45個簡單藥物分子

1、上周末羅氏以83億天價收購Intermune，為的是特發(fā)性肺纖維化藥物Pirfenidone。Pirfenidone可沒有什么回眸一笑百媚生的明星范兒，而只是一個普通的不能再普通的簡單分子。這個分子以如此高價轉(zhuǎn)讓引發(fā)了藥物化學界對藥物該長什么樣的討論。今天著名博主DerekLowe列舉了45個結(jié)構(gòu)簡單的上市藥物，這還不包括氣體藥物。這個表中的藥物分子量都低于阿司匹林的180。Pirfenidone因為分子量（185）略高甚至沒有入選這個名單。AmpyraMW=94HydroxyureaMW=76FomepizoleMW=82CycloserineMW=102OOHNiacinMW=123Pyr

2、azinamideMW=123NHNHNNNH2IHDimercaprolFoscarnetMW=126MetforminMW=129VigabatrinMW=129FlucytosineMW=1290HAmphetamineFluorouracilMW=130TranylcypromineMW=133PhenelzineMW二136IsoniazidMW二137MW二137AllopurinolMW=136HO八OHFosfomycinMW二138DeferiproneMW=139O滬NNH2EthosuximideMW=141PiracetamMW=142TrimethadioneMW=1

3、43oTecfideraMW=144ValproicacidMW=144(yxNH2PhentermineMW=149NH2PenicillamineMW=149現(xiàn)在開發(fā)一個藥物的成本已經(jīng)超過10億美元，所以大家似乎覺得最后能成為藥物的分子不說是三頭六臂，也至少應該和Aldrich產(chǎn)品目錄有點區(qū)別。現(xiàn)在多數(shù)藥物化學家可能一輩子都做不出一個上市藥物，但多數(shù)人并沒有意識到這個局限，認為自己對藥物長什么樣有個八九不離十的概念，所以有了各種類藥性（drug-likeness）的說法。很多人根據(jù)臨床前性質(zhì)判斷一個分子是否象藥因為絕大多數(shù)藥物化學家的絕大多數(shù)經(jīng)驗來自臨床前數(shù)據(jù)，但這只是故事的1/10，因為

4、90%的臨床前藥物最后上不了市。那么這么多結(jié)構(gòu)如此簡單的化合物能上市使用揭示了哪些問題呢？首先這些分子或者有反應中心可以不可逆與蛋白質(zhì)結(jié)合，或者有所謂的核彈頭（warhead）如磷酸和羧酸。磷酸和羧酸如果位置恰當比其它基團能提供多得多的結(jié)合自由能。這兩個因素使這些藥物雖然很小、很簡單但可以有超出一般的結(jié)合能和活性。其次，不少藥物是內(nèi)源性物質(zhì)的類似物，尤其是芳香乙胺衍生物和多巴胺、5羥色胺十分類似。而這些神經(jīng)遞質(zhì)受體通過進化可以和非常簡單的分子以高強度結(jié)合，所以這些分子雖然小，但屬于皇親國戚，仍然對某些受體有很高活性。第三，除了上述兩種較特殊情況，一般分子量這樣小的分子活性確實要低一些，但問題是這些分子和其它的蛋白結(jié)合也同樣或者更低，所以選擇性不一定差。只要水溶性好（大部分水溶性極好）增加劑量就可以解決療效問題。除了個別藥物外我估計大部分在這個單子里的藥物都需較高劑量（1克）。最后，有些藥物是短期急性用藥，如解毒藥。危機時刻雖然有點副作用問題也不大?，F(xiàn)在的研發(fā)體制已經(jīng)不太容易被發(fā)現(xiàn)這些藥物（雖然特例也存在，比如富馬酸二甲基酯兩年前剛上市以及pirfenidone本身），提示我們要有更廣闊的胸懷。我們根本不知道藥物長什么樣，在很大程度上不知道如何發(fā)現(xiàn)藥物。現(xiàn)有的模式不管如何高科技，如何科學，其產(chǎn)出是無法支撐現(xiàn)在這個規(guī)模的制藥工業(yè)的，別說增長了。既然我們不知怎么發(fā)現(xiàn)藥物，也知