2021年川崎病合并巨大冠狀動脈瘤101例中長期隨訪(全文)

1、2021年川崎病合并巨大冠狀動脈瘤101例中長期隨訪(全文)川崎病屬急性發(fā)熱性疾病，主要病理特征為血管炎，全身中小動脈均可受累，以冠狀動脈受累最常見。因靜脈丙種球蛋白(intravenousimmunoglobulin，IVIG)的使用，川崎病合并冠狀動脈并發(fā)癥的發(fā)病率由20%下降至5%左右，但仍有約0.1%患兒合并巨大冠狀動脈瘤(giantcoronaryarteryaneurysm,GCAA)。GCAA可造成冠狀動脈內(nèi)血栓形成、狹窄或鈣化，導(dǎo)致心肌梗死、缺血性心肌病、心力衰竭、心源性猝死等不良心血管事件的發(fā)生，對患兒的長期生存質(zhì)量造成不良影響。Kato等對26例川崎病合并GCAA患兒隨訪1

2、3.6(10.021.0)年，發(fā)現(xiàn)無一例恢復(fù)正常。2017年美國心臟病協(xié)會川崎病指南中提出GCAA幾乎不能恢復(fù)。GCAA的病理發(fā)生機(jī)制尚不明確，Orenstein等也從病理過程推斷GCAA不能“消退”，但臨床上發(fā)現(xiàn)正規(guī)嚴(yán)格抗凝治療后少部分患兒GCAA內(nèi)徑可回縮到4.0mm以下，患兒無心肌缺血證據(jù)，似乎與以往報道不符。本硏究旨在探索北京兒童醫(yī)院101例川崎病合并GCAA患兒的臨床轉(zhuǎn)歸，為川崎病患兒長期隨訪管理及預(yù)后評估提供依據(jù)。對象和方法一、對象回顧性隊列硏究。本課題組自2004年建立了北京兒童醫(yī)院川崎病冠狀動脈瘤隨訪患兒隊列病例庫，數(shù)據(jù)庫記錄了川崎病合并冠狀動脈瘤患兒發(fā)病及每次復(fù)查的臨床數(shù)據(jù)。

3、本硏究選取數(shù)據(jù)庫中的GCAA患兒作為硏究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：川崎病和GCAA診斷標(biāo)準(zhǔn)參照美國心臟病協(xié)會及日本川崎病硏究小組編寫的相關(guān)指南，因納入患兒包含2017年之前尚未使用冠狀動脈內(nèi)徑Z值判斷冠狀動脈瘤分級的患兒，本硏究仍使用冠狀動脈瘤內(nèi)徑8.0mm作為GCAA診斷標(biāo)準(zhǔn)。入組患兒包括急性期在本院治療或外院確診為GCAA后在本院規(guī)律隨訪的患兒。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）隨訪時間不足1年者；（2）合并其他影響冠狀動脈病變的疾病和嚴(yán)重影響預(yù)后的疾病，如嚴(yán)重先天性心臟?。òㄏ忍煨怨跔顒用}痿）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性大動脈炎、感染（真菌、晚期梅毒）、家族性高膽固醇血癥、心肌病等。本硏究經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)

4、院醫(yī)學(xué)倫理審查委員會批準(zhǔn)（2020-Z-081）,并豁免患者知情同意。二、方法按照課題組隨訪計劃，川崎病合并GCAA患兒規(guī)律進(jìn)行門診復(fù)查。全部患兒門診復(fù)查均由資深心內(nèi)科醫(yī)生進(jìn)行。截至終點未門診復(fù)查患兒進(jìn)行電話或網(wǎng)絡(luò)隨訪。記錄入選患兒發(fā)病時及每次復(fù)查的臨床資料，包括臨床表現(xiàn)、體征、實驗室檢查結(jié)果、治療用藥及劑量等，對冠狀動脈瘤恢復(fù)情況及不良預(yù)后事件的發(fā)生情況進(jìn)行分析?；純弘S訪時間：參照中華醫(yī)學(xué)會兒科分會川崎病協(xié)作組制定的管理方案、日本及美國相關(guān)指南進(jìn)行規(guī)律隨診?；純悍謩e于急性期、出院后2周及1、2、3、6、9、12個月復(fù)診，1年后根據(jù)患兒個體情況每6個月復(fù)診。隨訪內(nèi)容：患兒每次隨訪內(nèi)容包括詳細(xì)詢

5、問病史、體格檢查、心電圖檢查、超聲心動圖檢查、凝血功能檢查等。有心肌缺血癥狀的患兒隨時進(jìn)行運(yùn)動負(fù)荷心電圖或平板運(yùn)動試驗檢查，無心肌缺血癥狀的患兒在隨訪第5年常規(guī)進(jìn)行平板運(yùn)動試驗。對出現(xiàn)典型心肌缺血癥狀及心電圖缺血性改變的患兒行CT冠狀動脈造影(computedtomographyangiography，CTA)或者經(jīng)皮冠狀動脈造影檢查，無明顯心肌缺血癥狀及心電圖缺血改變患兒在隨訪45年常規(guī)進(jìn)行CTA檢查，對冠狀動脈病變的嚴(yán)重程度進(jìn)行評價后，調(diào)整治療和隨訪方案。隨訪期間藥物使用：(1)所有入組患兒口服小劑量阿司匹林及華法林，華法林劑量0.050.12mg/(kgd),1次/d，維持國際標(biāo)準(zhǔn)化比值

6、1.52.5，期間密切監(jiān)測患兒出血傾向，隨時調(diào)整華法林用量，并對家長進(jìn)行宣教，維持穩(wěn)定的維生素K攝入。（2）自2017年開始，參照美國心臟病協(xié)會川崎病冠狀動脈瘤管理指南，對于冠狀動脈瘤內(nèi)徑10.0mm以上者，加用氯吡格雷（0.21.0mg/kg）口服。（3）對于合并心臟擴(kuò)大、心功能不全患兒，在以上藥物基礎(chǔ)上，加用B受體阻滯劑及血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑口服，合并皿級以上心功能不全加用利尿劑及其他抗心力衰竭藥物。（4）對于有明顯心肌缺血表現(xiàn)，但是藥物治療不能改善的，需要考慮經(jīng)皮冠狀動脈介入治療、冠狀動脈移植術(shù)等外科干預(yù)手段。（5）如果患兒已經(jīng)有嚴(yán)重、彌漫性左心室收縮功能不良或有危及生命的心律失常和冠

7、狀動脈外周段明顯病變，需考慮心臟移植。4隨訪結(jié)局：本硏究隨訪結(jié)局包括患兒不良預(yù)后和冠狀動脈瘤的演變情況兩部分。隨訪終點定義為最后一次隨訪時間或死亡時間?；純翰涣碱A(yù)后包括發(fā)生心肌梗死、心臟擴(kuò)大、心功能不全、接受冠狀動脈搭橋術(shù)治療或死亡。冠狀動脈瘤演變情況定義為3類，（1）冠狀動脈回縮為冠狀動脈內(nèi)徑4.0mm;（2）冠狀動脈部分縮小為冠狀動脈內(nèi)徑4.0mm且8.0mm;（3）冠狀動脈無明顯變化為冠狀動脈內(nèi)徑8.0mm。按照患兒不良預(yù)后及冠狀動脈瘤演變情況分組進(jìn)行統(tǒng)計。三、統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS23.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，符合正態(tài)分布的計量資料以圖片s表示，組間比較采用t檢驗；不符合正態(tài)分布的計

8、量資料以M（Q1,Q3）表示；計數(shù)資料以例（）表示，組間比較采用x2檢驗或Fisher確切概率法，以P0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。左回旋支與其余部位GCAA恢復(fù)情況進(jìn)行4組間比較，應(yīng)用Bonferroni校正P值，以P0.008為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。一、患兒一般資料截至硏究終點，共有110例GCAA患兒完成隨訪，其中9例（8.2%）因隨訪時間1年被剔除，余101例納入本硏究硏究對象。納入患兒全部完成隨訪，其中92例（91.1%）來院復(fù)診，3例（3.0%）為線上咨詢隨診，6例（5.9%）通過電話隨診。101例患兒中男82例（81.2%）、女19例（18.8%）,男女比例為4.3：1,發(fā)病年齡2.5

9、（1.0,4.5）歲，35歲25例（24.8%）,5歲19例（18.8%）。101例入組患兒中2例（2.0%）為復(fù)發(fā)患兒，分別于第1次發(fā)病后1、6個月復(fù)發(fā)。所有患兒均無家族史。二、患兒發(fā)病時冠狀動脈瘤情況101例GCAA患兒發(fā)病時受累冠狀動脈共170支，其中24支（14.1%）位于左側(cè)主干,GCAA最大內(nèi)徑（9.51.4）mm;57支（33.5%）位于左前降支，最大內(nèi)徑（10.52.4）mm;10支（5.9%）位于左回旋支，最大內(nèi)徑（9.82.6）mm；78支（45.9%）位于右側(cè)冠狀動脈中段，最大內(nèi)徑（10.82.9）mm;1支（0.6%）位于右側(cè)冠狀動脈遠(yuǎn)段，內(nèi)徑8.9mm。56例（55.

10、4%）為單側(cè)GCAA受累患兒，45例（44.6%）為雙側(cè)GCAA受累患兒。101例GCAA患兒中51例（50.5%）發(fā)生在單支冠狀動脈，35例（34.7%）發(fā)生在2支冠狀動脈,11例（10.9%）發(fā)生在3支冠狀動脈，4例（4.0%）發(fā)生在4支冠狀動脈。三、隨訪及不良預(yù)后情況101例患兒隨訪時間為4.5（2.7,7.5）年，其中13年35例（34.7%）,35年23例（22.8%）,58年26例（25.7%）,810年6例（5.9%）,10年11例（10.9%）,最長隨訪時間為19.0年。隨診過程中，全部患兒均口服小劑量阿司匹林及華法林，32例（31.7%）同時口服氯吡格雷。37例（36.6%）

11、因心臟擴(kuò)大、心功能降低或心肌梗死口服美托洛爾治療，38例（37.6%）口服卡托普利治療。65例（64.3%）出現(xiàn)心電圖異常，包括ST-T改變46例、異常Q波38例、P-R間期延長7例、QTC延長1例、房性早搏2例、右束支傳導(dǎo)阻滯3例、竇房傳導(dǎo)阻滯1例。14例（13.9%）患兒行冠狀動脈增強(qiáng)CT檢查，2例（2.0%）行CTA檢查，其中有5例（5.0%）冠狀動脈狹窄75%。表1例川嗚病恵兒不同位養(yǎng)右匚AA的娥疑渭況支（%）表1例川嗚病恵兒不同位養(yǎng)右匚AA的娥疑渭況支（%）1。至隨診終點,101例患兒中13例（12.9%）發(fā)生心肌梗死,13例（12.9%）發(fā)生心臟增大，11例（10.9%）合并心功能

12、不全，2例（2.0%）接受冠狀動脈搭橋手術(shù)，6例（5.9%）死亡（4例為心源性猝死、2例死于心力衰竭）。死亡病例均通過電話確認(rèn)，均為男童，發(fā)病年齡2.6（2.3,3.2）歲，從確診到患兒死亡時間為8.7（5.6,12.1）年，2例為單側(cè)GCAA,4例為雙側(cè)GCAA;1例為單支受累，其余均為多支受累。四、冠狀動脈終點情況截至隨訪終點，受累的170支GCAA中,77支（45.3%）無明顯變化,65支（38.2%）部分縮小,28支（16.5%）回縮。101例GCAA患兒中,11例（10.9%）患兒GCAA內(nèi)徑回縮至4.0mm及以下。（一）不同部位冠狀動脈恢復(fù)情況按照受累部位進(jìn)行分析，回旋支GCAA回

13、縮情況與其他部位GCAA回縮情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義（x2=6.618,P=0.085）。RCA遠(yuǎn)端僅有1支受累，未納入統(tǒng)計。左、右側(cè)冠狀動脈回縮情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義18.7%（17/91）比13.9%（11/79），x2=2.473,P=0.116,見表無明益査比畫編LM蘋7可H（諷3L2,S)LAD87MC42.124(42.1)9(15.8)LCX10325蛇越対崔皿11R：向股I1D01707753；65(39.2)28門已注；牙巨次覓伙卻報窗：LhE左仇竊5社汪干：閱対盤氓內(nèi)逵蚱；時吐右加耳譚馬賽：例報0以下的不計巽首甘比GCAA不同受累部位的回縮情況見表2。僅左側(cè)冠狀動脈病變患兒23例

14、，包括左側(cè)單支、左側(cè)2支及左側(cè)3支受累。左側(cè)單支病變患兒中，僅左前降支單支受累病變患兒有恢復(fù)病例（4/13），左主干及左回旋支單支受累患兒無恢復(fù)病例。左側(cè)2支及3支病變患兒無冠狀動脈回縮病例。雙側(cè)受累的45例GCAA患兒中，2例（4.4%）患兒受累冠狀動脈回縮，均發(fā)生在左前降支和右側(cè)冠狀動脈中段同時受累病例中，其余的雙側(cè)2支病變（左側(cè)主干+右側(cè)冠狀動脈中段、左回旋支+右側(cè)冠狀動脈中段）、雙側(cè)3支、雙側(cè)4支病變患兒均無冠狀動脈回縮病例。單、雙側(cè)GCAA患兒回縮情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義16.1%（9/56比4.4%（2/45）,2=2.381,P=0.123。表3曜訪過程中101例I埼病恵丿LT同位運(yùn)

15、冠拔動脈內(nèi)徑晟大逍的變化。廿浪去粽V去帳、31EE60000BL。(so.oVds)回悝電叵61EVV2Og叵K-、m浪盡芒釵型g-Km常伺獎/gM職vvzo0H0叵K-iwf(u)師陽tKt-KnL益朋“血爲(wèi)盤童IQ求呂w“脫撾國WYXTwa箱N盤口3H-息酮盤貳恫眾Ki州!O-寸ooooQrn.T比IMorT-KMOoEEorjiiora曽寸11rs5mg卞邑冒工+303娶DH4XTr3Ms理日呂號XJVks煌.舉HD吾僅）舷片起慝(mmrs1J)雋確點mm.riiJ在舸署杭菊転干擁9-51-4總土氛4一訓(xùn)血577.634905109,B2.6&.73.50.001右對晉牯動券斗段757.

16、115“血討論川崎病是一種急性、自限性、發(fā)熱出疹性疾病，主要發(fā)生于5歲以下嬰幼兒，自1976年Kawasaki首次報道以來，發(fā)病率呈上升趨勢，日本最近報道發(fā)病率達(dá)306/10萬，2000和2004年北京報道川崎病發(fā)病率分別為40.9/10萬和55.1/10萬，2014年達(dá)116.6/10萬。在發(fā)達(dá)國家或地區(qū)，川崎病已取代風(fēng)濕性心臟病，成為最常見的獲得性心臟病病因。川崎病病因復(fù)雜，主要病理特征為免疫性血管炎，以冠狀動脈受累最為常見。川崎病合并冠狀動脈損傷主要包括冠狀動脈擴(kuò)張、冠狀動脈瘤以及在其基礎(chǔ)上出現(xiàn)的閉塞、狹窄、冠狀動脈瘤破裂等。GCAA是冠狀動脈損傷中最為嚴(yán)重的一種，病理機(jī)制尚不明確，可能

17、與管壁過度炎癥反應(yīng)、基因異常、金屬蛋白酶-9水平升高等因素有關(guān)。GCAA常常不能恢復(fù)，后期合并冠狀動脈內(nèi)血栓形成，冠脈狹窄、閉塞，部分患兒發(fā)生心肌梗死、缺血性心臟病，心血管事件發(fā)生率和病死率均明顯高于其他川崎病患兒，嚴(yán)重影響患兒預(yù)后及長期生存質(zhì)量，因而這部分患兒的長期管理是十分必要且棘手的問題。目前對這部分患兒進(jìn)行的長期預(yù)后硏究多來自日本及美國，我國GCAA患兒長期預(yù)后報道資料不多。已有硏究證實男性是冠狀動脈損傷的危險因素，本硏究中男女比例為4.3：1,提示GCAA多發(fā)生于男性，與既往文獻(xiàn)報道結(jié)果一致。在川崎病恢復(fù)期冠狀動脈瘤的預(yù)后取決于其大小和形狀，通常認(rèn)為GCAA不易消退。Kato等對14

18、6例川崎病急性期合并冠狀動脈瘤的患兒進(jìn)行了1020年的追蹤隨訪，發(fā)現(xiàn)一半中小型冠狀動脈瘤可在2年以內(nèi)消退，而GCAA組無完全恢復(fù)病例，表現(xiàn)為持續(xù)存在，不能消退，或發(fā)生冠狀動脈狹窄。在本硏究結(jié)果顯示,11例（10.9%）的GCAA患兒冠狀動脈內(nèi)徑回縮，受累的170支GCAA中28支（16.5%）冠狀動脈內(nèi)徑回縮。本組患兒回縮情況似乎優(yōu)于Kato等3的報道，考慮原因為：（1）Kato等硏究對象中僅有26例GCAA患兒，病例數(shù)較少。（2）近些年來，對本病的認(rèn)識深入，急性期處理更為規(guī)范，并發(fā)癥處理更為及時，可能有益于GCAA的轉(zhuǎn)歸。（3）近年來，對于GCAA患兒的隨訪更為規(guī)范化，華法林、低分子肝素等藥

19、物的使用可能有益于GCAA的回縮。（4）兩組對回縮的定義不同，本硏究將冠狀動脈內(nèi)徑降至4.0mm及以下認(rèn)為回縮。因本硏究樣本量較小,乃需要多中心、大樣本、長期隨訪硏究來進(jìn)一步討論。Samada等對48例川崎病并發(fā)GCAA患兒隨訪1031年，34例（70.8%）并發(fā)冠狀動脈狹窄和（或）閉塞。Tsuda等報道川崎病并發(fā)GCAA的121例患兒，急性期后隨訪5、10和15年的冠狀動脈狹窄發(fā)生率分別為44%、62%和74%。本組患兒狹窄比例5.0%,似乎低于Samada等、Tsuda等的報道，考慮可能本組患兒行冠脈造影及CTA較少有關(guān)，本課題組自2008年開始開展冠狀動脈瘤CTA檢查，發(fā)現(xiàn)CTA僅對冠狀動脈瘤運(yùn)動試驗提示缺血患兒的治療方案調(diào)整有指導(dǎo)價值，考慮CTA對兒童的輻射作用，2009年后CTA檢查相對較少，屬于硏究的缺陷之一。在影響GCAA回縮的因素硏究方面，美國目前最大的多中心冠狀動脈瘤硏究隊列中，納入了1979至2014年的500例冠狀動脈瘤患兒，發(fā)現(xiàn)雙側(cè)冠狀動脈瘤的患兒更不容易回縮（HR=0.38,P0.001），張麗等對55例GCAA進(jìn)行隨訪發(fā)現(xiàn)，雙