2020-2021肝癌免疫治療藥物匯總及展望(完整版)

1、2020-2021肝癌免疫治療藥物匯總及展望（完整版）晚期肝細胞癌生存期短，治療手段有限，靶向藥物的應用實現(xiàn)了晚期肝癌系統(tǒng)性治療的突破，免疫治療的曙光初現(xiàn)則再次打開了希望之門，但針對目前免疫藥物在肝癌中使用現(xiàn)狀及其臨床數(shù)據(jù)，以及免疫藥物未來的發(fā)展方向許多臨床醫(yī)師心存疑惑。近日，國際頂級臨床腫瘤期刊JAMAOncology在線發(fā)表了綜述，系統(tǒng)介紹了近年來用于晚期肝細胞癌治療的免疫藥物和療效數(shù)據(jù)，以及生物標志物在肝癌中的應用，并討論了針對部分介導腫瘤免疫抑制信號通路的藥物聯(lián)合免疫治療的朿略。既往治療捉襟見肘，免疫治療迎來曙光肝細胞癌（HCC）是發(fā)病率和死亡率均很高的惡性腫瘤，晚期HCC生存時間非常

2、短，治療手段極為有限。以索拉非尼（sorafenib）為代表的多激酶抑制劑（mTKI）打破了全身治療的僵局，目前獲批應用于臨床的靶向藥物還有樂伐替尼（lenvatinib）、瑞戈非尼（regorafenib）、卡博替尼（cabozantinib）和雷莫蘆單抗（ramucirumab，VEGFR2單抗）。靶向治療對于晚期HCC治療具有里程碑式的意義，但其療效仍有很大提升空間，以索拉非尼為例，推動其獲批的皿期隨機對照“SHARP”硏究表明，索拉非尼對比安慰劑僅僅OS延長了2.8個月（10.7個月VS7.9個月）口。晚期HCC亟需更加有效更多樣化的治療選擇。近幾年來，針對程序性細胞死亡蛋受體（PD-

3、1）和細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)蛋白4（CTLA-4）的免疫檢查點抑制劑（ICB）在惡性腫瘤治療領(lǐng)域獲得快速發(fā)展，目前已有ICB獲批HCC的二線以上治療，更多的ICB藥物正在進行熱火朝天的硏發(fā)或試驗中。本文將匯總近年來用于HCC治療的ICB和臨床數(shù)據(jù)，以及能預測療效的生物標志物的應用，并討論針對已知的介導腫瘤免疫抑制的信號通路在HCC免疫治療中的策略。晚期HCC治療ICB藥物及臨床數(shù)據(jù)匯總目前已經(jīng)被美國FDA批準可用于晚期HCC治療的ICB的藥物主要為帕博利珠單抗（pembrolizumab,PD-1單抗）,那武尤利單抗（nivolumab,PD-1單抗），伊匹木單抗（ipilimumab,CTL

4、A-4單抗）和阿替利珠單抗（atezolizumab,PDL-1單抗）。獲批的方案和適應證主要為以下四個：1）那武尤利單抗單藥用于晚期肝癌二線治療（2017）2；2）那武尤利單抗+伊匹木單抗雙免疫療法用于晚期HCC二線治療（2020）3；3）帕博利珠單抗單藥用于晚期肝癌二線治療（2018）4；4）阿替利珠單抗+貝伐珠單抗用于晚期HCC一線治療（2020）。這些ICB單藥或者聯(lián)合治療在晚期HCC的I/H/皿期臨床試驗中均表現(xiàn)出了一定療效。CheckMate040硏究數(shù)據(jù)表明對于索拉非尼經(jīng)治晚期HCC患者，那武尤利單抗單藥ORR為18.7%，中位OS為15個月，那武尤利單抗+伊匹木單抗雙藥聯(lián)合方案

5、ORR可達33%，中位OS為23個月。對于未經(jīng)索拉非尼治療的晚期HCC患者，那武尤利單抗單藥ORR為22.5%沖位OS達到了29個月。另一項KEYNOTE-224硏究的數(shù)據(jù)顯示帕博利珠單抗用于索拉非尼經(jīng)治的晚期HCC患者，ORR為17%,中位OS達到13個月。盡管在I/口期硏究中帕博利珠單抗和那武尤利單抗表現(xiàn)出了客觀的療效，但遺憾的是在皿期硏究中二者作為一線方案未能達到設定的主要終點。CheckMate459硏究對比了那武尤利單抗和索拉非尼作為晚期HCC一線治療的療效和安全性，主要終點中位OS未能達到有效差異設定值(HR二0.85;P=0.9),但顯示出延長OS的趨勢(16.4個月vs14.7

6、個月)。次要終點ORR兩組分別為15%和7%，那武尤利單抗還取得了4%的完全緩解(completeresponse,CR)。在KEYNOTE-240這一皿期隨機對照硏究中，帕博利珠單抗對比安慰劑用于索拉非尼經(jīng)治的晚期HCC患者也未能達到OS和PFS的設定終點。兩組的OS分別為13.9個月和10.6個月(HR=0.78;P=0.2),PFS分別為3.0個月和2.8個月(HR=0.78;P=0.2)。兩組次要終點ORR分別為18.3%和4.4%。另一項帕博利珠單抗對比安慰劑用于索拉非尼經(jīng)治的亞洲晚期HCC患者的KEYNOTE-394硏究正在進行中，數(shù)據(jù)有待揭曉。聯(lián)合其他藥物可能是提高ICB療效的的

7、一個有效策略,在IMbrave150這一皿期隨機對照硏究中，阿替利珠單抗+貝伐珠單抗(VEFG單抗)的聯(lián)合方案對比索拉非尼一線治療晚期HCC患者取得了振奮人心的數(shù)據(jù)，二者中位OS分別為(尚未達到VS13.2個月；HR=0.58;P0.01)，PFS分別為6.8個月和4.3個月(HR=0.59；P0.01)?；诖顺x究結(jié)果美國FDA于今年5月批準阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗用于既往未接受過系統(tǒng)治療不可切除肝細胞癌患者2，這是FDA批準的首個也是唯一個用于肝細胞癌一線治療的免疫療法。州n.o1patienKPiritiscrollenib謂、ORR(K)TTP/PF5.moDS,ma制口iwrfti

8、Mdp箏hr訃耳El-Khoueirye?刖丿Cimceozetal/Sann嗎2017Niwlurnahl；BD022.5b2BEI-KhDudrylal?CTOCrtfietsi?Sangproetal*2017Miurnab(|g2)100lS.7bNR/NRApprDociniatc15Wairlbergetal2017EhjrYiLumabO92.510bMV2J13.2Ihuetm,42VUPefn&rMlzuiTiJib(lW)30017b09QjnEtaLLn2o20HatnreLizurrub217)72.SH.7hNRfl(EjmbinaeidntihcrapytriabK

9、dLefLjL/JunPurvlunib*1聘m曰imuffi初(40)75-025bINIR/NRNR丫曲創(chuàng)m?jqisMiYOlunub*ipiLiniLirti血99IIMFVNR13-5-22.5Lee-et-al,13201A.tezDlizunnah+bevirizumah(KM)03fibNft/7317.1letrtit,112019Azalizum+be粘citu幗B(W)vslfdlljunuh(5-5)D2D*117*N9VUVS3.4;HR05S(8mm0i4Q-a74；P-.01NRPemkfliMumb+1曲剛innb(冃丁)E5i-2d11.6/9-720-4Va

10、uBlal.152020Mivolunuti*cabDzanrtmib5-maLale(36wnivaLumab+ipiLimumat+catQntin：b-malate(35Siv&66MR/j.4vsNRS21.5V5NR11*Threearm$with3differentdatingregimen.dJkcordirIomodifiedRECIST.MbreviabafiE：NR,not陽p口led；DR扎陀railrespansBrate：C&,Derailsurvival；RFS,pro|s&wiibEesurvival：TTRctoprogrKsion.4Orlytrialswit

11、hasampleofatleast55patientiincluded.hAccordingtoResponseEvluadonCriteriain5didTumen(REOST)versonIW*erhunEwMirvultH-OSmRCrMfa-3-4TUB4iHA(I5XK)FBllrtbfl05(0hKEW虹會出理HKWkiUf4時hrwclimJbf7jan|.&4艸rrwaj5c.7j5.aMJ2KrK卜観觀w2QJUiiUkthi-IH)AlnDiQimstiJbtaAciiunji-b-l.ilK.nrEfra-bfWhEJZnwQiM4Q.JrqKi.b詢Wl1klk旳比沁匚

12、獨恬7UlrsWiwmeFwaa,bZ02D(ra.TH01EJiO：iPewfrnumrti1?BIwEctM門躬113SvELQ.SmQ.?lIQ.I1D39I.u-LQnZJiinaQ.7?4Q4Q9DSB.arLb3Kvi4JK1RtCKTTLl|】GI.帶幗TJX*hararrlmFIffir,rmriitwflFvaliixiri*ruuiri%atr1lrnvin.WL-nt4PnrTurypTrinctnutajhiaUthfl.rwtnepotiCWtwwlneisnM-riMe.nS.awr-1umlvvlPF5.mreMiTw-HJwi.pFinWwWl吟iHrtwDEC

13、CTlJaE“ujlicn5lraHi*cNTumonviiMu-ilJilRAEi!Inikrwrte4mJ衣kvnermttx,TITirTW-hnmxsewwi圖1.icb藥物i/n/m期臨床硏究一覽表縱觀以上硏究可以看出icb對于晚期HCC的治療取得了突破性的成效，但是單藥治療不論是ORR還是OS數(shù)據(jù)有待提高，雙免疫或者聯(lián)合抗血管治療展現(xiàn)出來的加成作用表明聯(lián)合治療或許是ICB應用于晚期HCC治療的必然方向，此時尋找一種能準確預測療效的生物標志物也顯得越發(fā)重要。免疫治療生物標志物在HCC的應用目前的硏究表明即使聯(lián)合用藥，ICB的ORR也僅為30%，有效的預測標志物能不僅能精準捕獲治療受益

14、群體，還可以讓非獲益群體免受不必要的藥物毒性反應。目前免疫治療常用的療效預測有效標志物包括PD-L1表達(免疫組化IHC法)，腫瘤突變負荷(tumormutationburden,TMB),以及其他一些特異性的基因突變情況。腫瘤組織PD-L1檢測在非小細胞肺癌和胃癌中應用很普遍，然而目前的硏究未發(fā)現(xiàn)HCC患者組織PD-L1表達和帕博利珠單抗以及那武尤利單抗的療效具有較強相關(guān)性，KEYNOTE-224硏究中一個亞組(n=52)分析發(fā)現(xiàn)PD-L1聯(lián)合陽性評分(CombinedPositiveScore,CPS)和帕博利珠單抗治療HCC患者的ORR及PFS相關(guān)/旦礙于樣本數(shù)較小，此結(jié)論需進一步驗證。

15、TMB已經(jīng)證實對于某些惡性腫瘤對于ICBs的療效相關(guān)，但目前的硏究未能找到支持TMB以及微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI)用于HCC患者的有效證據(jù)。硏究發(fā)現(xiàn)肝癌細胞中活化的Wnt/B-catenin通路可能導致免疫抑制并介導ICBs耐藥，有望成為潛在的療效預判生物標記物，但尚需深入硏究?？傊?，目前常用的ICB療效預測指標在晚期HCC治療中的應用沒有高級別的證據(jù)支持，多項指標聯(lián)合預測可能是未來主流方向之一。腫瘤微環(huán)境介導了腫瘤免疫抑制狀態(tài)腫瘤微環(huán)境（TME）對于機體的抗腫瘤效應發(fā)揮著極其重要的作用，腫瘤組織浸潤的CD4+和CD8+效應T淋巴細胞被認為介導了機體對ICB的反應。但TME中的間質(zhì)細胞和免疫細胞

16、均可促進局部的免疫抑制狀態(tài)，尤其是很多晚期HCC患者合并有慢性肝炎，慢性炎癥可強化免疫抑制作用，進一步導致HCC患者對ICB耐藥。TME導致免疫抑制狀態(tài)的機制是多方面的，譬如腫瘤內(nèi)皮細胞和異常的腫瘤血管系統(tǒng)能阻礙免疫效應細胞的運輸，并招募更多的免疫抑制細胞。腫瘤相關(guān)成纖維細胞通過減弱T細胞的功能和細胞外基質(zhì)的分泌來抑制T細胞對腫瘤的浸潤，但這些機制相關(guān)分子也可以成為治療的潛在靶點，目前在HCC中比較熟知的兩條介導免疫抑制的信號通路一一VEGF和TGF-陽通路就展示出了聯(lián)合ICB的治療潛力。VEGF信號通路HCC是一類新生血管異常活躍的惡性腫瘤，而VEGF是這一過程的關(guān)鍵調(diào)控因子，目前HCC的靶

17、向治療均有涉及VEGF信號通路，IMbrave150硏究中ICB聯(lián)合貝伐珠單抗也取得了不俗的療效，證實了HCC中異常的VEGF是有效的治療靶點。VEGF通路除了參與腫瘤新生血管作用，還能介導腫瘤的免疫逃逸，這種作用是多方面的，VEGF通路可以抑制樹突狀細胞的成熟和抗原呈遞作用，全方位抑制細胞毒T淋巴細胞對腫瘤組織的浸潤及其毒殺作用，促進腫瘤組織內(nèi)CD8+T細胞PD-1的表達等。VEGF還能增加血管通透性加劇腫瘤組織缺氧及酸代謝失衡，進一步加劇上述對TME間質(zhì)細胞和免疫細胞的調(diào)節(jié)作用進而強化免疫抑制狀態(tài)。針對VEGF靶點的治療不僅能抑制腫瘤血管新生，也被證實能影響TME的免疫功能。硏究表明索拉非

18、尼在小鼠肝癌模型中能減少腫瘤組織調(diào)節(jié)性T細胞和骨髓來源的抑制細胞數(shù)量，也有文獻報道索拉非尼能通過誘導巨噬細胞的焦亡作用觸發(fā)自然殺傷T細胞（NKT）對HCC的應答。值得注意的是有硏究發(fā)現(xiàn)抗VEGF的治療可能導致過度的血管修剪（vesselpruning）作用，加劇腫瘤組織的缺氧和酸中毒，進而引發(fā)包括上調(diào)PD-L1表達等免疫抑制效應，此外抗血管治療有可能影響藥物動力學過程進而減弱藥效。因此避免過度的血管修剪，將異常的腫瘤血管正?；赡苁歉鼮槊髦堑牟呗?。硏究發(fā)現(xiàn)貝伐珠單抗能改善腎癌患者腫瘤組織血管的功能，使用VEGFR-TKI增加腫瘤血液灌注能延長膠質(zhì)瘤患者的生存期。對小鼠乳腺癌模型使用小劑量的VE

19、GFR2抑制劑能改善腫瘤血管功能糾正乏氧狀態(tài)，進而改善TME的免疫抑制，增強免疫治療效果。最近一項Ib期臨床硏究發(fā)現(xiàn)那武尤利單抗聯(lián)合1/2標準劑量的瑞戈非尼治療胃癌和結(jié)腸癌取得了35%的ORR，這一方案用于HCC治療的硏究也正在進行?？寡苤委熉?lián)合ICB類藥物對于晚期HCC療效明確，樂伐替尼+帕博利珠單抗，貝伐珠單抗+阿替利珠單抗（A+T）的聯(lián)合方案已經(jīng)被美國FDA授予治療晚期HCC突破性療法資格。A+T方案一線治療晚期HCC表現(xiàn)出OS和PFS全面超越索拉非尼的優(yōu)勢，目前將其用于肝癌切除或消融后輔助治療的皿期硏究正在展開。樂伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗一線治療晚期HCC的試驗也正在進行中，抗血管治療

20、+ICB的聯(lián)合方案正在成為HCC治療新標準，但越來越多的硏究表明低劑量抗血管藥物帶來的促腫瘤血管正常化的作用可能帶來更大臨床獲益，因此需要更多深入硏究來不斷探索此聯(lián)合方案的最優(yōu)模式。Drugtnieciiainisin)PhaWpsttiingPrimanrendpoiniPrimairyconiptelioniClmiunriaideirtrfiBTAtHoSzumaib(PO-L1nAb+匸就i血orrtiidbS-malate(TKU*5Wrafen-b(TKI)iPhaw去advancedPF5/O5Q32020WCT0r55791!,TACE+durvaLumab(PD-LlniAb

21、)/-bevamumab(VEGFrnftb)v&TACE*plat電抽生Phase3-,InterinedhlfiPFSQl20UKCTO1778&7CanirelizumatiCPD-1niAJs)*apatinlb(TKI)ussorarfenib(TKI)Phasei.ads/ancjedOS.PF&Q4站力KCTOi76195B1DurvaLumabi(PD-L1mAb)*/-bevCimrnab(VGFniAb)&placeboiPhaW3h曲咖stjuYarvtRPSQ22022HCT033i7428PTPrenibraLijuniati-(PtUmAb)*Lefivatlri(

22、TKI)沸l(wèi)envaliiib(TkCiPhasei.adancjedPFS/OSQ3曲垃KCTOin3595B1AtKahzuniab(RD-LIniAb)+beuacizuniabfVEGFnAb)v&actluesurveiHancePhasei.earlyadjuvantRRQI曲跆KCTO41D2D9&MNivolumab+ipiLimumabvssaratenib/lenwEtiniblhase3,advancedOSQ32023HCTO4O39607fi：,NivoLumati(PD-1mAb)*lenuartinib(TKI)惟lenvahiib(TKI)Phase2/3,ad

23、uancediOSQI2021KCTO4&4帕1割rrtlhm血fPEX】niAn)*fWEGfmAb)ussorarfenib(TKI)Phase2/1,advancedOS.DRR2052Canirelizumab*apatinlbarF0U0X4orGEhiQKPhasedSafetyHCTO力9曲陽SlintlUmaijfPQ-lLniAfi)*ankitlnbhpdradniaride(TKPhase2,advancjedORR.safelyQ4201SKCTO4O5215i6iiNivolumab(PD-1mAb)*swafenib(TKI)Phase2,advancedMTDrO

24、RRQ22020HCT03439B91,frTaripalimabff&4mAb)*laftuadnibffKI)+stemicdiemnthErapyPhase2,advancedG-mosPFSQ42020HcrtMiroi?1N柑口lumatb(PD-1mAb)*tenvatlmb(TKl)PhaseZadvancedORR,salelyQ3如曲KCTOii4iiniJiAtKahzuniab(RD-LIniAb)+beuacizuniabfVEGFmAb)Phase2,adancjedORRQ4201KCTO41BD0?J,JHAIC+camrelizumab(PD-1mAb)*apa

25、tinib(TKI)lhase2,advancedORRQ42021HCTMISIBS*割intlUmab(PMniAn)*lnuatlnb(TKV)iPhafiZmilwncedORRQ32052KCTO4042605fST毗E+durvLumabfPD-LlniA)+bevdclzumab(VEGFmAb)iPhae1,irYterniedialendladvanced6-nioPfQ42052KCTOi763O6CanirelizumatiCPD-1niAJs)+apatinlb(TKI)Phase1/2.3dvaine*dl05Q4201SPenibrolizuniab(PID-1mA

26、b)swaferwb(TKUjPhase1/2,advaincfrdlORRQ3加加KCTO3J11416TnTaripallmab(PD-1mAh)*sorafenib(TKI)Phase1/2.advanctd6-niD&PFS,ufelyKCTO4d&9&fl5T,DurvaLumab(PD-L1mM)*tluD23tfilt)(TKI)Phase1/2.3dvaine*dlSafetyQ32051KCTOW7DE16nNoldmati(PD-1mAb)*ifarfEnib(TKI)Phase1/2,advaincfrdlSafetyQl2032HfTOll5fcniPnibralizu

27、niab(PlD-lmAb)*-lenuMinib(TKI)Phase1.advancjedSafetydRR.DORQ31019KCTOid0ti&26nTSpartailzuniab(PDhtmAh)*sorafenib(TK1)Phase1,advancgdSafetyQI2020KCTOMB8ilfltf,NivoLumab(PD-1mAb)*lenuatinib(TKI)Phase1,advancedSafetyQ22020KCTDJ4丄甜22滬Pembrolizumab(PC-1mAb)i-regarafenib(TKI)Phase1,advancedSafetyQ32020WCT

28、O3a47292fl5NivoLumab(PD-1mAb)*cabczantinib(TKI)Phase1,eartynecjuvantSafety,camplfti口仃QI2022KC7OJ299!M少Abbreviations：DOR.血皿1歸仃出response；FdLfOX.4,fluorouracil,leucovorin；andOKhplatin；GEMgemcrtabineand口肋lip侗tintHJMthepati“rter佔Imiuslonichemotherapy.mAb,monKlinalantibody；MID.noumunibolerBteddtee；CSRFoyc

29、rillresponserile；伯I；Pfrl,programmedlceildeathprGtEinlPD丄人progr-ammedcteath1ligand1；progression-freesurvival；Q.quarter；recirnenoe-fFeesurvrval；TACE,transartenaldierncfimbollzation；TK1,tosnekm-aseinhibitor；VEF(R),rscdarendothelialgrowthfxtor(receptor).圖2.部分LCBs聯(lián)合抗血管藥物試驗數(shù)據(jù)硏究匯總TGF-B信號通路TGF通路在肝細胞的生物學功能中扮

30、演者多重角色，在HCC早期TGF通路扮演著抑癌基因的角色，但在晚期HCC中TGF通路卻能促進腫瘤轉(zhuǎn)移。約有10%的HCC患者為免疫耗竭狀態(tài)，這和TGF-p通路激活密切相關(guān)。TGF通路介導腫瘤免疫逃逸的機制比較復雜,TGF通路能抑制NKT細胞的殺傷作用，增加調(diào)節(jié)性T細胞的數(shù)量，促進PD-1的表達導致抗原特異性T細胞的耗竭，誘導巨噬細胞向M2樣表型分化，還能促使TME中的間質(zhì)細胞、免疫細胞等分泌VEGF進而形成交叉通路。還有硏究發(fā)現(xiàn)TGF-p能激活肌成纖維細胞并增加腫瘤細胞夕卜基質(zhì)蛋白含量進而屏蔽T細胞進入腫瘤組織，TGF-p還介導了腫瘤對ICBs治療的耐藥性，一項口期臨床硏究發(fā)現(xiàn)血漿中高TGF-

31、p水平和HCC患者對帕博利珠單抗耐藥性相關(guān)。根據(jù)上述理論基礎(chǔ)，針對TGF-p通路的治療策略可能有助于提高ICB類藥物的療效，在動物模型中阻斷TGF-p通路能有效減少腫瘤組織中調(diào)節(jié)性T細胞和抑制細胞等免疫負向調(diào)節(jié)細胞的浸潤，并能增加組織效應T細胞的數(shù)量進而增強PD-L1/CTLA-4抑制劑的療效。一項針對TGF-p受體抑制劑galunisertib(LY2157299)的口期臨床硏究表明，該藥單藥或者聯(lián)合索拉非尼均能有效延長晚期HCC患者的生存時間，尤其是血漿TGF-p水平下降的患者獲益更明顯。galunisertib聯(lián)合那武尤利單抗作為二線方案治療晚期HCC的II期硏究也正在開展中。另有TGF-B單抗(NIS793)+PD-1單抗(spartalizumab)用于治療晚期惡性腫瘤(包括HCC)的I期硏究正在進行，讓我們拭目以待。除了使用TGF-p抑制劑，一些能降低TGF-p活性的藥物也具有相當?shù)臐摿Γ┤缗R床醫(yī)師耳熟能詳?shù)尼槍δI素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)的ACEI/ARB類藥物。這些藥物不僅能降低TGF-p表達，還能阻止RAS帶來的免疫抑制作用。硏究發(fā)現(xiàn)血管緊張素口型受體(AT1R)抑制劑能糾正動物模型的腫瘤間質(zhì)纖維化，減輕腫瘤組織的高固體應力(solidstress)性，增加血液灌注改善