(shù)天、數(shù)周甚至數(shù)月。CVT的危險(xiǎn)因素CVT的重要危險(xiǎn)因素包括含雌激素的口服避孕藥、血栓前（高凝）狀態(tài)（遺傳性或獲得性易栓癥）、妊娠

4、和產(chǎn)褥期、感染、惡性腫瘤、頭部損傷（對(duì)靜脈結(jié)構(gòu)造成直接損傷）和炎性疾病（表2）。硏究發(fā)現(xiàn)，高達(dá)85%的成年患者至少有一個(gè)危險(xiǎn)因素；最常見(jiàn)的是使用口服避孕藥，其次是血栓前狀態(tài)（更多是遺傳性的，而不是獲得性的）。與CVT相關(guān)的遺傳性易栓癥包括因子VLeiden和G2O210A凝血酶原基因突變，以及抗凝血酶、蛋白C/S缺陷。最常見(jiàn)的獲得性血栓前狀態(tài)是妊娠、產(chǎn)褥期和口服避孕藥，這解釋了育齡婦女CVT風(fēng)險(xiǎn)增加三倍的原因。此外，肥胖似乎增加了CVT的風(fēng)險(xiǎn)，特別是在使用口服避孕藥的婦女中?？沽字贵w綜合征也是CVT的一個(gè)重要且可治療的原因，對(duì)原因不明的病例應(yīng)常規(guī)篩查。在55歲以上的患者中，惡性腫瘤是一個(gè)常見(jiàn)

5、原因（25%的患者），沒(méi)有性別差異。CVT其他不太常見(jiàn)的原因包括局部感染（耳、鼻竇、口腔、面部或頸部）；伴有靜脈竇損傷的頭部損傷、缺鐵性貧血、炎性疾病（系統(tǒng)性紅斑狼瘡、Behgets病、伴有多血管炎的肉芽腫病、炎性腸病和結(jié)節(jié)?。?；和血液疾病（與JAK2V617F突變相關(guān)的骨髓增生性疾病、陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿和血紅蛋白?。?。許多患者有多種風(fēng)險(xiǎn)因素，因此除非找到非常明確的原因（例如，局部耳部感染直接侵犯竇），否則大多患者需要徹底尋找所有風(fēng)險(xiǎn)因素（尤其是易栓癥）。CVT的臨床表CVT的癥狀輕重不等，取決于所累及的竇和靜脈、腦實(shí)質(zhì)損傷的程度.病程長(zhǎng)短和對(duì)顱內(nèi)壓的影響（表1）。上矢狀竇最常受累（62%）

6、（圖2）,可弓I起頭痛（顱內(nèi)壓升高引起）、局灶性神經(jīng)功能缺損（如腦實(shí)質(zhì)損傷引起的偏身感覺(jué)喪失、偏癱、偏盲）和癲癇發(fā)作等各種癥狀。圖2矢狀竇血栓形成（A）MR靜脈造影示上矢狀竇中間1/3處無(wú)靜脈血流信號(hào)（白色箭頭）；（B）軸位釓增強(qiáng)T1加權(quán)MR掃描顯示上矢狀竇不規(guī)則充盈缺損（白色箭頭）；（C）矢狀位釓增強(qiáng)T1加權(quán)MR掃描示局灶性充盈缺損，提示血栓（白色箭頭）；軸位磁敏感加權(quán)成像顯示低信號(hào)，顯示上矢狀竇內(nèi)有血液成分（血栓）（白色箭頭）。橫竇血栓形成（約占45%,見(jiàn)圖3）通常會(huì)導(dǎo)致顳頂葉出血性梗死（由于Labbe靜脈閉塞）并伴有頭痛，左側(cè)受累可引起失語(yǔ)和癲癇發(fā)作。孤立的乙狀竇受累罕見(jiàn)，但會(huì)弓I起乳突

7、疼痛，很少會(huì)引起顱底神經(jīng)病變。圖3橫竇血栓形成（A）右顳頂區(qū)出血性梗死，不符合動(dòng)脈邊界，有腫脹和水腫（白色箭頭）；（B）CT靜脈造影顯示右側(cè)橫竇未見(jiàn)造影劑充盈（白色箭頭）；（C）偏側(cè)顱骨切除術(shù)治療伴有占位效應(yīng)惡化的嚴(yán)重出血性梗死（白色箭頭）。深靜脈血栓形成（大腦內(nèi)靜脈、Rosenthal基底靜脈、Galen靜脈、直竇）約占18%，通常會(huì)導(dǎo)致丘腦水腫?？沙霈F(xiàn)精神異常、意識(shí)障礙，或伴有凝視麻痹，診斷較困難（圖4）。4大腦深靜脈血栓形成（A）21歲女性（服用口服避孕藥），表現(xiàn)為頭痛、嗜睡和意識(shí)模糊；軸位T2加權(quán)圖像顯示雙側(cè)丘腦高信號(hào)（白色箭頭），（B）r_fl同一患者SWI表現(xiàn)為丘腦梗死伴有點(diǎn)狀出血

8、（白色箭頭），腦深部和大腦內(nèi)靜脈低信號(hào)提示血栓形成（白色虛線箭頭）；（C）頭部CT平掃顯示直竇及Galen靜脈內(nèi)急性致密血栓（白色箭頭）；（D）SWI顯示腦內(nèi)靜脈低信號(hào)，提示靜脈血栓形成（黑色箭頭）；（E）18歲女性，正在服用口服避孕藥，表現(xiàn)為頭痛和嗜睡；軸位彌散加權(quán)MR掃描&示右丘腦彌散受限（提示靜脈缺血;白色箭頭）,（F）MR靜脈造影顯示深靜脈系統(tǒng)（直竇、Galen靜脈、大腦內(nèi)靜脈和基底靜脈）血流信號(hào)丟失；由白色的虛線小箭頭顯示的近似位置）。孤立的高顱壓（通常由矢狀竇血栓形成引起，多為慢性）通常會(huì)導(dǎo)致頭痛、視神經(jīng)乳頭水腫和視力障礙。最后，海綿竇血栓形成非常罕見(jiàn)，但易于識(shí)別，其特征性表現(xiàn)為眼

9、部疼痛、球結(jié)膜水腫、突眼和動(dòng)眼神經(jīng)麻痹，通常與感染有關(guān)。頭痛是CVT最常見(jiàn)的癥狀，約90%的患者出現(xiàn)；約25%的CVT患者只表現(xiàn)為頭痛。盡管在發(fā)病時(shí)（數(shù)小時(shí)或數(shù)天）頭痛通常呈進(jìn)行性加重，但與CVT相關(guān)的頭痛無(wú)具體的診斷特征；罕見(jiàn)情況下，霹靂性頭痛可能是與蛛網(wǎng)膜下腔出血有關(guān)的第一個(gè)癥狀。CVT弓I起的頭痛呈局灶性或擴(kuò)散性，有時(shí)伴有偏頭痛或先兆癥狀。建議在出現(xiàn)CVT的危險(xiǎn)信號(hào)時(shí)進(jìn)行神經(jīng)影像檢查，如新發(fā)和持續(xù)的頭痛、Valsalva動(dòng)作后加重、常規(guī)止痛無(wú)效、有典型CVT危險(xiǎn)因素或視乳頭水腫的患者。盡管不像動(dòng)脈缺血性卒中或顱內(nèi)出血那樣突然起病，但中風(fēng)樣局灶性神經(jīng)癥狀可出現(xiàn)在高達(dá)40%的CVT患者中。運(yùn)

10、動(dòng)癥狀最常見(jiàn)，其次是視力障礙和失語(yǔ)（尤其是累及左側(cè)橫竇和Labbe靜脈），而感覺(jué)癥狀不太常見(jiàn)。在一個(gè)大型多中心隊(duì)列中，36.4%的患者發(fā)生腦梗死，17.3%的患者發(fā)生出血轉(zhuǎn)化，3.8%的患者發(fā)生腦實(shí)質(zhì)內(nèi)出血。在表現(xiàn)為中風(fēng)綜合征的患者中，出現(xiàn)頭痛和癲癇發(fā)作更可能是CVT而不是動(dòng)脈缺血性中風(fēng)（高達(dá)40%）、神經(jīng)影像學(xué)不符合單一動(dòng)脈供血的梗死、以及有明顯的出血成分。顱內(nèi)壓升高和/或深靜脈梗死均可導(dǎo)致不同程度的意識(shí)下降。小皮層靜脈血栓形成很少單獨(dú)發(fā)生，通常與CVT有關(guān)。孤立性皮層靜脈血栓形成的典型癥狀是局灶性神經(jīng)功能缺損（腦損傷區(qū)域較小）和癲癇發(fā)作；顱內(nèi)壓升高不像CVT那樣常見(jiàn)。CVT的臨床表現(xiàn)因年齡

11、而異。大多數(shù)患兒年齡小于6個(gè)月；在新生兒中，可出現(xiàn)嗜睡、囟門膨出或癲癇發(fā)作的非特異性癥狀。與年輕患者相比，65歲以上的患者較少出現(xiàn)顱內(nèi)高壓，而精神狀態(tài)和意識(shí)障礙常見(jiàn)；老年患者CVT的預(yù)后更差。CVT的診斷疑似CVT的患者需急行神經(jīng)影像學(xué)檢查，CT或MR可直接顯示血栓或/和靜脈回流障礙。任何實(shí)驗(yàn)室檢查都不能排除CVT（表4）。D-二聚體水平可以正常，特別是在輕癥或慢性病例。但對(duì)于孤立性頭痛患者，D-二聚體正常對(duì)于排除CVT具有很高的預(yù)測(cè)價(jià)值，因此建議與常規(guī)神經(jīng)系統(tǒng)檢查和頭部CT掃描一起作為影像檢查前的一個(gè)組成部分，以避免不必要的神經(jīng)影像檢查。常規(guī)血液學(xué)檢查比如紅細(xì)胞沉降率、血細(xì)胞計(jì)數(shù)、生化、凝血

12、酶原時(shí)間和活化部分凝血活酶時(shí)間，最好在開(kāi)始抗凝治療前進(jìn)行。在臨床緊急情況下，在這些結(jié)果出來(lái)前即開(kāi)始抗凝治療，依賴于對(duì)出血素質(zhì)或腎臟或肝臟疾病證據(jù)的初步臨床評(píng)估。頭部非增強(qiáng)CT掃描是有價(jià)值的首次檢查，也是許多醫(yī)院對(duì)疑似中風(fēng)或急性頭痛的首次腦部成像：大約1/3的患者中，CT顯示出的特定征象如靜脈竇或深靜脈高密度（圖4C）,有時(shí)被稱為致密三角征（矢狀竇或腦深靜脈的三角形高衰減）或條索征（由于橫竇中的血栓引起的高衰減）。CT還可以檢測(cè)缺血灶（通常不符合動(dòng)脈邊界，多伴有少量出血轉(zhuǎn)化）、實(shí)質(zhì)出血或蛛網(wǎng)膜下腔出血，或水腫的影像（圖3）。但30%的患者CT平掃都是正常的，即使有異常也無(wú)特異性。因此，所有疑似C

13、VT的患者都需要在CT平掃之外行進(jìn)一步影像檢查。ESO指南建議采用MR靜脈造影或CT靜脈造影來(lái)確診。我們更喜歡將CT靜脈造影作為基于管腔而不是“基于血流”的方法：與數(shù)字減影血管造影的金標(biāo)準(zhǔn)相比，它具有非常好的診斷準(zhǔn)確性（靈敏度為95%,特異性為91%）。CT靜脈造影可顯示血栓形成的靜脈或竇內(nèi)血流信號(hào)缺失，以及血栓形成的靜脈竇的周圍部分強(qiáng)化（如空6征；圖5）。但正常竇發(fā)育不良或蛛網(wǎng)膜顆粒也可以出現(xiàn)假陽(yáng)性。利用時(shí)間飛躍序列的磁共振靜脈造影也可以評(píng)估竇內(nèi)血栓形成（圖2A）,不需要造影劑，但假陽(yáng)性風(fēng)險(xiǎn)較高（多見(jiàn)于發(fā)育不良側(cè)橫竇）。圖5“空6”征軸位增強(qiáng)CT掃描，矢狀竇的充盈缺損被強(qiáng)化（血栓形成），產(chǎn)生

14、了希臘字母6的形狀（A；白色箭頭）。磁共振成像是證明血栓存在的最敏感的技術(shù)，使用T2*加權(quán)梯度回波或磁敏感加權(quán)成像（SWI）（圖2D和圖4D）;血栓在不同MRI序列上的表現(xiàn)因其時(shí)期不同而不同，因此也有助于確定CVT的發(fā)病日期。MRI也是全面評(píng)估腦實(shí)質(zhì)受累（缺血、出血、水腫、腫脹）的最佳技術(shù)。此外，據(jù)報(bào)道，血栓在DWI為高信號(hào)的竇再通率低。只有在CT靜脈造影或MRI靜脈造影不確定或懷疑有血栓形成時(shí)，才應(yīng)使用DSA來(lái)確認(rèn)診斷。硬腦膜動(dòng)靜脈痿與CVT的關(guān)系復(fù)雜。硬腦膜動(dòng)靜脈痿很少會(huì)使靜脈血栓形成復(fù)雜化，這種現(xiàn)象是由于在閉塞或再通過(guò)程中竇壁動(dòng)靜脈通路的開(kāi)放造成的。通過(guò)DSA可早期發(fā)現(xiàn)痿管進(jìn)行栓塞治療。

15、相反，在動(dòng)靜脈痿的形成過(guò)程中可能會(huì)發(fā)生CVT。無(wú)論二者之間的關(guān)系如何，臨床醫(yī)生都要意識(shí)到這些病理可以共存，并且需要特殊的治療。孤立的皮質(zhì)靜脈血栓通常在磁敏感加權(quán)序列上很常見(jiàn)，但是診斷可能具有挑戰(zhàn)性，偶爾也需要DSA來(lái)證實(shí)。CVT的治療及預(yù)后CVT一旦確診就應(yīng)立即治療，包括快速抗凝治療、病因治療（如脫水、敗血癥、停用易栓藥物）、控制癲癇發(fā)作和高顱壓的管理（必要時(shí)）。提供了建議的管理決策流程圖?？鼓委熤С諧VT抗凝治療的證據(jù)被廣泛接受并指導(dǎo)臨床實(shí)踐。然而這些證據(jù)較弱，數(shù)據(jù)來(lái)自于四項(xiàng)具有方法學(xué)缺陷的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。雖然沒(méi)有大規(guī)模、高質(zhì)量的隨機(jī)試驗(yàn)，但LMWH是ES013指南中推薦的，也是我們的標(biāo)準(zhǔn)做

16、法；我們通常分劑量給藥，即每24小時(shí)分兩次給藥，以將出血并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)降至最低。ESO指南建議腎功能不全患者或需要快速逆轉(zhuǎn)抗凝治療的患者，如即將進(jìn)行的神經(jīng)外卜科干預(yù)，應(yīng)曲普呦素但LMWWH產(chǎn)品說(shuō)明書并不把嚴(yán)重腎功能損害作為禁忌癥。因此，對(duì)于嚴(yán)重腎損害患者，我們會(huì)減少LMWH的劑量，并聽(tīng)取血液學(xué)專家關(guān)于劑量和抗Xa水平監(jiān)測(cè)的建議。我們很少使用普通肝素，因?yàn)楹茈y監(jiān)測(cè)和確保治療效果。出血性靜脈梗死、顱內(nèi)出血或孤立性蛛網(wǎng)膜下腔出血不是CVT抗凝治療的禁忌癥。盡管沒(méi)有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，皮層靜脈血栓通常也建議抗凝治療。在一個(gè)116名患者的系列中，80%的患者接受了抗凝治療，結(jié)果良好（6%的住院死亡率）。預(yù)防進(jìn)一

17、步的靜脈血栓形成事件LMWH的初始抗凝治療之后是長(zhǎng)期抗凝治療，以預(yù)防進(jìn)一步的靜脈血栓形成事件；CVT復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)約為每年2-7%，其他靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)約為每年4-7%。目前的指南建議在3-12個(gè)月內(nèi)以標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度（目標(biāo)INR2.5，范圍2.0-3.0）使用口服維生素K拮抗劑（華法林）。由于缺乏隨機(jī)試驗(yàn)或前瞻性研究，CVT的最佳抗凝時(shí)間不確定。CVT的最佳抗凝時(shí)間是根據(jù)復(fù)發(fā)和出血的潛在風(fēng)險(xiǎn)因素決定的。以下建議（見(jiàn)圖6）得到了專家意見(jiàn)和指南的支持：有一次CVT發(fā)作和短暫風(fēng)險(xiǎn)因素（脫水、藥物（如口服避孕藥）、感染、創(chuàng)傷、手術(shù)干預(yù)）的患者應(yīng)接受3-6個(gè)月的抗凝治療；有一次原因不明的CVT發(fā)作的患者應(yīng)抗凝治

18、療6-12個(gè)月；有兩次或兩次以上CVT（或一次發(fā)作和嚴(yán)重血栓前狀態(tài)，血栓風(fēng)險(xiǎn)持續(xù)增高）的患者通常建議終身抗凝。這些決定有時(shí)很困難，應(yīng)該包括血液學(xué)的討論。然而，由于現(xiàn)有證據(jù)的質(zhì)量有限，目前的指南不建議在CVT患者中使用直接口服抗凝藥（DOACs）。目前，我們不在CVT后常規(guī)使用DOACs，但在使用華法林后顱內(nèi)出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高的患者中考慮使用DOACs。然而，根據(jù)正在進(jìn)行的試驗(yàn)結(jié)果，包括長(zhǎng)期隨訪，DOACs可能成為未來(lái)CVT的治療標(biāo)準(zhǔn)。血管內(nèi)治療抗凝治療的目的是防止血栓的進(jìn)展，改變血栓形成和溶解的平衡，而血管內(nèi)治療的目的是通過(guò)局部應(yīng)用纖維蛋白溶解劑或機(jī)械取栓來(lái)快速減少血栓負(fù)荷。小規(guī)模非隨機(jī)硏究、病例

19、系列和病例報(bào)告顯示再通率為70-90%,但顱內(nèi)出血的發(fā)生率約為10%。因此，我們很少考慮在盡管進(jìn)行了抗凝治療但無(wú)改善或惡化的重癥腦血管病患者中進(jìn)行血管內(nèi)治療；它可能僅對(duì)急性血栓形成最有效，而不是所有的血栓形成。在考慮血管內(nèi)治療之前，我們建議對(duì)復(fù)雜病例進(jìn)行全面的多學(xué)科討論（神經(jīng)科、神經(jīng)放射科，有時(shí)也包括神經(jīng)外科）。ESO指南建議，只有預(yù)后可能差的患者考慮血管內(nèi)治療。顱內(nèi)壓升高的治療PCO2在CVT的急性期，由于占位性腦水腫、梗死、顱內(nèi)出血導(dǎo)致的顱內(nèi)壓升高和腦疝可迅速導(dǎo)致嚴(yán)重的腦損傷和死亡。顱內(nèi)壓升高或有顱內(nèi)壓升高風(fēng)險(xiǎn)較高的患者最好在神經(jīng)重癥監(jiān)護(hù)室進(jìn)行管理。顱內(nèi)壓升高的藥物治療包括滲透治療（如甘露

20、醇）、過(guò)度換氣（30-35mmHg）和抬高床頭。治療性腰椎穿刺術(shù)可降低CVT和孤立性顱內(nèi)高壓患者的顱內(nèi)壓，但是急性CVT的數(shù)據(jù)沒(méi)有定論。腰椎穿刺對(duì)頭部CT掃描無(wú)病變的患者是安全的，但對(duì)有腦疝風(fēng)險(xiǎn)的患者是禁忌。同樣，無(wú)可靠的證據(jù)支持碳酸酐酶抑制劑，如乙酰唑胺，盡管它們對(duì)嚴(yán)重頭痛或視力受到威脅的患者是有用的。除非存在潛在的炎癥性疾病（如Behcets病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡），否則不建議使用皮質(zhì)類固醇。如果出現(xiàn)腦疝或中線移位（“惡性CVT”），藥物治療效果不佳，可行去骨瓣減壓術(shù)降低顱內(nèi)壓并有利于CVT的側(cè)支靜脈引流。觀察數(shù)據(jù)表明，減壓手術(shù)可以挽救生命；50%以上的患者中有良好的結(jié)果，死亡率為15-18%。盡管證據(jù)質(zhì)量較低，ESO-EAN強(qiáng)烈建議在其他情況良好的實(shí)質(zhì)性病變和即將發(fā)生腦疝的患者中進(jìn)行去骨瓣減壓術(shù)?？紤]顱骨切